烷聚合物原料为狭叶红景天50%部位，所用硫代试 剂为环戊硫醇，高效制备液相65% (Me0H/H20体积比）得到化合物JP-45,白色粉末，收率 17. 6%。
[0292] 化合物的核磁数据如下：
[0293] -75.5。（CO. IMeOH) ;HR-ESI-MS(m/z559. 1267 [M+H]+，calcd, 559. 1269);1H NMR(500MHz，DMS0-d6) S :6. 77 (2H，s，2 "，6 " -H)，6. 40 (2H，s，2，，6，-H)，5. 91 (1H，d，J =2. 0, 8-H)，5. 82 (1H，d，J = 2. 0, 6-H)，5. 33 (1H，s，3-H)，5. 24 (1H，s，2-H)，3. 99 (1H，d，J = 2.0,4-H)，3.51(lH，m，l"，-H)，2.09(2H，m，2"，，5"，-H)，1.74(2H，m，2"，，5"，-H) ，1.55(4H，m，3"，，4"，-H);13CNMR(125MHz，DMS0-d 6)S:165.2(0-C-0)，157.7(C-5)，157 ,0(C-7), 155. 0(C-9), 145. 8(0-3',5'),145.4(0-3^ ,5/7 ),138. 8(C-4/7 ),132. 5(0-4' ),127 ? 9(01，），118. 6(C-1" ),108. 7(C-2" ,6" ),105. 2(C-2' ,6，），97. 9 (C-IO) ,95. 9(C-6), 94.0(C-8)，72.7(C-2)，71.9(C-3)，44.3(S-C)，40.0(C-4)，33.8(C-2" ' )，33.5(C-5" ' ),24 ? 6(C-3" ' )，24. 2(C-4" ' )?
[0294] 实施例464-⑶-(3-甲基-2- (R) - 丁硫基）-表没食子儿茶素没食子酸酯（JP-46) 的制备
[0295] 制备方法同制备例2,所用黄烷聚合物原料为狭叶红景天50 %部位，所用硫代试 剂为3-甲基2- 丁硫醇，高效制备液相45% (CH3CN/H20体积比）得到化合物JP-46,棕色油 状物，收率11. 3%。
[0296] 化合物的核磁数据如下：
[0297] [a]；； *65.2° (cO. IMeOH) ；HR-ESI-MS (m/z561. 1442[M+H]+, calcd, 561. 1425)； 1H NMR (500MHz, DMS0-d6) S : 6. 74 (2H, s, 2 ",6"-H),6. 37 (2H, s, 2 '，6，_H)，5. 89 (1H，d，J = 2. 0, 8-H)，5. 80 (1H，d，J = 2. 0, 6-H)，5. 35 (1H，s，3-H)，5. 12 (1H，s，2-H)，3. 9 l(lH，d，J = 2.0,4-H)，3.07(lH，m，2" ， -H)，1.87(lH，m，3" ， -H)，1.38(3H，d，J = 3. 0, I " ，-H)，I. 01 (3H，d，J = 6. 5, 3 " ，-CH3)，0? 93 (3H，d，J = 6. 5, 3 " ，-CH3) ;13C NMR (125MHz，DMS0-d6) S : 165. 4 (O-C-O)，157. 9 (C-5)，157. 2 (C-7)，155. 3 (C-9)，145. 9 (C-3 ，，5' ),145. 5(C-3"，5" ),139. 0(C-4" ),132. 6(04' ),128. I (C-r ),118. 5(C-1" ),108.8 (C-2/7 ,6/7 ),105. 3(0-2' ,6' ), 97. 9 (C-IO), 96. 0 (C-6), 94. I (C-8), 72. 8 (C-2), 72. 0 (C-3),47. 9 (C-2" '), 40. 4 (C-4), 32. 8 (C-3" '), 19. 7 (C-l" '), 19. 3 (C-3" '-CH3), 19. I (C-3 ";-CH3).
