具有杀真菌活性的噻吩并－嘧啶化合物的制作方法

专利名称：：具有杀真菌活性的噻吩并－嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有杀真菌活性的噻吩并-嘧啶化合物领域。杀真菌剂是用于保护植物免受真菌引起的伤害的天然或合成来源的化合物。但是，没有一种杀真菌剂可用在所有情形中。因此，正在进行研究以制造具有更好性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂。DE2,654,090和美国专利4,146,716，经此引用并入本文，公开了可用于控制真菌、病毒和细菌植物病害的噻吩并-嘧啶化合物。经此引用并入本文的美国专利4,196,207公开了可用于控制动物身上的蜱害的类似化合物。CA2,038,521和EP-447,891公开了可用作杀虫剂、生长调节剂和除草剂的噻吩并-嘧啶衍生物。GB2043061公开了可用作植物杀真菌、杀菌、抗病毒、杀虫和生长调节化合物的噻吩并嘧啶衍生物。提出各种用于杀真菌用途的噻吩并-嘧啶化合物的其它参考文献包括JP1995010712、JP03063266、EP-424125和U.S.5,141,941(经此引用并入本文)。在U.S.5,654,307(经此引用并入本文)中也公开了噻吩并-嘧啶的制药用途。但是，仍然需要开发其它可用作杀真菌剂的噻吩并-嘧啶化合物。本发明涉及噻吩并-嘧啶，特别是噻吩并[2，3-d]嘧啶及其作为杀真菌剂的用途。本发明的化合物提供保护以对抗子囊菌、担子菌、半知菌和卵菌。本发明涉及具有式(I)的化合物其中各个R1独立地选自H、Cl、Br、F、I、C1-C8烷氧基、羟基、氰基、羰基烷氧基(COOR)、硫代烷基、和磺酰烷基(SO2R)；R2独立地选自H、Cl、Br、F、I、C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、硝基、和羰基烷氧基(COOR)，条件是R1和R2不都为H；但是优选地，R1或R2中至少一个为H；A选自1)NH-R”，其中R”选自环2)i)1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，或ii)总共含有1-3个杂原子的含N的单或双环结构，其中含N的单或双环被C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、卤素或另一含0-3个杂原子的单或双环取代；其中连接点是含N的环的N原子；或3)-NH-Y-R*，其中Y是选自C1-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C8炔基的连接基，任选被羟基、烷氧基、C1-C8烷基醚和/或苯基取代；且R*选自a)任选含有0-3个杂原子的单或双环，选自a1)苯基a2)噁唑基a3)呋喃基a4)噻唑基a5)萘基a6)嘧啶基a7)环丙基a8)吡啶基a9)苯并噻唑基a10)苯并间二氧杂环戊烯基a11)吡咯基a12)苯并噁唑基a13)吡嗪基a14)噻吩基b)C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基，c)C1-C8烷氧基，d)取代或未取代O-吡啶基，或e)苯氧基；其中R*可以再被一个或多个R*取代基取代，该取代基选自烷氧基羰基(-C(O)OR)、-R、-ROR、-OCH2C(O)R、-OC(O)R、-N-C(O)OR，(其中R是C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基或C5-C6环烷基)、卤素、卤烷氧基、烷氧基、苄氧基、苯氧基、卤烷基、吡啶基、苯氧基烷氧基、苄氧基烷氧基、卤烷基醚、噁唑基、呋喃基、噻唑基、萘基、嘧啶基、环丙基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、吗啉基、甲酰胺基(-NCHO)、未取代硫代烷基、和乙酰胺基(-NC(O)R)；其中上列R*取代基如果被取代，则被卤烷氧基、卤烷基、烷氧基、卤素、C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基或苄氧基取代；条件是1)当Y是i)未取代烷基或ii)被未取代苯基取代的烷基，且R1是Cl时，R*不是i)未取代苯基，ii)单取代卤苯基或烷氧基苯基，或iii)两个取代基均是烷氧基的二取代苯基；2)当Y是未取代烷基且R*是被烷氧基单取代的苯基时，R1或R2都不是Cl；3)当Y是烷基、链烯基、炔基或烷基羟基且R1是Cl时，R*不能是未取代烷基、链烯基或炔基；4)当Y是未取代烷基且R1是Cl时，R*不能是呋喃基、未取代苯氧基、未取代吡啶基、甲基取代吡啶基、氯取代吡啶基、未取代噻吩基；4[4-氟苯氧基]-四氟苯基、五氟苯氧基苯基、或二氟苯并间二氧杂环戊烯(其中F在杂环中被取代)；5)当Y是被甲氧基苯基取代的烷基且R1是Cl时，R*不能是甲氧基苯基。在本说明书中，术语“卤素”或“卤”是指一个或多个卤素原子，被定义为F、Cl、Br和I。除非另行指明，术语“烷基”是指含有1至8个碳原子的未支化或支化碳链(C1-C8烷基)，包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和类似物，优选含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)。术语“未取代烷基”是指不含烷基以外的任何其它官能团的支链或直链烷基。术语“链烯基”或“炔基”是指含有3至8个碳原子的未支化或支化碳链，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丙烯基、异丁烯基、丙炔基、丁炔基、和类似物，优选含有3至6个碳原子(C3-C6)。除非另行指明，本说明书中通篇使用的术语“R”是指由C1-8烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基构成的组。术语“卤烷基”是指被Cl、F、I或Br取代的烷基、链烯基或炔基。术语“烷基醚”是指-ROR取代基。术语“烷基羰基”是指-C(＝O)R取代基。术语“烷氧基”是指-OR取代基，其中R是未支化或支化烷基碳链，包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和类似物，优选C1-C4碳链。术语“羟基”是指-OH基团。术语“卤烷氧基”是指-OR-X基团，其中R可以被基于式R＝CnH(2n+1)-yXy的X取代，其中X是Cl、F、Br或I或它们的任意组合，且y是0至2n+1的整数。术语“苄氧基”是指O-CH2Ph取代基，其中Ph是苯基或取代苯基。术语“苯氧基”是指-OPh取代基，其中Ph是取代或未取代苯基。术语“烷氧基羰基”是指-C(＝O)-OR取代基。术语“芳基”是指苯基或取代苯基。术语“烷基硫基”是指-S-R基团。术语“烷基磺酰基”是指-SO2-R基团，其中R是烷基。术语“-O-吡啶基”是指键合到吡啶环上的氧。术语“甲酰胺基”是指-NCHO基团。术语“乙酰胺基”是指-NCOR基团。术语“烷氧基苯氧基”是指再被烷氧基取代的苯氧基(-O-Ph-OR)。术语“烷氧基苄氧基”是指-OCH2Ph-O-R基团。术语“卤烷基醚”是指被Cl、F、Br或I取代基取代的烷基醚基团。含0-3个杂原子的单或双环结构包括任何芳族或非芳族C3至C10单或双环结构，任选含有最多3个杂原子。