非所涉及组合的上下文中另有说明或明确相反的暗示，本文中所用的方法或过 程步骤的所有组合可以以任何顺序进行。
[0049] 本发明的方法和组合，包括其组件，可以包含，由或主要由基本元素和本文描述的 实施方案限制以及本文描述的任何其它或可选的组件或限制或其它有用的限制组成。
[0050] 目前公开的主题包括有利于抑制细胞中的UDP-N-乙酰氨基葡萄糖多肽β -N-乙 酰氨基葡萄糖转移酶（OGT)和/或有利于伤口愈合的化合物、组合物和方法。
[0051] 在一些实施方案中，目前公开的主题包括具有与OGT mRNA杂交的序列的分离的反 义OGT多核苷酸。
[0052] 术语"分离的"，当用在分离的多核苷酸的上下文中时，是除了其天然环境外通过 人工存在的多核苷酸，因此不是天然产物。
[0053] 术语"核苷酸"、"多核苷酸"、"核酸"和"核酸序列"指的是单链或双链形式的脱氧 核糖核苷酸或核糖核苷酸和其聚合物。
[0054] 反义多核苷酸和其它抗OGT多核苷酸如SiRNA和shRNA的合成，对本领域技术 人员来说是己知的。参见例如 Stein C.A.and Krieg A.M.(eds), Applied Antisense Oligonucleotide Technology (应用的寡核苷酸技术），1998 (Wiley-Liss)。反义多核苷酸 可抑制OGT的转录和/或翻译。在一些实施方案中，多核苷酸是由OGT基因或mRNA进行转 录和/或翻译的特异性抑制剂，且不会抑制由其它基因或mRNA进行的转录和/或翻译。产 物可与OGT基因或mRNA结合，（i) 5'与编码序列结合和/或（ii)与编码序列结合，和/或 (iii) 3'与编码序列结合。
[0055] 反义多核苷酸一般与OGT mRNA反义（例如，与SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 173中 示出的序列互补）。这种多核苷酸能与OGT mRNA杂交，并因此通过干扰包括转录、mRNA加 工、mRNA从细胞核的运输、翻译或mRNA降解在内的OGT mRNA新陈代谢的一个或多个方面 抑制OGT的表达。通常，反义多核苷酸与OGT mRNA杂交，形成可引起对mRNA的翻译和/或 不稳定的直接抑制的双链体（duplex)。这种双链体可能易于被核酸酶降解。
[0056] 术语"互补"指的是两条包含反平行核苷酸序列的核苷酸序列，一旦所述反平行核 苷酸序列中的互补碱基残基之间形成氢键，则所述反平行核苷酸序列能互相配对。如本领 域中所己知的，两条互补链的核酸序列，当从5'至3'方向看各链时，是互相反向互补。如 本领域中所己知的，在给定的一组条件下互相杂交的两条序列不一定会100%完全互补。
[0057] 所述反义多核苷酸可与所有或部分OGT mRNA杂交。通常，所述反义多核苷酸与 OGT mRNA的核糖体结合区或编码区杂交。所述多核苷酸可与OGT mRNA的全部或一个区域 互补。例如，所述多核苷酸可以是OGT mRNA的全部或一部分的准确互补物。然而，不需要 绝对互补，且有足够的互补性以在生理状况下形成解链温度大于约20°C、30°C或40°C的双 链体的多核苷酸特别适用于本发明。
[0058] 因此，所述多核苷酸通常是与mRNA互补的序列的同源物。所述多核苷酸可以是在 中等至高严格性条件下如约50°C至约60°C时0. 03M氯化钠和0. 03M柠檬酸钠的条件下与 OGT mRNA杂交的多核苷酸。在一些实施方案中，短语"中等至高严格性"指约0.0165和约 0. 033M氯化钠之间；在一些实施方案中，"中等至高严格性"指约0. 0165和约0. 033M柠檬 酸钠之间；在一些实施方案中"中等至高严格性"指低于解链温度（Tm)约5°C至约30°C的 温度，其中50%杂交在Tm下发生。
[0059] 在一些实施方案中，适合的多核苷酸的长度为约6-40个核苷酸。在一些实施方案 中，适合的多核苷酸的长度为约18-30个核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸的长度可以 为约 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、 34、35、36、37、38、39或40个核苷酸。在一些实施方案中，所述多核苷酸是寡脱氧核苷酸。
