文所述碱 能根据 Liebigs Ann. Chem. 1985, 2178-2193 或 Liebigs Ann. Chem. 1974, 1543 - 1549 所述 工艺制备。
[0097] 根据本发明，所述碱用于亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应的工 艺。本发明背景下的亲核试剂是具有活性亲核部分的起始原料。亲核试剂或活性亲核试 剂部分是提供电子对给亲电试剂以形成反应中化学键的任何化学物质。任何中性亲核试剂 都适合本公开工艺。例如，亲核试剂是氧亲核试剂如水、醇、过氧化氢；硫亲核试剂如硫化 氢、硫醇（RSH)，氮亲核试剂包括氨、叠氮化物、胺和亚硝酸盐。在本发明情况下，所述亲核 试剂与氟代烷基磺酸烷基酯反应以向亲核试剂加入烷基。用亲核试剂的反应能产生后续反 应物、中间体或最终化合物。化合物上的活性亲核部分可以是化合物的唯一反应基团。所 述亲核试剂即起始原料能具有其它反应基团，其任选用保护基团保护。例如，含亲核部分 的起始原料可具有17g/mol-10000g/mol摩尔质量。在起始化合物是聚合物的情况下，摩 尔质量可超过l〇〇〇〇g/mol，例如可多至50000g/mol。本工艺能有效用于摩尔质量为800g/ m〇l-1500g/m〇l的化合物，尤其是900-1000g/mol。特别地，当雷帕霉素（西罗莫司）用作 起始原料时，能应用本公开的工艺。
[0098] "氟代烷基磺酸酯"在本文中指式-0_S(0)2-氟代烷基的磺酸酯基团，包括至少一 个单氟化的C1-C4烷基组分。显然C1-C4氟代烷基组分氟化程度越高，其形成的离去基团 越好，因此选择不当的碱更易降解。最好的离去基团是全氟代烷基磺酸酯。在一个优选实 施方式中，使用三氟甲基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯或三氟乙基磺酸酯。在本公开工艺中，氟 代烷基磺酸烷基酯与亲核试剂的摩尔比通常是4-1. 5,优选2-3,更优选约2. 5。
[0099] 用氟代烷基磺酸酯化形成氟代烷基磺酸烷基酯的醇的烷基部分由如上定义的术 语"烷基"描述。氟代烷基磺酸烷基酯的烷基部分（即醇部分）能进一步被取代。在一个 实施方式中，所述烷基部分被官能团取代，所述官能团可以是例如-OH、-SH或-NH2基团。 在官能团是-OH或-NH2或者任何其它反应基团的情况中，最好由保护基团来保护官能团， 否则可能导致更多副反应。在一个实施方式中，氟代烷基磺酸烷基酯的烷基部分是用-OH 取代的乙烷。在主要实施方式中，-OH基团由保护基团来保护。在一个优选实施方式中， 本文所用的氟代烷基磺酸烷基酯是三氟甲基磺酸烷基酯、九氟丁基磺酸烷基酯或三氟乙基 磺酸烷基酯，尤其是三氟甲基磺酸烷基酯。当烷基部分是PG-0-乙基时，氟代烷基磺酸烷 基酯形成式（2)化合物。特别地，试剂PG-0-乙基-三氟甲基磺酸酯、PG-0-乙基-九氟丁 基磺酸酯或PG-0-乙基-三氟乙基磺酸酯能用于本公开的工艺；所述试剂特定是PG-0-乙 基-三氟甲基磺酸酯。例如，所述保护基团可以是三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲 基叔己基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二苯甲基、二甲氧基三苯甲基。保护基团任 选根据下列参考文献引入：根据 W02007/124898A1, 2007 或 Org. Lett.，2006, 8, 5983 - 5986 的叔丁基二甲基娃基；根据Tetrahedron Lett.，2000, 41，4197 - 4200的叔丁基二苯基娃 基；根据 J. Med. Chem. 2006, 49, 2333-2338 的三异丙基硅基；根据 W02012/103959A1, 2012 的二甲基叔己基娃基；根据Org. Biomol. Chem. , 2012, 10, 1300的二苯甲基；和根据J. Org. Chem. 1992,57,6678 - 6680的三苯甲基。在上下文所提及的任何反应事件中，即使未特 定提及，保护基团可在适当或需要时使用以保护官能团而不意在参与给定反应，且其能在 合适或需要的阶段引入和/或移除。因此，应该尽可能包括含使用保护基团的反应，不 论在本说明书中何处描述了未特定提及保护和/或去保护的反应。除非上下文另有说 明，本公开范围内仅易移除基团特指"保护基团"，所述基团不是特定所需终产物的组成 部分。例如，通过这类保护基团保护官能团、保护基团本身、适于其引入和移除的反应描 述于标准参考文献，如J.F.W.McOmie, 〃有机化学中的保护基团（Protective Groups in Organic Chemistry) 〃，伦敦和纽约的普莱纽姆出版社（Plenum Press) ,1973, T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, 〃有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis)", 第3版，纽约的威利出版公司（Wiley)，1999, 〃肽（The P印tides) 〃；卷3 (编辑：E. Gross 和J.Meienhofer),伦敦和纽约的学术出版社（Academic Press), 1981，〃有机化学方法 (Methoden der organischen Chemie)〃（Methods of Organic Chemistry), Houben ffeyl, 第 4 版，卷 15/1，斯图加特的 Georg Thieme 出版社（Georg Thieme Verlag)，1974〇