单环包括任选含有N、S和/或O的5或6元芳族和非芳族环；其中双环包括任选含有N、S和/或O的芳族或非芳族双环稠环。这类环的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、环己基、环戊基、环丙基、环丁基、环戊烯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢噻吩基、吗啉基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、氢化苯并间二氧杂环戊烯基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、苯硫基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡唑基、苯并咪唑基、吡唑啉基、吡喃基、哒嗪基、吡咯基、噻唑啉基、咪唑基、吡嗪基和类似物。总共含有1-3个杂原子的含N-的单或双环结构包括含有N和最多两个附加杂原子的任何芳族或非芳族C4-C8单或双环结构。这类环的例子包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡咯基、噻唑啉基、咪唑基、吡嗪基和类似物。尽管本发明的所有化合物都具有杀真菌活性，但出于更大效力、更小毒性和合成简易性之类的原因，某些类型的化合物是优选的。在通篇说明书中，对式I的化合物的提及被认为还包括式I的光学异构体和盐，及其水合物。具体而言，当Y是支链烷基时，这类化合物被理解成包括其光学异构体和外消旋物。示例性盐包括氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物，和类似物。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I所示的那些，其中R1是Cl，Y是未取代烷基，R*是取代苯基，其中苯基被至少一个选自下列的基团(取代基)取代羰基烷氧基(-C(O)OR)、-R、-ROR，(其中各个R是C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基或C5-C6环烷基)、卤烷基、苯氧基、苄氧基、甲酰胺基(-NCHO)、未取代烷基硫代基、乙酰胺基(-NC(O)R)；或被双取代，条件是两个取代基不都是烷氧基，优选一个取代基是烷氧基，一个是C1-C8烷基或卤素；其中上列苯基环的取代基可以再被取代。这类附加取代基的例子包括卤烷氧基、卤烷基、烷氧基、卤素、C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基和苄氧基。本领域技术人员还要理解的是，附加取代是容许的，只要满足化学键合和应变能的规则，且产品仍然表现出充足的杀真菌活性。本发明的另一实施方案是式I的化合物用于保护植物免受植物致病生物体的侵袭和/或用于治疗受到植物致病生物体侵染的植物的用途，包括对土壤、植物、植物局部、叶子和/或种子施用式I的化合物、或包含所述化合物的组合物。此外，本发明的另一实施方案是可用于保护植物免受植物致病生物体的侵袭和/或用于治疗受到植物致病生物体侵染的植物的组合物，其包含式I的化合物和植物学可接受的载体材料。该化合物以化合物形式或者以包含该化合物的制剂形式通过各种已知的技术施用。例如，该化合物可以施用到植物根部、种子或叶子上以控制各种真菌，而不损害植物的商业价值。该材料以任何通用制剂类型的形式施用，例如作为溶液、粉剂、可湿性粉剂、可流动浓缩物或可乳化浓缩物。优选地，本发明的化合物以包含一种或多种式I的化合物以及植物学可接受载体的制剂形式施用。浓缩制剂可以在水或其它液体中分散以进行施用，或制剂可以是粉状或粒状的，其随后在不经进一步处理即可施用。制剂可以根据农业化学领域常规的程序制备。本发明设想了所有如下载体——通过这些载体，一种或多种化合物可以配制以进行输递并充当杀真菌剂。通常，制剂以水悬浮液或乳状液的形式施用。这类悬浮液或乳状液由水溶性、水悬浮性或可乳化制剂制成，这些制剂是通常被称作可湿性粉剂的固体；或通常被称作可乳化浓缩物、水悬浮液或悬浮液浓缩物的液体。容易理解的是，可添加这些化合物的任何材料都可以使用，只要它们在不明显干扰这些化合物作为抗真菌剂的活性的情况下发挥所需效用。可以压实以形成水分散性颗粒的可湿性粉剂包含一种或多种式I的化合物、惰性载体和表面活性剂的紧密混合物。该化合物在可湿性粉剂中的浓度通常为可湿性粉剂总重量的10wt％至90wt％，更优选25wt％至75wt％。在可湿性粉剂的制备中，将该化合物与任何细碎固体，例如叶腊石(prophyllite)、滑石、白垩、石膏、漂白土、膨润土、硅镁土、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱粘土、硅藻土、纯化硅酸盐或类似物配混。在这类操作中，通常将细碎载体和表面活性剂与该化合物混合并研磨。式I的化合物的可乳化浓缩物包含在合适液体中适当浓度，例如以浓缩物总重量计为10wt％至50wt％的该化合物。将该化合物溶于惰性载体，其是水混溶溶剂或水不混溶有机溶剂与乳化剂的混合物。浓缩物可以用水和油稀释以形成水包油乳状液形式的喷雾混合物。可用有机溶剂包括芳族化合物，尤其是石油的高沸点萘系和烯属部分，例如重芳族石油脑。也可以使用其它有机溶剂，例如萜烯溶剂，包括松香衍生物，脂族酮，例如环己酮，和配合物醇，例如2-乙氧基乙醇。本领域技术人员容易确定在此可有利使用的乳化剂，其包括各种非离子、阴离子、阳离子和两性乳化剂、或两种或多种乳化剂的掺混物。可用于制备可乳化浓缩物的非离子乳化剂的例子包括聚亚烷基二醇醚；烷基和芳基酚、脂族醇、脂族胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化烷基酚；和用多元醇或聚氧化烯增溶的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷芳基磺酸的油溶性盐(例如钙)、油溶性盐或硫酸化聚乙二醇醚、和磷酸化聚乙二醇醚的适当的盐。可用于制备本发明的化合物的可乳化浓缩物的典型有机液体是芳族液体，例如二甲苯、丙基苯馏分；或混合萘馏分、矿物油、取代芳族有机液体，例如邻苯二甲酸二辛酯；煤油；各种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪族二醇和二醇衍生物的二甲基酰胺，例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚、和三甘醇的甲基醚、和类似物。也可以在可乳化浓缩物的制备中使用两种或多种有机液体的混合物。优选有机液体包括二甲苯、和丙基苯馏分，其中二甲苯最优选。通常在液体制剂中使用表面活性分散剂，且量以分散剂与一种或多种该化合物的结合重量计为0.1至20wt％。该制剂也可以含有其它相容添加剂，例如植物生长调节剂和农业中使用的其它生物活性化合物。水悬浮液包含以水悬浮液总重量计为5至50wt％的浓度分散在水性载体中的一种或多种式I的水不溶性化合物的悬浮液。通过将一种或多种该化合物细磨并将磨碎材料剧烈混入由水和选自上述相同类型的表面活性剂构成的载体中，制备悬浮液。也可以添加其它组分，例如无机盐和合成或天然树胶以提高水性载体的密度和粘度。通常最有效的是通过制备水性混合物并在砂磨、球磨或活塞型均化器之类的器具中使其均化来同时研磨和混合。式I的化合物也可以作为颗粒制剂施用，其特别可用于施用到土壤上。