[0060] 在一些实施方案中，所述多核苷酸可以具有SEQ ID N0:3中示出的序列或与SEQ ID N0:1中示出的序列互补的序列。在一些实施方案中，所述多核苷酸在中等至高严格性条 件下与OGT mRNA杂交。
[0061] 在一些实施方案中，所述多核苷酸可以具有与SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 173的 编码区中示出的核苷酸序列互补的序列。在一些实施方案中，所述多核苷酸可以具有与SEQ ID NO: 173的调控区中示出的核苷酸序列互补的序列。在一些实施方案中，多核苷酸可以具 有与SEQ ID NO: 173的内含子区中示出的核苷酸序列互补的序列。
[0062] 在一些实施方案中，所述多核苷酸可以包括选自SEQ ID N0:4-168中任一个的序 列。在一些实施方案中，所述多核苷酸具有选自SEQ ID NO:4-168中任一个的序列。
[0063] 目前公开的主题还包括药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包括抗 OGT剂和药学上可接受的载体。如本文中使用的，抗OGT剂指的是OGT抑制剂和多核苷酸如 siRNA、shRNA、反义多核苷酸如寡脱氧核苷酸和本文公开的所有这类特异性多核苷酸，包括 具有SEQ ID N0:4-172中任一个的序列的多核苷酸。
[0064] 在一些实施方案中，所述药物组合物包括具有SEQ ID NO:4-172中任一个的序列 的多核苷酸和药学上可接受的载体。
[0065] 在一些实施方案中，所述药物组合物包括具有与OGT mRNA杂交的序列的多核苷酸 和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物包括具有SEQ ID N0:3中示 出的序列或与SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 173中示出的序列互补的序列的多核苷酸和药学 上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物包括本文描述的多核苷酸和药学上 可接受的载体。
[0066] 本文所用术语"药学上可接受的载体"指无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液 或乳液以及用于在使用前重配为无菌注射液或分散液的无菌粉末。适合的含水或非水载 体、稀释剂、溶剂或溶媒（vehicle)的实例包括水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇 等）、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油（如橄榄油）和可注射有机酯如油酸乙酯。 通过以下方式可以维持适当的流动性，例如通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的 情况下保持所需粒径，以及通过使用表面活性剂。这些组合物也可以含有佐剂，如防腐剂、 润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、 苯酚、山梨酸等来保证对微生物作用的预防。可能还希望包括等渗剂如糖、氯化钠等。可以 通过包含延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。通过在 生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯、聚（原酸酯）和聚（酸酐）中形成药物微胶囊基 质制得注射长效形式。根据药物与聚合物的比例和所使用特定聚合物的性质，可以控制药 物释放速率。长效注射制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳液中 来制备。可以通过用细菌截留过滤器过滤或通过加入仅在使用前可以溶解或分散在无菌水 或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，将注射制剂灭菌。适合的惰性载 体可以包括糖如乳糖。理想的是，至少95wt%的活性成分颗粒的有效粒径范围为0. 01-10 微米。