[0100] 由于氟代烷基磺酸烷基酯对分解敏感且亲核起始原料可能也在所用反应条件下 不稳定，选择用于工艺的溶剂是有利溶剂，其对氟代烷基磺酸烷基酯或所用亲核试剂无活 性且其本身在所用反应条件下无活性。一般，所述溶剂可以是惰性溶剂如有机非质子溶剂， 优选非极性非质子溶剂。这种无活性溶剂示例包括但不限于选自脂肪族、环或芳香族碳氢 化合物，包括但不限于选自己烷、戊烷、庚烷、甲苯、环己烷、辛烷、或其混合物等等；氯代碳 氢化合物，包括但不限于选自二氯甲烷、具有4-10个碳原子和1-3个氧原子的脂肪族醚 (直链或支链）或环醚、烷基腈、和其混合物。所述溶剂优选是甲苯、三氟甲基甲苯、二甲苯、 二氯甲烧、庚烧、戊烧、乙腈、或叔丁基甲醚、或其混合物。所述溶剂更优选是甲苯。溶剂可 任选完全无水，因此其能由干燥剂保存或处理。另外，所述溶剂能通过惰性气体如氮或氩除 气。反应温度能根据反应混合物中加入的试剂而调整，但优选在-80°C至90°C范围内，更优 选-50°C至70°C。根据最佳反应条件，反应温度可设为-10°C至25°C，或25°C至50°C。
[0101] 反应所用溶剂优选不包括N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-乙二醇二 甲醚、N，N-二甲基乙酰胺、双（2-甲氧基乙基）醚和1-甲基-2-吡咯烷乙二醇二甲醚或类 似的极性非质子溶剂。所述极性非质子溶剂常用于亲核取代反应以提高活性。然而，在本 发明工艺中，可避免所述溶剂。极性非质子溶剂加速副反应以及因此的氟代烷基磺酸烷基 酯反应物分解。另外，使用没有极性非质子溶剂的上述溶剂对人体健康和环境有益处。
[0102] 优选实施方式
[0103] 本发明的优选实施方式涉及本发明制备活性药物成分（API)尤其是依维莫司的 工艺。显示用本文指定碱取代常用于化学反应的碱（涉及氟代烷基磺酸烷基酯），API如依 维莫司能以更有效方式制备，产率更高而杂质更少。这些方面对于制药领域尤其重要，其中 API的杂质分布特别重要。另外，更好的工艺效率促进工艺放大，进而产生可满足需求的生 产量。
[0104] -种制备依维莫司的工艺可首先产生被保护的中间体，其中雷帕霉素在碱存在下 与氟代烷基磺酸烷基酯反应，其中所述碱具有式NR1R2R3 :
[0105] · R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和
[0106] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。应 用下述的第二步所有细节。
[0107] 一般地，制备依维莫司的工艺能包括以下步骤：
[0108] (a)雷帕霉素与式（2)化合物反应（第二步如下所述）。
其中
[0110] *PG是保护基团；和
[0111] *LG是氟代烷基磺酸酯，
[0112] 在具有式NR1R2R3的碱存在下：
[0113] · R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和
[0114] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。
[0115] (b)移除保护基团以获得依维莫司。对于此工艺，可以加入制备式（2)化合物的第 一步。
[0116] 第一步中，反应物即氟代烷基磺酸烷基酯可通过上述醇在碱存在下与氟代烷基磺 酸酐反应的工艺制备。一般地，甚至其它碱如N，N-二异丙基乙胺能用于此步骤。这种过程 能制备式（2)化合物
[0118] 其中LG表示氟代烷基磺酸酯，即具有式-0_S(0)2-氟代烷基的离去基团，PG是保 护基团。PG优选是三氟甲基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯或三氟乙基磺酸酯。在一个具体的实 施方式中，LG表示三氟甲基磺酸酯。所述反应可通过含以下步骤的工艺来进行：式（3)化 合物
[0120] (PG是保护基团）以下列方式与氟代烷基磺酸酐反应：
[0122] 在一个优选实施方式中，所述氟代烷基磺酸酐是三氟甲基磺酸酐、九氟丁基磺酸 酐或三氟乙基磺酸酐。所述氟代烷基磺酸酐特定是三氟甲基磺酸酐。通过选择氟代烷基磺 酸酐，式（2)化合物上获得对应的氟代烷基磺酸酯离去基团（LG)，LG由-0_S(0)2-氟代烷 基表示。所述碱可以是亲核性弱的任何合适碱，但为了确保产物稳定性、提高反应产率、减 少副产物形成并使得纯化更直接，优选使用具有式NR1R2R3的碱：
[0123] · R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和
[0124] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。特 别优选的碱是N，N-二异丙基戊-3-胺、N，N-二异丙基壬-5-胺和N，N-二异丁基-2, 4-二 甲基戊-3-胺。式（3)化合物与碱的摩尔比是0.5-2,优选0.80-1，更优选约0.9。所述工 艺中的反应温度调整至-l〇°C至25°C，优选约0°C。所用溶剂是上述溶剂，即惰性溶剂如有 机非质子溶剂，优选非极性非质子溶剂。所述溶剂优选选自甲苯、三氟甲基甲苯、二甲苯、二 氯甲烧、庚烧、戊烧、乙腈和叔丁基甲醚、和其混合物。最优选的溶剂是甲苯。
[0125] 制备式（2)化合物工艺所用的保护基团是上述任何保护基团，技术人员可根据一 般教科书加以选择。尤其优选下列保护基团：三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基叔 己基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二苯甲基、二甲氧基三苯甲基和二苯基甲基，所述 保护基团优选选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基和 二苯基甲基，更优选叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，特别是叔丁基二苯基硅基。