[0298] 实施例474- (S) - (3-甲基-2- (S) - 丁硫基）-表没食子儿茶素没食子酸酯（JP-47) 的制备
[0299] 制备方法同制备例2,所用黄烷聚合物原料为狭叶红景天50 %部位，所用硫代试 剂为3-甲基2- 丁硫醇，高效制备液相45% (CH3CN/H20体积比）得到化合物JP-47,棕色油 状物，收率9. 1%。
[0300] 化合物的核磁数据如下：
[0301] [ajv； 49.P(cO.IMeOH) ；HR-ESI-MS(m/z561. 143[M+H]+,calcd, 561. 1425)； 1H NMR (500MHz, DMS0-d6) S : 6. 75 (2H, s, 2 " , 6"-H), 6. 39 (2H, s, 2 ' ，6，_H)，5. 90 (1H，d，J = 2. 0, 8-H)，5. 80 (1H，d，J = 2. 0, 6-H)，5. 37 (1H，s，3-H)，5. 15 (1H，s，2-H)，3. 9 7(lH，d，J = 2.0,4-H)，3.15(lH，m，2" ， -H)，2.00(lH，m，3" ， -H)，1.30(3H，d，J = 3. 0, I " ， -H)，I. 00 (3H，d，J = 6. 5, 3 " ， -CH3)，0? 96 (3H，d，J = 6. 5, 3 " ， -CH3) ;13C NMR (125MHz，DMS0-d6) S : 165. 4 (O-C-O)，157. 9 (C-5)，157. 3 (C-7)，155. 3 (C-9)，145. 9 (C-3 ，，5' ),145. 5(C-3"，5" ),139. 0(C-4" ),132. 6(04' ),128. I (C-l，），118. 7(C-1" ),108.8 {C-2",6/7 ),105. 3(0-2' ,6' ), 98. 0 (C-IO), 96. 0 (C-6), 94. I (C-8), 72. 6 (C-2), 72. 4 (C-3),47. 7 (C-2" '),40. 4 (C-4),32. 8 (C-3" '),19. 3 (C-l" '),19. 0 (C-3" '-CH3),18. 6 (C-3 ";-CH3).
[0302] 实施例484-⑶-(2-丁氧基-2-氧代乙硫基）_表没食子儿茶素没食子酸酯 (JP-48)的制备
[0303] 制备方法同制备例2,所用黄烷聚合物原料为狭叶红景天50%部位，所用硫代试 剂为2-巯基乙酸，反应溶剂为正丁醇，高效制备液相50% (Me0H/H20体积比）得到化合物 JP-48，白色粉末，收率28. 5%。
[0304] 化合物的核磁数据如下：
[0305] [a]f （CO.IMeOH) ;HR-ESI-MS(m/z605. 1339 [M+H]+，calcd, 605. 1337)!1H NMR(500MHz，DMS0-d6)S: 6. 78 (2H，s，2 "，6 " -H)，6. 43 (2H，s，2，，6，-H),5. 95 (1H,d,J=2. 0, 8-H)，5. 85 (1H，d，J= 2. 0, 6-H)，5. 35 (1H，s，3-H)，5. 30 (1H，s，2-H)，4. 15 (1H，d，J= I. 5, 4-H)，4. 10 (2H，m，I"，-H)，3. 63 (2H，m，S-C-H)，I. 57 (2H，m，2 "，-H)，I. 33 (2H，m，3 " ，-H)，0? 85 (3H，t，4"，-H);13CNMR(125MHz，DMS0-d6)S: 170. 7 (O-C-OCH2)，165. 5 (O-C-O)， 158. 8(C-5)，157.9(07)，156.0(09)，146. 3(C-3，，5，），145. 9(C-3"，5" ),139. 3(C-4")，I 33.I(C-4' )，128.2(01，），119.I(C-l" ),109.I(C-2"，6" ),106. 0 (C-2，，6，），97. 2(C -10)，96. 4 (C-6)，94. 6 (C-8)，73. 2 (C-2)，71. 3 (C-3)，65.I(C-l"，），40. 0 (C-4)，34. 2 (S-C)，30 ? 5(C-2"，），19.1 (C-3"，），14. 0(C-4"，）?
[0306] 实施例494-⑶-(2-甲氧基-2-氧代乙硫基）_表没食子儿茶素没食子酸酯 (JP-49)的制备
[0307] 制备方法同制备例2,所用黄烷聚合物原料为狭叶红景天50 %部位，所用硫代试 剂为2-巯基乙酸，高效制备液相45% (Me0H/H20体积比）得到化合物JP-49,白色粉末，收 率 27. 9%。
[0308] 化合物的核磁数据如下：
[0309] [a] ；； -94.5°(c0.1 MeOH) ；HR-ESI-MS (m/z563. 0864[M+H]+, calcd, 563. 0867) NMR (500MHz, DMS0-d6) S : 6. 78 (2H, s, 2 ",6 " -H),6. 43 (2H, s, 2，，6，-H),5. 95 (1H, d, J =2. 0, 8-H),5. 85 (1H, d, J = 2. 0, 6-H),5. 34 (1H, s, 3-H),5. 29 (1H, s, 2-H),4. 11 (1H, d, J = 2. 0, 4-H)，3. 69 (3H, m, -O-C-O-CH3)，3. 63 (2H, m, S-CH2) ;13C NMR(125MHz, DMS0-d6) S : 171. I (O-C-OCH3)，165. 5 (O-C-O)，158. 8 (C-5)，157. 8 (C-7)，155. 9 (C-9)，146. 3 (C-3，，5，），145. 9 (C -3"，5" ),139. 3(C-4" ),133. I (C-4')，128.2(01'），119. I (C-l" ),109. 2(C-2"，6") ，105. 7 (C-2'，6，），97. 3 (C-IO)，96. 4 (C-6)，94. 6 (C-8)，73. 2 (C-2)，71. 5 (C-3)，52. 7 (C-OCH 3)，40. 0 (C-4)，34. 2 (S-C).