[0067] 在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括凝胶、藻酸盐、水凝胶、醇和/或 聚氧乙稀-聚氧丙稀共聚物。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包iiQPluronic? F-127。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括基于纤维素的载体例如羟甲基纤维 素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其混合物。在一些实施方案中，所述 组合物是液体、霜剂、软膏、乳剂、洗剂、喷剂、药膏、泡沫剂或涂料。
[0068] 目前公开的主题的组合物可以被配制用于各种所需的给药形式。在一些实施方案 中，所述组合物被配制成用于局部施用。在一些实施方案中，所述组合物被配制成用于局部 注射。在一些实施方案中，所述组合物被配制在伤口敷料中。在一些实施方案中，所述组合 物被配制在胶态凝胶敷料中。在一些实施方案中，所述组合物被配制成用于缓释。在一些 实施方案中，所述组合物被配制成用于缓慢释放、延长释放或控释。
[0069] 术语"伤口敷料"指的是局部施用于伤口的敷料，且排除了适用于全身给药的组合 物。例如，一种或多种抗OGT多核苷酸（如OGT反义多核苷酸）可以分散在伤口接触材料如 纺织或非纺织物材料的实心片中或之上，或可以分散在泡沫如聚氨酯泡沫层中或水凝胶如 聚氨酯水凝胶、聚丙烯酸酯水凝胶、明胶、羧甲基纤维素、果胶、藻酸盐和/或透明质酸水凝 胶中，例如在凝胶或软膏中。在某些实施方案中，一种或多种抗OGT多核苷酸分散在使活性 成分缓释入伤口中的生物可降解片材中或之上，例如冻干胶原片材、冻干胶原/藻酸盐混 合物（可从Johnson&Johnson Medical Limited获得，注册商标为FIBRAC0L)或冻干胶原/ 氧化再生纤维素（可从Johnson&Johnson Medical Limited获得，注册商标为PR0M0GRAN)。
[0070] 本文中使用的"伤口促进基质"包括例如合成的或天然存在的基质如胶原、非细胞 基质、交联生物支架分子、基于组织的生物工程结构框架、生物制造的生物假体，和其它植 入结构例如适合有利于促进伤口愈合的细胞浸润和增殖的血管移植物。其它适合的生物基 质材料可包括化学修饰的胶原组织以降低抗原性和免疫原性。其它适合的实例包括用于伤 口敷料的胶原片材、无抗原或抗原减少的非细胞基质（Wilson G J et al. (1990)Trans Am Soc Artif Intern 36:340-343)或己被改造为降低对异种移植物材料的抗原应答的其它 生物基质。有利于促进伤口愈合的其它基质可包括例如包含不溶胶原和弹性蛋白的己处理 牛心包蛋白（Courtman D W et al. (1994) J Biomed Mater Res 28:655-666)和可用于为宿 主细胞迀移提供天然微环境以加速组织再生的其它非细胞组织（Malone J Metal. (1984) J Vase Surg 1:181-91)。本发明预期包含本文描述的一种或多种抗OGT多肽的合成或天然 基质，包括抗OGT多肽。优选OGT反义寡脱氧核苷酸。
[0071] 目前公开主题的分离的多核苷酸有利于抑制细胞中的OGT和/或治疗个体中的伤 口。在一些实施方案中，伤口未以期望的速率愈合。在一些实施方案中，伤口被延迟、难以 愈合或是慢性的。在一些实施方案中，伤口的特征至少部分是OGT表达增加或OGT活性增 加。