颗粒制剂通常含有占颗粒制剂总重量的0.5至10wt％的分散在惰性载体中的该化合物，惰性载体完全或大部分由粗分散惰性材料，例如硅镁土、膨润土、硅藻土、粘土或类似廉价物质构成。这类制剂通常如下制备将该化合物溶解在合适的溶剂中，并将其施用到已经预制成0.5至3毫米的合适粒度的粒状载体上。合适的溶剂是化合物在其中基本或完全可溶的溶剂。这类制剂也可以如下制备制造载体和该化合物和溶剂的面团(dough)或糊状物并压碎和干燥以获得所需粒度。通过将一种或多种粉状化合物与合适的粉状农业载体(例如高岭粘土、碎火山岩、和类似物)紧密混合，可以制备含式I的化合物的粉剂。粉剂可以适当地含有占粉剂总重量的1至10wt％的该化合物。制剂还可以含有辅助表面活性剂以使该化合物更好地沉积、润湿和渗透到目标作物和生物体上。这些辅助表面活性剂可以任选作为制剂的组分或作为桶混助剂(tankmix)使用。辅助表面活性剂的量通常为水喷洒量的0.01至1.0体积％，优选0.05至0.5体积％。合适的辅助表面活性剂包括，但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成或天然醇、酯或磺基琥珀酸的盐、乙氧基化有机硅氧烷、乙氧基化脂肪胺、和表面活性剂与矿物或植物油的掺混物。制剂可以任选包括含有其它农药化合物的结合物。这类附加农药化合物可以是在选择用于施用的介质中与本发明的化合物相容且不会对抗该化合物的活性的杀真菌剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂(arthropodicides)、杀菌剂或其组合。因此，在这类实施方案中，使用其它农药化合物作为用于相同或不同杀虫用途的补充毒剂。式I的化合物和农药化合物在该结合中通常以1∶100至100∶1的重量比存在。本发明的另一实施方案是控制或预防真菌侵袭的方法。该方法包括对土壤、植物、根部、叶子、种子或真菌点、或对要预防感染的位置施用(例如对谷物或葡萄植物施用)杀真菌有效量的一种或多种该化合物。该化合物适合以杀真菌级治疗各种植物，同时表现出低植物毒性。该化合物可以以防护剂和/或铲除剂方式使用。已经发现该化合物具有显著的杀真菌作用，特别是对于农业应用而言。许多这种化合物特别有效地用于农作物和园艺作物。本领域技术人员会理解的是，该化合物对于前述真菌的效力确立了该化合物作为杀真菌剂的一般用途。该化合物作为杀真菌剂具有宽的效力范围。待施用的活性材料的确切量不仅取决于施用的特定活性材料，还取决于所需特定作用、要控制的真菌种类、其生长阶段、以及要与该化合物接触的植物部分或其它产品。因此，并非所有化合物和含有该化合物的制剂都在类似浓度下或对相同真菌种类表现出相同的效力。该化合物以抑制病害和植物学可接受的量有效地用于植物。术语“抑制病害和植物学可接受的量”是指杀灭或抑制需要控制的植物病害但不会明显造成植物中毒的化合物量。这种量通常为0.1至1000ppm(每百万分之份数)，其中1至500ppm是优选的。所需化合物的确切浓度随要控制的真菌病害、所用制剂的类型、施用方法、特定植物物种、气候条件和类似因素而变。合适的施用率通常为0.10至4磅/英亩(0.01至0.45克/平方米，g/m2)。为了理解本文的教导，如技术人员显而易见的那样，本文给出的任何范围或所需值均可以在不损失所追求的效果的情况下延伸或改变。通常通过适当的噻吩并-嘧啶与一至四当量适当的胺或其氢氯化物在合适的惰性溶剂中存在过量碱的情况下，在获得所需胺取代噻吩并-嘧啶的条件下的反应制备本发明的化合物。碱的例子包括，但不限于吡啶、三乙胺、碳酸钾和类似物。溶剂的例子包括，但不限于吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙醇、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷和类似物。一般而言，反应根据所用方法在20至150℃进行。用于制备本发明的化合物的胺是市售的、文献中已知的、或通过许多方法制备的，这些方法包括但不限于，下列程序方法A如Miriyala，B.；Bhattacharyya，S.；Williamson，J.S.TetrahedronLett.2004，60，1463中所教导，将酮转化成相应的亚胺并在异丙氧基钛(IV)存在下用硼氢化钠就地还原。方法B如Itsuno，S.；Sakurai，Y；Ito，K.Synthesis1988，995中所教导，将酮转化成相应的亚胺并在四氯化锆存在下用硼氢化钠就地还原。方法C如Williams，R.M.；Ehrlich，P.P.；Zhu，W.；Hendrix，J.J.Org.Chem.1987，52，2615中所教导，将酮转化成相应的亚胺并用氰硼氢化钠就地还原。方法D如Moffett，R.B.；Robert，A.；Schumann，E.L.；Paquette，L.A.J.HeterocyclicChem.1979，16，1459中所述，将酮转化成其相应的肟(hydroxime)或methoxime，随后如Baker，W.R.；Conden，S.L.J.Org.Chem.1993，58，3277中所教导在阮内镍存在下用氢气还原。方法E如Moffett，R.B.；Robert，A.；Schumann，E.L.；Paquette，L.A.J.HeterocyclicChem.1979，16，1459中所述，将酮转化成其相应的methoxime，随后在碳载钯存在下用氢气还原。方法F如Moffett，R.B.；Robert，A.；Schumann，E.L.；Paquette，L.A.J.HeterocyclicChem.1979，16，1459中所述，将酮转化成其相应的methoxime，随后如Jnaneshwara，G.K.；Sudalai，A.；Deshpande，V.H.J.Chem.Res.，Synopses1998，3，160中所述在碳载钯存在下用由甲酸铵就地生成的氢气还原。方法G如Moffett，R.B.；Robert，A.；Schumann，E.L.；Paquette，L.A.J.HeterocyclicChem.1979，16，1459中所述，将酮转化成其相应的methoxime，随后用硼烷THF配合物还原。方法H如Frejd，T.；Klingstedt，T.Synthesis1987，1，40中所述，将腈还原成其相应的胺。通过这些方法制成的胺在表1中制表。如Saigo，K.；Kai，M.；Yonezawa，N.；Hasegawa，M.Synthesis1985，2，214-16中所述，将外消旋胺混合物(化合物95)经由其扁桃酸盐分离成纯对映体(化合物112和化合物113)。这些胺制备中所用的酮和腈是市售的、文献中已知的、或如实施例中所述制备。表1提供下列实施例以进一步阐述本发明。它们不被视为限制本发明。实施例-本发明的噻吩并-嘧啶的制备实施例1(5-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-异丙基苯基)乙基]胺(化合物1)使4，5-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(如EP447,891中所述制备)(775毫克，3.8毫摩尔)、1-(4-异丙基苯基)乙胺(化合物95)(734毫克，4.5毫摩尔)和三乙胺(767毫克，7.6毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在20℃反应24小时。