[0310] 实施例504-(S)-(1-甲氧基-I-氧代-2-丙硫基）_表没食子儿茶素没食子酸酯 (JP-50)的制备
[0311] 制备方法同制备例2,所用黄烷聚合物原料为狭叶红景天50%部位，所用硫代试 剂为2-巯基丙酸，高效制备液相50% (Me0H/H20体积比）得到化合物JP-50,白色粉末，收 率 27. 3%。
[0312] 化合物的核磁数据如下：
[0313] 〖ajf-92J° (c0.1 MeOH) ;HR-ESI-MS(m/z577. 1024[M+H]+，calcd, 577. 101); 4匪1?(5001泡，015〇-(16)8:6.77(211，（1，了 = 2.5,2"，6"-1〇,6.38(211，（1，了 =2. 5, 2，，6，-H)，5. 92 (1H，d，J = 2. 0, 8-H)，5. 82 (1H，d，J = 2. 0, 6-H)，5. 29 (1H，s，3-H)， 5. 23 (1H，s，2-H)，4. 15 (1H，s，4-H)，3. 85 (1H，m，S-C-H)，3. 69 (3H，s，-OCH3)，I. 48 (3H，d，J = 7. 0, -CH3) ;13C NMR (125MHz，DMS0-d6) S : 172. 9 (O-C-OCH3)，164. 9 (O-C-O)，158. 2 (C-5)，157 ? 2(C-7)，155.5(C-9)，145.8(C-3, ,5，），145.4(C-3"，5" )，138.9(C-4" )，132.6(C-4，），12 7.9(01，），118. 6(C-1" ),108. 7(C-2"，6" )，105.3(02，，6，），96. 5(C-10)，95. 9(C-6) ，94. 0 (C-8)，72. 8 (C-2)，71. 5 (C-3)，52. 0 (C-OCH3)，40. 8 (S-C)，40. 0 (C-4)，17. 5 (C-CH3)?
[0314] 实施例514-⑶-(2-乙氧基-2-氧代乙硫基）_表没食子儿茶素没食子酸酯 (JP-51)的制备
[0315] 制备方法同制备例2,所用黄烷聚合物原料为狭叶红景天50%部位，所用硫代试 剂为2-巯基乙酸，所用反应溶剂为无水乙醇，高效制备液相45% (Me0H/H20体积比）得到 化合物见_51，白色粉末，收率27.9%。
[0316] 化合物的核磁数据如下：
[0317] -120.8^ (cO. IMeOH) ；HR-ESI-MS (m/z577. 1018[M+H]+, calcd, 577. 101) NMR(500MHz，DMS0-d6)S:6.74(lH，s，2" ,6" -H),6.39(2H，s，2，，6，-H),5. 92 (1H, d, J = 2.5,8-H)，5.81(lH，d，J = 2.5,6-H)，5.32(lH，s，3-H)，5.25(lH，s，2-H)，4.11(2H，m，S-C-H)，4. 09 (1H，brs，4-H)，3. 60 (3H，m，-O-CH2)，I. 17 (3H，t，H-CH3) ;13C NMR(125MHz，DMS0-d6) S : 170.1 (O-C-OCH2)，165. 0 (O-C-O)，158. 3 (C-5)，157. 4 (C-7)，155. 5 (C-9)，145. 8 (C-3 '， 5'），145.5(C-3"，5")，138.9(C-4")，132.6(C-4,)，127.8(C-1'），118.7(C-1")，108- ?7(C-2"，6" ),105. 5 (C-2' ,6，），96.8 (C-IO) ,96.0 (C-6) ,94.1 (C-8) ,72.7 (C-2) ,70.9( C-3)，61. O (C-OCH2)，40. 3 (C-4)，33. 9 (S-C)，14. O (C-CH3).