[0072] 本文中使用的术语"伤口"包括对任何组织的损伤，包括例如延迟的或难以愈合的 伤口或慢性伤口。伤口实例可包括开放性或闭合性伤口。术语"伤口 "也可包括例如以不 同方式对皮肤和皮下组织造成的（例如长期卧床造成的压疮和创伤引起的伤口）具有不同 特征的损伤。根据伤口深度，伤口可被分类为四种级别中的一种：i)I级伤口，局限在上皮 中；ii) II级伤口，延伸至真皮；iii) III级伤口，延伸至皮下组织；和iv) IV级（或全皮层 伤口）伤口，暴露骨头（例如，骨压点如大转子或骶骨）。
[0073] 术语"部分层伤口 "指的是包含I-III级的伤口。部分层伤口的实例包括压褥疮、 静脉瘀滞性溃疡和糖尿病溃疡。本发明预期治疗未以期望的速率愈合的所有类型伤口，包 括延迟的愈合伤口、不完全愈合伤口和慢性伤口。
[0074] "未以所述/ 一个预期速率愈合的伤口"指的是对任何组织的损伤，包括延迟的或 难以愈合的伤口（包括延迟的或不完全愈合的伤口）和慢性伤口。未以预期速率愈合的 伤口的实例包括溃疡，如糖尿病溃疡、糖尿病足部溃疡、血管炎溃疡、动脉性溃疡、静脉性溃 疡、静脉瘀滞性溃疡、压迫溃疡、褥疮性溃疡、感染性溃疡、创伤引起的溃疡、烧伤性溃疡、与 坏疽性脓皮相关的溃疡和混合性溃疡。未以预期速率愈合的其它伤口包括裂开伤口。
[0075] 如本文中使用的，延迟的或难以愈合的伤口可包括例如特征至少部分为以下的伤 口 ：1)长期炎性阶段，2)缓慢形成细胞外基质和/或3)上皮形成或闭合速率降低。
[0076] 术语"慢性伤口" 一般指的是还未愈合的伤口。例如，在三个月内未愈合的伤口被 认为是慢性的。慢性伤口包括静脉性溃疡、静脉瘀滞性溃疡、动脉性溃疡、压力溃疡、糖尿病 溃疡，糖尿病足部溃疡、血管炎溃疡、褥疮性溃疡、烧伤性溃疡，创伤引起的溃疡、感染性溃 疡、混合性溃疡，以及坏疽性脓皮病。慢性伤口可以是包含由完全或部分动脉阻断引起的溃 疡形成的动脉性溃疡。慢性伤口可以是包含由静脉瓣功能不全和相关的血管疾病引起的溃 疡形成的静脉性或静脉瘀滞性溃疡。在某些实施方案中，提供了治疗慢性伤口的方法，其中 慢性伤口的特征在于下述压力溃疡形成的AHCPR阶段中的一种或多种：第1阶段、第2阶 段、第3阶段和/或第4阶段。
[0077] 如本文中使用的，慢性伤口可指的是，例如特征至少部分在于以下中的一种或多 种：（i)伤口炎症的慢性自保持状态，（ii)不良的或有缺陷的伤口细胞外基质，（iii)不良 应答（衰老的）伤口细胞，特别是成纤维细胞，从而限制细胞外基质产生，和/或（iv)部分 由于缺少必要的细胞外基质排列（orchestration)和缺少用于迀移的支架导致的表皮再 生失败。慢性伤口的特征还可以在于1)引起溃疡性病变包括例如糖尿病、压力（褥疮）、静 脉和动脉性溃疡的长期炎症和蛋白水解活性；2)受影响区域中基质的进行性沉积；3)修复 时间较长；4)伤口收缩较小；5)表皮再生较慢；和6)肉芽组织厚度增加。
[0078] 示例性慢性伤口可包括"压力溃疡"。基于AHCPR(Agency for Health Care Policy and Research (卫生保健政策和研究机构），U.S. Department of Health and Human Services (美国卫生和人类服务部））指南，示例性压力溃疡可被分为4个阶段。第I阶段 压力溃疡是完好皮肤上可观察到的与压力有关的改变，与身体上相邻或相对区域相比，其 指标可包括以下中一种或多种的变化：皮肤温度（温暖或凉爽）、组织一致性（坚硬或松软 感）和/或感觉（疼痛、瘙痒）。溃疡在浅肤色皮肤中表现为持续发红的限定区，而在深色 皮肤肤色中，溃疡可能出现，伴随持续红色、蓝色或紫色。第1阶段溃疡可包括完好皮肤非 苍白性红斑和皮肤溃疡的前驱病变。在皮肤较深色的个体中，皮肤变色、温暖、水肿，硬结或 硬度也可能是第1阶段溃疡的指标。第2阶段溃疡的特征在于涉及表皮、真皮或两者的部 分层皮肤损失。溃疡是表层的且在临床上表现为擦伤、水泡或浅坑。第3阶段溃疡的特征 在于全层皮肤损失，包括可向下延伸至但未穿过基本筋膜的皮下组织的损伤或坏死。溃疡 在临床上表现为存在或不存在相邻组织被破坏的深坑。第4阶段溃疡的特征可在于具有广 泛破坏、组织坏死或对肌肉、骨或支撑结构（例如，肌腱、关节囊）损害的全层皮肤损失。在 某些实施方案中，提供了治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于压力溃疡的以下 AHCPR阶段中的一种或多种：第1阶段、第2阶段、第3阶段和/或第4阶段。