将反应混合物用水稀释并用Et2O萃取三次。合并有机部分，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将混合物通过硅胶过滤，并在真空中去除溶剂。残余物通过快速色谱法(flashchromatography)(15％Et2O在戊烷中)提纯，产生1.1克油。实施例2-17使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例185-氯-N-(1-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物18)将2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(142毫克)、2-[(5-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4)氨基]-1-丙醇(化合物94)(0.2克)和叔丁醇钾(1.0毫升)的1MTHF溶液在DMSO(10毫升)中的混合物在大约25℃搅拌72小时。将该混合物用Et2O稀释并用H2O和盐水洗涤。然后将有机相干燥(Na2SO4)并通过硅胶过滤。在真空中去除溶剂，残余物通过快速色谱法提纯，产生118毫克油。实施例19-36使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例375-(氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]胺(化合物37)使用2-氟吡啶根据实施例18的程序制备该实施例。实施例38-42使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例43(S)-5-乙氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺(化合物43)使5-乙氧基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(163毫克，0.76毫摩尔)和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(120毫克，0.79毫摩尔)和三乙胺(159微升，1.14毫摩尔)在DMF(2.0毫升)中的混合物在50℃反应5小时。将反应混合物通过棉塞过滤并通过高压液相色谱法(HPLC)(Gilson系统；Phenomenex柱Luna5μC18(2)，150×21.20毫米，5μmicro)以水/乙腈梯度提纯。汇集适当的馏分以提供125毫克浅黄色固体。5-乙氧基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备将2-氨基-3-氰基-4-乙氧基噻吩(根据EP193885中所公开的方法制造)(3.5克，21毫摩尔)溶于三氯氧化磷(20毫升，32克，210毫摩尔，10当量)，冷却至0℃，并用DMF(1.7毫升，1.6克，22毫摩尔，1.05当量)逐滴处理。在添加完成后，将混合物缓慢加热至100℃并搅拌2小时。将混合物冷却，在真空中去除挥发物，将残余物用冰水处理并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。使残余物从热乙腈中重结晶以产生纯化噻吩并嘧啶1.8克(40％)。实施例44使用适当的胺通过实施例1的方法制备该实施例。实施例45(5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2-甲氧基吡啶-5-基)乙基]胺(化合物45)将5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(279毫克，1.1毫摩尔)、胺(化合物117)(256毫克，1.7毫摩尔)和三乙胺(170毫克，1.7毫摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，将混合物用水(20毫升)稀释并用醚(3×25毫升)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并汽提，留下黄色油状产物，296毫克，74％收率。5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备通过在二异丙胺(1.1毫升，790毫克，7.8毫摩尔)在无水THF(15毫升)中的大约-50℃溶液中添加在己烷中的2.5摩尔BuLi(3.0毫升，7.6毫摩尔)，制备锂二异丙胺(LDA)。使该溶液升温至0℃达10分钟，然后逐滴添加到冷却至-100℃的6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(其如WO2003053446中公开的那样制备)(2.0克，8.0毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中。将该混合物在-90至-100℃保持45分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液骤冷。将混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释并将分离出的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物从乙醇水溶液中重结晶，并将分离出的固体溶于二氯甲烷并通过硅胶柱，用二氯甲烷洗脱以产生900毫克材料。在50毫米×250毫米YMC-AQ上通过反相高压液相色谱法(HPLC)(用70/30乙腈/0.1％v/v水-浓H2PO4洗脱)从蒸发过的再结晶滤液中再获得200毫克产物。总收率为1.1克(55％)。在随后的进程中，使粗制溴化物从乙腈中重结晶。实施例46使用适当的胺如实施例43中那样制备该实施例。实施例47[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-(6-硝基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺(化合物47)使4-氯-6-硝基噻吩并[2，3-d]嘧啶(如Bull.Chim.Soc.Fr.1975，3-4，Pt.2，592中公开的那样制备)(500毫克，2.3毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)乙胺HCl(513毫克，2.8毫摩尔)和三乙胺(581毫克，5.7毫摩尔)在DMF(7毫升)中的混合物在20℃反应24小时。将反应混合物用水稀释并萃取到Et2O中三次。将有机部分合并，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将混合物通过硅胶过滤，在真空中去除溶剂。残余物通过快速色谱法(40％EtOAc在戊烷中)提纯，产量385毫克。实施例48(6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺(化合物48)将6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(其如WO2003053446中所公开制备)(500毫克，2.0毫摩尔)、氢氯化胺(化合物117)(563毫克，3.0毫摩尔)和三乙胺(505毫克，5.0毫摩尔)在DMF(7毫升)中的混合物在大约25℃搅拌20小时。