得小檗红碱，其结构式如下所示：
[0040]
!：
[0041] 根据本发明的另一个方面，本发明还提供了上述双黄素在制备治疗溃疡性肠炎药 物中的应用。
[0042]本发明提供了一种全新的多核分子化合物，即：双黄素，该多核分子化合物由小檗 红碱与黄芩素合成得到，改变了单一成分或两个成分混合物的吸收、分布、代谢和排泄的药 物代谢环节，所得的到多核分子化合物与小檗碱相比，毒性得到显著降低，吸收显著提高， 提高了生物利用度，延长了代谢时间，可以达到长效的效果，增强了抗溃疡性肠炎和抗致病 菌的药效。本发明还提供的该多核分子化合物的制备方法，工艺简单，易于操作，便于大规 模工业化生产。
[0043] 本发明中，黄连与黄芩形成一个中药药对，古方有"黄连黄芩汤"为代表多个黄连 和黄苳为主药组成的方剂，黄连的代表成分为小檗碱(黄连素），而黄苳的代表成分为黄苳 素，主治阳明温病，干呕，口苦而渴，尚未可下者。
[0044] 中药药对拼接理论的核心思想是指导如何将两个及两个以上的"天然内核分子" 经过人工合成或拼接(可能是任意键或指定键)使其相互连接成具有多个核心作用的分子， 称为"新多核分子"。它不同于化药的"药效团"和"孪药"概念，"药效团"是指对于活性起重 要作用的结构特征的空间排列形式；"孪药"是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经 共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或 产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。
[0045] 中药药对配伍是中医药学的重要研究内容，唐?《神农本草经》从不同角度对两药 配伍进行了论述，并将之归纳于"七情和合"中：即言药"有单行者，有相须者，有相使者，有 相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者，凡此七情，合和视之；当用相须、相使者良，勿用相 恶、相反者;若有毒宜制，可用相畏、相杀者，不尔，勿合用也。"在中药的配伍研究中，往往出 现于方剂里的两味药一起相伍运用，就是药对，又称对药。亦即两味药之间一种比较固定的 搭配，使用时常成对应用，其主要作用主要是增强疗效、减弱毒性及副作用。通过药对的配 伍实验研究，可揭示药对间的配伍作用，探索其减毒增效的配伍机制，深化中药七情相须、 相使等配伍关系。药对可以是传统意义上的中药药对，可研究两味药物之间的配伍规律，也 可是研究同一药物中不同化学成分之间的"药对"相互配伍作用。
[0046] 传统中医药的药对理论可指导中药(饮片)之间的配伍应用;可指导中药有效部位 之间的配伍应用；也可指导中药有效成分之间的配伍应用;我们将其发展延伸应用于研究、 设计和指导药物分子"天然内核分子"间的相互作用与影响，使研究中药药对中复杂药物的 配伍相互作用形式转化为研究药物分子间暨"新多核分子"层面的相互作用关系。
[0047] 本发明中，"天然内核分子"和"新多核分子"的定义如下：
[0048] 天然内核分子:来源于自然界生物在的进化过程中为了防御某种伤害或取得某种 利益经过进化、衍生出来(不论其分子量大小，结构如何复杂，包括了原生、次生代谢产物） 的有核心作用的分子，其衍生、进化的核心目的是针对防御某种伤害或取得某种利益。
[0049] 新多核分子:经人工将两个或两个以上的"天然内核分子"合成或拼接得到的人造 多效的新分子。
[0050] 基于上述对"天然内核分子"的定义，由两个以上的"天然内核分子"经过人工合成 或拼接而成的"新多核分子"则具有单个"天然内核分子"的特性，同时兼有多个"天然内核 分子"的药效特性;经过人工合成或拼接后的"新多核分子"对于"天然内核分子"而言至少 起到了增效、减毒的作用。在单核分子的任意键或指定键上连接上作用相同或完全不同的 单核(或多核)分子使其分子结构、空间构型改变;作用核心也发生改变。
【附图说明】
[0051 ] 图1为小檗红碱-9-氧丁基溴的1H NMR图。
[0052] 图2为小檗红碱-9-氧丁基溴的13C NMR图。
[0053]图3为本发明一种双黄素的1H NMR图。
[0054]图4为本发明一种双黄素的13C NMR图。
[0055]图5为急性期各组的DAI结果图。
[0056]图6为慢性期各组的DAI结果图。
[0057]图7为急性期各组小鼠的CMDI结果图。
[0058]图8为慢性期各组小鼠的CMDI结果图。
[0059]图9为急性期药效观察HS评分结果图。