[0079] 示例性慢性伤口也可包括"褥疮性溃疡"。示例性褥疮性溃疡可由对引起局部缺血 的骨性隆起的长期和未缓解压力引起。该伤口倾向于发生在自己不能变换位置以卸下重量 的患者，如瘫痪的、无意识的或严重虚弱的人。如美国卫生和人类服务部（U.S. Department of Health and Human Services)所定义的，主要预防措施包括识别高危患者、经常评估和 防范措施如定期改变位置、适合的减压寝具、防潮层和适当的营养状况。治疗选择可包括例 如，减压、手术和酶促清创、潮湿伤口护理和细菌负荷控制。在某些实施方案中，提供了治疗 慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于由对引起局部缺血的骨性隆起长期和未缓解压 力引起的梅疮性溃疡或溃疡形成。
[0080] 慢性伤口也可包括"动脉性溃疡"。慢性动脉性溃疡一般被理解为是伴随动脉硬 化和高血压心血管疾病的溃疡。其疼痛，边缘尖锐（sharply marginated)，且常常在侧下 肢和脚趾上发现。动脉性溃疡的特征可以是可能引起组织坏死和/或溃疡的完全或部分动 脉阻塞。动脉性溃疡的病征可包括例如肢体无脉、痛性溃疡、常常很局限的小点状溃疡、凉 性或冰冷皮肤、毛细血管返回时间延迟（暂时推进脚趾末端和释放，正常颜色应在约3秒或 更短时间内返回到脚趾）、萎缩外观皮肤（例如发亮、薄的、干的）以及手指和脚毛发的损 失。在某些实施方案中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于由完全 或部分动脉阻塞引起的动脉性溃疡或溃疡形成。
[0081] 示例性慢性伤口可包括"静脉性溃疡"。示例性静脉性溃疡是影响下肢的最常见溃 疡类型，其特征可以是静脉瓣功能障碍。正常静脉具有防止血液回流的瓣膜。当这些瓣膜 变得不完整时，静脉血回流引起静脉充血。来自红细胞的血红蛋白逃逸并渗漏进血管外空 间中，引起通常注意到的棕色变色（brownish discoloration)。己经证明静脉性溃疡周围 的皮肤经皮氧分压降低，表明有阻碍区域正常血管分布的力。淋巴引流和回流也在这些溃 疡中起作用。静脉性溃疡可出现在内踝附近，并常与水肿和硬化性下肢一起发生；其可能是 浅的，不太痛且可能会出现由受影响部位排出的渗液。在某些实施方案中，提供了治疗慢性 伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于由于静脉瓣功能障碍和相关的血管疾病而引起的静 脉性溃疡或溃疡形成。在某些实施方案中，提供了治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特 征在于由于完全或部分动脉阻塞引起的动脉性溃疡或溃疡形成。
[0082] 示例性慢性伤口可包括"静脉瘀滞性溃疡"。瘀滞性溃疡是与静脉功能不全有关的 病变，且更常出现在内踝上，常常具有压痕性水肿、静脉曲张、斑状色素沉着、红斑和无法触 诊的瘀点及紫癜。瘀滞性皮炎和溃疡一般是瘙痒的而不是疼痛的。示例性静脉瘀滞性溃疡 的特征可在于下肢慢性被动性静脉充血导致局部缺氧。这些伤口的一种可能发病机理包括 阻碍氧穿过厚血管周围纤维蛋白袖扩散进组织。另一种机理是渗漏进血管周围组织的大分 子捕获维持皮肤完整性所需的生长因子。另外，由于静脉充血大白细胞的流动减慢，阻塞毛 细血管，变为激活的并损害血管内皮，从而易于形成溃疡。在某些实施方案中，提供了治疗 慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于由于静脉瓣功能障碍和相关的血管疾病引起的 静脉性溃疡或溃疡形成。在某些实施方案中，提供了治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的 特征在于由下肢慢性被动静脉充血和/或所引起的局部充血而引起的静脉瘀滞性溃疡或 溃疡形成。
[0083] 示例性慢性伤口可以包括"糖尿病溃疡"。糖尿病患者易患溃疡，包括由神经和血 管并发症引起的足部溃疡。周围神经病变可引起