冷却后，将混合物用水(20毫升)稀释并用醚(3×25毫升)萃取。将合并的有机物用水、饱和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤并去除溶剂，产生灰白色固体状产物，300毫克，0.83毫摩尔，41％收率。实施例495-氰基-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物49)将5-溴-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(250毫克，0.69毫摩尔)和氰化亚铜(310毫克，3.4毫摩尔，5当量)在无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)(4毫升)中合并并加热至130℃达19小时。在冷却后，通过Kugelrohr蒸馏在0.1mm去除挥发物，并将残余物在EtOAc/2摩尔NH4OH中萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在50毫米×250毫米YMC-AQRPHPLC柱上色谱分离，用70％乙腈(ACN)洗脱，产生61毫克(30％)纯灰白色固体。5-溴-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制备将5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(750毫克，3.0毫摩尔)、氢氯化胺(化合物117)(844毫克，4.5毫摩尔)和三乙胺(606毫克，6.0毫摩尔)在DMF(57毫升)中的混合物在大约25℃搅拌20小时。在冷却后，将混合物用水(20毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。将合并的有机物用水、饱和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤并去除溶剂，产生粗制材料，将其用己烷研制，产生褐色固体，840毫克，2.3毫摩尔，77％收率。实施例505-碳化乙氧基-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物50)将5-溴-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.55毫摩尔)在45毫升压力反应器中在15毫升脱气无水乙醇中与三乙胺(150微升，110毫克，1.1毫摩尔，2当量)、乙酸钯(6毫克，0.03毫摩尔，5摩尔％)和1，4-二苯基膦基丁烷(DPPB)(25毫克，0.06毫摩尔，10摩尔％)合并。吹洗反应器，用一氧化碳加压至300psi(21.1千克/平方厘米)并在120℃加热18小时。在冷却并释放压力后，将混合物蒸发并将残余物在EtOAc-水中萃取。将有机相用水、饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗制材料通过反相HPLC色谱法在20毫米×250毫米YMC-AQ柱上提纯，用80％乙腈水溶液洗脱以产生120毫克产物(61％)。实施例515-甲氧基-4-[1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(化合物51)使4-氯-5-甲氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(1.0克，3.8毫摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.8克，5毫摩尔)和三乙胺(1毫升)在DMF(20毫升)中的搅拌溶液升温至60℃达1小时。将反应用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制产物在硅胶上通过色谱法(25％EtOAc在己烷中)提纯，产生粉末状产物(700毫克，1.5毫摩尔)。4-氯-5-甲氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯的制备将在四氢呋喃(10毫升)中的4-氯-5-羟基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(0.4克，1.5毫摩尔)缓慢添加到氢化钠(60％在矿物油中，0.1克2.5毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的淤浆中并搅拌1小时。添加甲基碘(2毫升)并使溶液升温至回流2小时。在冷却后，用水(100毫升)骤冷反应，并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物在二氧化硅上通过色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)提纯，产生黄色固体状产物(0.2克，50％)。实施例525-羟基-4-[1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(化合物52)使4-氯-5-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(0.5克，1.9摩尔)、1-(4-甲氧基苯基)乙胺(0.4克，2.5摩尔)和三乙胺(1毫升)在DMF(20毫升)中的搅拌溶液升温至60℃达1小时。将混合的反应用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使残余物从二氯甲烷和己烷中重结晶以获得产物(0.25克，0.7摩尔，36％)。4-氯-5-羟基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯的制备在4，6-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯(0.5克，2.5毫摩尔)(如Lee，C.-H等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2001)，11(18)，2419中公开的那样制备)和巯基乙酸、乙基酯(0.29克，2.5毫摩尔)在乙腈(50毫升)中的溶液中，加入三乙胺(2毫升)，并使该溶液升温至50℃达1小时。将反应混合物用水(100毫升)稀释，用2NHCl制成酸性(pH2)并过滤收集沉淀物，产生白色固体状产物(0.6克，2.3毫摩尔，92％)。实施例53-59使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例60使用适当的胺根据实施例45制备该实施例。实施例61-66使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例67使用适当的胺根据实施例45制备该实施例。