[0318] 2.黄烷衍生物单体化合物的药理活性实验
[0319] 实验例1黄烷衍生物对a_葡萄糖苷酶的抑制作用
[0320] 实验方法：
[0321]以化学试剂 p-Nitrophenyl-alpha-D-glucopyranoside (pNPG)为底物，在 a -葡 萄糖苷酶的作用下生成葡萄糖和P-Nitrophenol (pNP)，后者在波长400nm处有吸收峰。将 受试药与a -葡萄糖苷酶预孵后，检测受试药对生成产物pNP量的影响；并计算受试药的 IC50。
[0322] 实验结果：
[0323] 黄烷衍生物对a-葡萄糖苷酶具有明显抑制作用，其终浓度为66. 7iiM时对 a _葡萄糖苷酶活性的抑制率及其IC5。如表3所示。
[0324] 表3化合物a -葡萄糖苷酶的抑制作用
[0327] 实验例2黄烷衍生物对小鼠口服蔗糖耐量的影响
[0328] 实验方法：
[0329] 正常雄性ICR小鼠，体重22_26g。禁食过夜，随机组：对照组、阳性对照药糖组和 给药组，分别口服水、阳性对照药阿卡波糖l〇mg/kg、和黄烷衍生物50mg/kg。在给药的同时 口服双糖蔗糖4g/kg。测定蔗糖负荷后0、30、60、120min时的血糖水平，并计算血糖-时间 曲线下面积（AUC)，即进行蔗糖耐量（OSTT)实验。
[0330] 实验结果：
[0331] 结果显示（见图1-4和表4-7)，与阿卡波糖的作用类似，黄烷衍生物JP-3、JP-7、 JP-12、JP-16、JP-22、JP-47可明显减少正常小鼠蔗糖负荷后的血糖升高，使血糖-时间曲 线下面积AUC值明显降低。
[0332] 表4.蔗糖负荷后的血糖水平（mg/dl)(图1)
【主权项】
1. 一类具有通式I所示结构的黄烷化合物：其中，通式I中札选自-H、-〇H; 其中，通式I中R选自取代的苄基，取代或非取代的芳杂环乙基，取代或非取代的芳杂 环甲基，取代或非取代的苯，取代或非取代的脂肪基，取代或非取代的羧酸酯； 上述的"取代的苄基"指的是取代基个数为1~5的苄基，其取代基选自氢、Cp5的烷 基、Q的烯基、Q~5的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-N02 ; 上述的"取代或非取代的芳杂环乙基"指的是杂原子个数为1~3的五元或六元芳杂 环乙基，其芳杂环的杂原子选自N、0、S，取代基选自氢、Q~5的烷基、Q~5的烯基、Q~5的 烷氧基、_NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-N02 ; 上述的"取代或非取代的芳杂环甲基"指的是杂原子个数为1~3的五元或六元芳杂 环甲基，其芳杂环的杂原子选自N、0、S，取代基选自氢、Cp5的烷基、Cp5的烯基、Cp5的 烷氧基、_NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-N02 ; 上述的"取代的苯"指的是取代基个数为1~5的苯基，其取代基选自氢、Cp5的烷基、Q~5的烯基、Q~5的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-N02 ; 上述的"取代或非取代的脂肪基"中脂肪基选自氢、Q的直链或支链烷基、Q~5的 直链或支链烯基、c5~6的环烷基，其取代基选自Cp5的烷氧基、-顯2、-顯1^、-冊&1^、氟、氯、 溴、-CN、-N02 ; 上述的"取代或非取代的羧酸酯"指的是羧酸链和酯基链均为Cp5的直链或支链烷基、Cp5的直链或支链烯基，其中羧酸链和酯基链可以相同，也可以不同，其取代基选自氢、Cp 5的烷氧基、-NH2、-NHRa、-NRaRa、氣、氣、漠、-CN、-N02 ; 其中，上述的"Ra"指的是Cp5的直链或支链烷基、Cp5的直链或支链烯基。2. 根据权利要求1的化合物，其特征在于：所述的化合物选自通式la:其中，&选自H、0H; 其中，R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基，并且R2、R3、R4、R5、 R6不同时为氢。3. 根据权利要求1的化合物，其特征在于：所述的R选自取代或非取代的吡嗪乙基、取 代或非取代的嘧啶乙基、取代或非取代的哌嗪乙基、取代或非取代的吡啶乙基、取代或非取 代的呋喃乙基、取代或非取代的吡咯乙基、取代或非取代的噻吩乙基、取代或非取代的噻唑 乙基； 其中，取代基均选自氢、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、 二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基。4. 根据权利要求3的化合物，其特征在于：所述的化合物选自通式Ib :其中，&选自H、OH; 其中，R7、RS、R9独立的选自氢、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲 氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基。