[0060]图10为慢性期药效观察HS评分结果图。
[00611图11为急性期药效观察MDA评分结果图。
[0062]图12为慢性期药效ΜΡ0考察结果图。
[0063]图13为慢性期药效S0D考察结果图。
[0064] 图14为急性期结肠长度考察结果图。
[0065] 图15为急性期结肠重量考察结果图。
[0066] 图16为急性期结肠指数考察结果图。
[0067] 图17为慢性期结肠长度考察结果图。
[0068] 图18为慢性期结肠重量考察结果图。
[0069] 图19为慢性期结肠指数考察结果图。
[0070] 图20为慢性期脾脏系数观察结果图。
[0071]图21为慢性期肝脏系数观察结果图。
[0072] 图22为慢性期肺脏系数观察结果图。
[0073] 图23为急性期体重变化考察结果图。
【具体实施方式】
[0074] 为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面结合附图和实施例对本发 明作进一步详细的说明。
[0075] 实施例1
[0076] (la)小檗红碱衍生物的合成：称取小檗红碱1重量份，加入乙腈150 (150~200均 可)重量份，85°C加热至沸腾，加入X(CH2)n Y 40(20~40均可)重量份，回流反应3h，将反应 液浓缩至50(50~100均可)重量份，冷却得结晶A，过滤，用适量乙腈洗涤结晶A，洗涤液与滤 液合并，回收乙腈。滤渣用30重量份的甲醇溶解，冷却得结晶B，过滤，用甲醇洗涤结晶B，合 并结晶A和结晶B，得到小檗红碱衍生物，计算得率为56.34%。其中，本实施例中的X(CH 2)n Y，X、Y均为Br，n = 4,所得小檗红碱衍生物为小檗红碱-9-氧丁基溴，其1H NMR图如图1所示 ，13C NMR图如图2所示。其中，图1中Η的归属如表1所示，图2中的C的归属如表2所示。
[0077]
[0078] 表 1
[0079]
[0080]
[0081] 表 2
[0082] (2a)取步骤（la)得到的小檗红碱衍生物1.2重量份与黄芩素1重量份混合，加入无 水碳酸钠2重量份、乙腈150重量份，搅拌，加热至85°C，回流8h，将反应液趁热过滤，滤液回 收溶剂，用5重量份的DMS0溶解，柱分离，依次用质量百分浓度为30 %、40 %、50 %、60 %的甲 醇溶液洗脱，HPLC检测，收集质量百分浓度为60 %甲醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用3重量份 的硅胶(400~500目）拌样，硅胶柱分离，用20倍柱体积的石油醚和乙酸乙酯混合液(石油醚 和乙酸乙酯的体积比为1:1)洗脱，再用甲醇洗脱，回收甲醇，即得双黄素（下文中使用代号 父4-8)。]\^得到其分子量为 :822.24，其1!1匪1?图如图3所示，130匪1?图如图4所示，其中，图3 中Η的归属如表3所示，图4中C的归属如表4所示。
[0083]
[0084]
[0085] 表 3
[0087]
[0088] 表 4
[0089] 本实施例中步骤（la)中的小檗红碱可直接从市场购买，也可以采用以下方法制备 而成：在反应器中加入料液比为1:15~30g/L的小檗碱和DMF，加入沸石，回流冷凝，在400W ~800W微波辐射下，反应10~20min，取出反应器，趁热加入水稀释冷却，冷藏过夜，使析晶 完全，抽滤，干燥，得结晶C;滤液另用大孔树脂柱分离，依次用质量百分浓度为40%、45%、 50 %、55 %、60 %、65 %、70 %的甲醇洗脱，收集质量百分浓度为70%甲醇洗脱部位，浓缩，得 结晶D，将结晶C和结晶D合并，即得小檗红碱。
[0090] 实施例2
[0091] 除了乙腈用量、X(CH2)n Y用量、反应液浓缩度不同外，本实施中的双黄素的制备方 法与实施例1的基本相同。其中，本实施例的X(CH2) n Y，X、Y均为Cl，n = 5。
[0092] 实施例3
[0093] 除了乙腈用量、X(CH2)n Y用量、反应液浓缩度不同外，本实施中的双黄素的制备方 法与实施例1的基本相同。其中，本实施例的X(CH2) n Υ，Χ、Υ均为S，n = 6。
[0094] 实施例4
[0095] 除了乙腈用量、X(CH2)n Y用量、反应液浓缩度不同外，本实施中的双黄素的制备方 法与实施例1基本相同。其中，本实施例的X(CH2) n Y，X、Y均为0，η=1。
[0096] 实施例5
[0097] (lb)黄芩素衍生物的合成:取黄芩素1摩尔份，与无水碳酸钠2摩尔份混合，加入乙 腈，所述乙腈与黄芩素的体积摩尔比为150