实施例68-69使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例70(5-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺(化合物70)使4-氯-5-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶(100毫克，0.34毫摩尔)和1-(4-甲氧基苯基)乙胺(69毫克，0.37毫摩尔)和三乙胺(87微升，0.9毫摩尔)在DMF(2.0毫升)中的混合物在25℃反应15小时，然后在50℃反应3小时。将反应混合物通过棉塞过滤，并通过HPLC(Gilson系统；Phenomenex柱Luna5μC18(2)，150×21.20毫米，5μmicro)以水/乙腈梯度提纯。汇集适当的馏分以提供70毫克褐色固体。4-氯-5-碘噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备将5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.0克，4.0毫摩尔)部分溶于无水THF(10毫升)，冷却至0℃并用氯化异丙基镁(3.0毫升，6.0毫摩尔，1.5当量)的2.0MTHF溶液处理1分钟以上。所有固体变成溶液。在搅拌15分钟后，将混合物用碘(1.5克，6.0毫摩尔)的THF(8毫升)溶液逐滴处理，产生大量沉淀物。在20分钟后，添加NH4Cl的饱和水溶液使反应骤冷并在乙酸乙酯和水之间分相。将有机相用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)以产生950毫克粗制碘化物-通过GC，大约90％纯度。使该材料从热乙腈中重结晶以产生840毫克(71％)纯化碘化物。实施例71使用适当的胺如实施例70中那样制备该实施例。实施例72-75使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例76(5-氟噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺(化合物76)将4-氯-5-氟噻吩并[2，3-d]嘧啶(50毫克，0.27毫摩尔)、氢氯化胺(化合物117)(65毫克，0.35毫摩尔)和三乙胺(80毫克，0.80毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的混合物在大约25℃搅拌40小时。蒸发溶剂并将残余物在YMC-AQ柱(50毫米×250毫米)上通过反相色谱法提纯，用70％乙腈洗脱。分离出白色固体状产物，54毫克，0.18毫摩尔，66％收率。4-氯-5-氟噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备将5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(3.0克，12毫摩尔)溶于无水THF(35毫升)，冷却至0℃，并用氯化异丙基镁的2MTHF溶液(6.8毫升，13毫摩尔，1.1当量)分数份处理。在15分钟后，将溶液用新蒸馏的氯化三丁锡(5.0毫升，5.9克，18毫摩尔，1.5当量)分数份处理，然后使其升温至25℃并搅拌18小时。添加饱和NH4Cl水溶液将反应骤冷，并用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过Kugelrohr蒸馏在0.1mm-罐温度80℃汽提油状残余物的挥发物。在硅胶上对残余物进行色谱分离，用在己烷中的3％EtOAc洗脱以产生锡烷-5.0克(91％)。将该材料与F-TEDA(7.2克，20毫摩尔，1.7当量)在乙腈(15毫升)中合并并加热至75℃达18小时。冷却之后，将混合物用30毫升水和50毫升EtOAc稀释。分离有机相并将水相再用50毫升EtOAc萃取。将合并的有机相用50毫升10％NH4F水溶液搅拌1小时。过滤去除沉淀物并将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在0.1mm下Kugelrohr蒸馏并在塔顶收集4克白色固体。该材料含有所需4-氯-5-氟噻吩并嘧啶、4，5-二氯和4-氯噻吩并嘧啶以及残余Bu3Sn组分。将该材料在二氧化硅上用5％EtOAc/己烷色谱分离以产生790毫克不含三丁锡残余物的白色固体。在YMC-AQ柱(50毫米×250毫米)上通过反相HPLC通过用50％乙腈洗脱分离4-氯-5-氟噻吩并嘧啶。产物作为灰白色固体分离，200毫克，1.1毫摩尔，8.9％收率。实施例77-78用适当的胺根据实施例76制备这些实施例。实施例79-83使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例84用适当的胺根据实施例76制备该实施例。实施例85-87使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例885-甲基硫代基-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物88)将4-氯-5-甲基硫代噻吩并[2，3-d]嘧啶(100毫克，0.46毫摩尔)、氢氯化胺(化合物117)(134毫克，0.71毫摩尔)和三乙胺(196毫克，1.9毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物在50℃搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物在YMC-AQ柱(50毫米×250毫米)上通过反相色谱法提纯，用75％乙腈洗脱。产物作为金色油分离，136毫克，0.41毫摩尔，89％收率。4-氯-5-甲基硫代噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备将5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(750毫克，3.0毫摩尔)部分溶于无水THF(8毫升)，冷却至0℃，并用i-PrMgCl的2MTHF溶液(2.0毫升，4.0毫摩尔)分数份处理。在20分钟后，将该溶液用甲基甲烷硫代磺酸盐(460微升，570毫克，4.5毫摩尔)逐滴处理。去除冷却浴，并将混合物在25℃搅拌4小时。用饱和NH4Cl水溶液将反应骤冷并用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以产生830毫克粗制产物-通过GC大约80％纯度。通过从热庚烷中重结晶提纯该材料，产生350毫克(45％)褐色晶体。实施例895-甲烷磺酰基-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物89)将4-氯-5-甲烷磺酰基噻吩并[2，3-d]嘧啶(100毫克，0.40毫摩尔)、氢氯化胺(化合物117)(113毫克，0.60毫摩尔)和三乙胺(150毫克，1.5毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的混合物在大约25℃搅拌19小时。蒸发溶剂并将残余物在YMC-AQ柱(50毫米×250毫米)上通过反相色谱法提纯，用75％乙腈洗脱。产物作为金色油分离，122毫克，84％。4-氯-5-甲烷磺酰基噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备将4-氯-5-甲基硫代噻吩并[2，3-d]嘧啶(150毫克，0.69毫摩尔)溶于二氯甲烷(6毫升)，冷却至-5℃并用70％间氯过苯甲酸(512毫克，大约2.1毫摩尔，3当量)处理。