5. 根据权利要求1的化合物，其特征在于：所述的R选自取代或非取代的吡嗪甲基、取 代或非取代的嘧啶甲基、取代或非取代的哌嗪甲基、取代或非取代的吡啶甲基、取代或非取 代的呋喃甲基、取代或非取代的吡咯甲基、取代或非取代的噻吩甲基、取代或非取代的噻唑 甲基； 其中，取代基均选自氢、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、 二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基。6. 根据权利要求5的化合物，其特征在于：所述的化合物选自通式Ic:其中，&选自H、OH; 其中，R1()、Rn、R12独立的选自氧、甲基、氣、氣、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨1基、 甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基。7. 根据权利要求1的化合物，其特征在于：所述的化合物选自通式Id :其中，&选自H、OH; 其中，R13、R14、R15、R16、R17独立的选自氢、甲基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基，并且r13、r14、 r15、r16、r17不同时为氢。8. 根据权利要求1的化合物，其特征于：所述的R选自甲基、乙基、丁基、异丙基、烯丙 基、异丙烯基、丁烯基、环戊基、环己基、3-甲基丁基-2-基。9. 根据权利要求1的化合物，其特征在于：所述的R选自如下羧酸酯类取代基： 羧酸酯类取代基10. 根据权利要求1-9任一所述的化合物，其特征在于：所述的化合物选自： 札=H的化合物结构与名称11.根据权利要求1-10任一所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述的化合物的 制备通法如下： 1) 采集大花红景天及狭叶红景天各20kg，80 %乙醇提取3次后浓缩，得到浸膏，然后向 浸膏中加入质量比10倍量的蒸馏水于l〇°C左右静置96h，上清液浓缩后经依次经水、5%乙 醇、50%乙醇、95%乙醇四个梯度进行大孔树脂分离，取50%水-乙醇部位，浓缩冷冻干燥， 得到两种富含不同类型黄烷聚合物的部位； 2) 取一定量的黄烷聚合物溶于质量比1:30的无水甲醇中，然后加入质量比1:0. 5的硫 代试剂R-SH，质量比1:0. 5的48%的HBr水溶液，加热搅拌于60°C条件下反应4h后，HPLC 监测反应完毕，向反应液中加入与反应液质量比5:1的蒸馏水，乙酸乙酯萃取3次，合并有 机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，浓缩至干燥得到粗品，粗品经200~300目的硅胶柱粗 分后，以质量分数Me0H:H20 = 30%~70%的甲醇水溶液为流动相，高压制备液相得到相应 的目标产物；反应通式如路线1所示：其中，R、Ri的定义与权利要求1中的R、Ri相同。12. -种药物组合物，其特征在于：含有有效剂量权利要求1-10任一所述的化合物和 药学上可接受的载体和/或赋形剂。13. 根据权利要求12的药物组合物，其特征在于：所述组合物的剂型选自片剂、胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、口服液和混悬剂。14. 权利要求1-10任一所述的化合物在制备预防和/或治疗肥胖症的产品中的应用。15. 权利要求1-10任一所述的化合物在制备预防和/或治疗糖尿病或糖耐量异常的产 品中的应用。16. 根据权利要求14-15任一项的应用，其特征在于：所述的产品选自药品、保健品。
【专利摘要】本发明公开一类如通式I所示的黄烷化合物，其制备方法及其在治疗和/或预防肥胖症以及糖尿病和糖耐量异常药物和保健品中的应用。该类黄烷化合物是由大花红景天中的黄烷聚合物(以ECG为聚合单元)和狭叶红景天中的黄烷聚合物(以EGCG为聚合单元)经连接有不同功能基团的硫解试剂衍生化后得到的。药理结果显示，此类黄烷化合物在降糖方面具有较好的药理学作用。
【IPC分类】C07D311/32, C07D311/40, A61K31/506, A61P3/10, A61P3/04, C07D405/12, C07D407/12, A61K31/353, A23L1/29
【公开号】CN105085461
【申请号】CN201410215130
【发明人】张培成, 叶菲, 杨桠楠, 田金英, 贠菊平, 张晓琳, 冯子明, 黄立伟, 姜建双, 李莫涵, 安亚文, 唐冉琪
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月21日