去除冷却浴并将混合物在25℃搅拌4小时。将混合物用过量稀NaHSO3溶液搅拌并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤分离出的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以产生150毫克(87％)材料，其不经进一步提纯即使用。实施例90-93使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。实施例1a-10a使用适当的胺通过实施例1的方法制备这些实施例。表2列出了实施例1-93的化合物。表3列出了实施例1a-10a的化合物。表2表3中间体和原材料的制备2-[(5-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4)氨基]-1-丙醇(化合物94)的制备在4，5-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(如EP447891中公开的那样制备)(1.0克，4.9毫摩尔)和Et3N(0.8毫升)在DMF(20毫升)中的溶液中添加2-氨基-1-丙醇(0.44克，5.8毫摩尔)。将该混合物搅拌3小时，用H2O(25毫升)稀释并用Et2O(3×50毫升)萃取。将有机物部分合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中去除溶剂，产生浅黄色固体。将这种固体用3-4毫升10％Et2O/戊烷溶液洗涤，并滤除固体，产生浅褐色固体产物，880毫克。1-异噁唑-5-基-乙胺(化合物109)的制备根据Ohba，Masashi；Kubo，Hiroyuki；Fujii，Tozo；Ishibashi，Hiroyuki；Sargent，MelvynV.；Arbain，Dayar.TetrahedronLett.1997，38，6697制备该化合物。2-(1-氨基乙基)吡嗪(化合物111)的制备根据Thompson，WayneJ.；Sugrue，MichaelF.；Ransom，RichardW.；Mallorga，PierreJ.；Bell，IanM.；Smith，AnthonyM.WO9613262A1由化合物167制备该化合物。1-(6-氯吡啶-2-基氢基)-2-丙胺(化合物130)的制备在2-氨基丙醇(1.2毫升，14毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液中添加氢化钠(60wt％油分散体，560毫克，14毫摩尔)。在30分钟后，添加2，6-二氯吡啶(2.0克，14毫摩尔)，并将反应回流加热8小时。在冷却之后，用1N盐酸水溶液将反应骤冷并用醚(3×30毫升)洗涤。然后用50wt％氢氧化钠水溶液将水相的pH值升至10-11，并用醚(3×50毫升)萃取。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中去除溶剂，留下2.2克黄色油。1-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]乙酮(化合物156)的制备将4-羟基苯乙酮(0.9克，6.6毫摩尔)、4-(三氟甲氧基)苄基溴(2.0克，7.8毫摩尔)和碳酸钾(1.4克，10毫摩尔)在丙酮(25毫升)中的搅拌混合物回流加热7小时。然后将混合物冷却，用H2O(50毫升)稀释，并用EtOAc(2×100毫升)萃取。将有机部分合并，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并在真空中去除溶剂，产生2.1克粗制黄色半固体，其不经进一步提纯即使用。乙腈(化合物157)的制备将4-(三氟甲氧基)苄基溴(2.5克，10毫摩尔)、4-羟基苄基氰(1.1克，8毫摩尔)和碳酸钾(1.4克，10毫摩尔)在丙酮(25毫升)中的混合物回流加热7小时。然后将混合物用H2O(100毫升)稀释，并用EtOAc(2×150毫升)萃取。将有机物部分合并，用盐水洗涤然后用Na2SO4干燥。然后将混合物过滤并在真空中去除溶剂，产生2.5克粗制产物。通过快速色谱法提纯，用30％醚/戊烷在硅胶上洗脱，产生2.2克白色固体。1-(1-异丙基-1H-吡咯-3-基)乙酮(-ethanone-乙酮)(化合物164)的制备在DMF(150毫升)的1-(1H-吡咯-3-基)乙酮(5.0克，46毫摩尔)搅拌的0℃溶液中加入叔丁醇钾(6.7克，60毫摩尔)。搅拌30分钟后，加入2-碘丙烷(10.1克，60毫摩尔)，将混合物在大约25℃搅拌过夜。将混合物用Et2O和H2O稀释。分离相并将水相再萃取两次。合并有机部分并用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将混合物过滤，并在真空中去除溶剂。通过快速色谱法(30％醚/戊烷，在硅胶上)提纯粗产物，产生3.9克黄色油。1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(化合物169)的制备在化合物208(1.4克，7.1毫摩尔)在THF(25毫升)中的冷(-78℃)搅拌的溶液中加入溴化甲基镁的3MTHF溶液(2.6毫升)。添加之后，使温度升至-40℃。将混合物搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液骤冷。将所得混合物用Et2O萃取三次。合并有机部分，用H2O、饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物经由快速色谱法(30％醚/戊烷，在硅胶上)提纯，产生白色固体，880毫克，5.8毫摩尔，82％收率。使用化合物209根据上述用于化合物1691-(5-苄氧基吡啶-2-基)乙酮(化合物173)的程序制备下列化合物5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(化合物208)的制备在N，O-二甲基羟基胺HCl(438毫克，4.5毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的冷却(0℃)溶液中缓慢添加Me3Al的2M己烷溶液(2.4毫升)。在完全添加且气体释放停止后，使反应经过30分钟升温至大约25℃。然后将该溶液缓慢添加到化合物206(500毫克，3.0毫摩尔)的THF(3毫升)冷却(0℃)溶液中。将该混合物搅拌5分钟，然后使其经过3小时升温至大约25℃。然后将该混合物冷却至0℃，并仔细添加盐水骤冷。添加固体Na2CO3将pH值调节至11，并将所得混合物通过CeliteTM过滤。将滤液用CH2Cl2萃取3次，将有机物部分合并，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中汽提溶剂，并将残余物经由色谱法提纯(20体积％CH3CN在CH2Cl2中，在硅胶上)，产生黄色油，434毫克，2.2毫摩尔，74％收率。使用化合物207根据用于制备化合物208的程序制备下列化合物5-苄氧基吡啶-2-羧酸，N-甲氧基-N-甲基酰胺(化合物209)5-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(化合物206)的制备在氢化钠分散体(4克，0.1摩尔)在DMF(90毫升)中的搅拌悬浮液中逐滴添加化合物205(4克)在DMF(5毫升)中的溶液。在30分钟后，添加碘甲烷(4.1克)。在搅拌30分钟后，再添加1克NaH，并再继续搅拌30分钟。通过仔细添加饱和盐水溶液，将混合物骤冷，并用CH2Cl2萃取三次。将有机物部分合并，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中去除溶剂，留下残余物，将其通过快速色谱法提纯(40％醚/戊烷，在硅胶上)，产生1.9克黄色固体。使用苄基溴根据上文对化合物206的程序制备下列化合物5-苄氧基吡啶-2-羧酸甲酯(化合物207)5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(化合物205)的制备在悬浮在CH2Cl2(120毫升)中的5-羟基吡啶-2-羧酸(5.0克，36毫摩尔)中添加DMF(1毫升)，然后添加草酰氯(4.7克，37毫摩尔)。在1小时后，添加过量MeOH。在真空中汽提所得混合物的溶剂，产生棕色固体，将其用热EtOAc洗涤。产生4.6克产物。1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)乙酮(化合物174)的制备在搅拌下，在2-氰基-5-甲氧基嘧啶(4.73克，0.035摩尔)在苯(100毫升)中的溶液中添加0℃的3.0M碘化甲基镁的醚溶液(15毫升)。添加一经完成，将反应在大约25℃搅拌2小时。将反应用0℃的饱和NH4Cl水溶液骤冷。在混合物中加入2NHCl(20毫升)溶液和盐水。在两相分离后，将水相用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在硅胶上使用在CH2Cl2中的5％MeOH提纯以产生3.0克淡黄色固体，56％收率。1-(6-乙氧基吡啶-3-基)乙酮(化合物176)的制备在化合物210(0.90克，4.4毫摩尔)在THF(9毫升)中的-78℃溶液中，逐滴添加丁基锂在己烷中的2.5M溶液(4.67毫摩尔)，然后搅拌90分钟。然后在该混合物中逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.92克，8.9毫摩尔)并搅拌90分钟。在反应完成时，使混合物升温至大约25℃，用NaHCO3(水溶液)稀释并用Et2O萃取。合并有机物，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩，留下735毫克深黄色油，其不经进一步提纯即使用。5-溴-2-乙氧基吡啶(化合物210)的制备根据Butora，G.，等，J.AmChem.Soc.1997，119，7694制备，用NaOEt和乙醇取代NaOMe和甲醇。1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙酮(化合物180)的制备在6-(三氟甲基)烟酰腈(0.82克，4.8毫摩尔)在醚(16毫升)中的搅拌溶液中经过30分钟逐滴添加MeMgBr在Et2O(7.2毫摩尔)中的3M溶液。将反应搅拌2小时，然后将混合物用1NHCl水溶液骤冷并用Et2O萃取。合并有机物并用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。在真空中去除溶剂，产生530毫克棕色固体。1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]丙酮(化合物181)的制备将氯丙酮(3.7克)和碘化钾(65毫克)在丙酮(7毫升)中的溶液在大约25℃搅拌过夜。在第二反应器中，使6-甲氧基吡啶-3-醇(4.0克，毫摩尔)和碳酸钾(1.3克，10毫摩尔)在丙酮(5毫升)中回流15分钟，然后加入1/4氯丙酮/KI溶液，然后再加入碳酸钾(1.3克)。将这再重复三次，然后将反应在大约25℃搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于Et2O并用H2O、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并在真空中浓缩，产生3.5克清澈油，其不经进一步提纯即使用。该材料静置时会随时间经过变暗。6-甲氧基吡啶-3-醇的制备在5-溴-2-甲氧基吡啶(10克，53毫摩尔)在醚(120毫升)中的-78℃溶液中经过30分钟添加正丁基锂(23毫升，58毫摩尔)的2.5M己烷溶液，将温度保持低于-65℃。将浆料搅拌30分钟，然后在反应溶液中迅速添加硼酸三甲酯(6.1毫升)。再将温度保持在低于-65℃。将溶液搅拌10分钟，升温至15℃，然后冷却至-78℃。逐滴添加过乙酸(56毫摩尔)，同时将温度保持在等于或低于-65℃。添加之后，使反应短暂升温至-50℃，冷却回-65℃，然后在大约25℃搅拌过夜。将反应用水(100毫升)骤冷，然后用醚(3×150毫升)萃取。合并有机部分，并用NaHSO3水溶液和盐水洗涤。将有机部分用2NNaOH水溶液萃取两次。将汇集的碱性水部分用Et2O洗涤，然后用NaHSO4酸化。产物作为油沉淀出来；将水混合物用Et2O萃取三次，将汇集的醚部分用Na2SO4干燥，并在真空中汽提溶剂。产生3.6克棕色固体。5-乙酰基-2-(三氟乙氧基)嘧啶(化合物182)的制备在溴化嘧啶(化合物211)(7.7克，30毫摩尔)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(11.9克，33毫摩尔)在无水甲苯(100毫升)中的溶液中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(215毫克，0.3毫摩尔)，并将混合物在100℃搅拌4小时。将反应冷却至5℃并加入2MHCl(50毫升)。使反应升温至大约25℃，并在2小时后，通过CeliteTM过滤。分离各层，并将有机层迅速用氟化钾(9克，0.15摩尔)的水(50毫升)溶液搅拌30分钟。将两层均通过CeliteTM过滤，分离各层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并汽提。将粗制棕色固体残余物在二氧化硅上使用在CH2Cl2中的1体积％CH3CN“真空”色谱分离，产生白色固体，3.8克，57％收率。使用化合物212根据对于化合物182的程序制备下列化合物1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙酮(化合物183)5-溴-2-(三氟乙氧基)嘧啶(化合物211)的制备将5-溴-2-(甲烷磺酰基)嘧啶(24克，0.10摩尔)、三氟乙醇(15克，0.15摩尔)和碳酸钾(28克，0.20摩尔)在乙腈(250毫升)中的机械搅拌浆料在70℃加热12小时。HPLC分析表明完全转化。通过过滤去除固体，并用乙腈充分漂洗。在真空中去除溶剂，并使残余物在醚(50毫升)和水(25毫升)之间分相。将水相用醚(2×25毫升)萃取，将有机层合并，并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中去除溶剂，产生浅黄色液体状产物，19克，74％收率。根据对于化合物182的程序制备下列化合物5-溴-2-(甲氧基)嘧啶(化合物212)4-甲酰胺基苯乙酮(化合物184)的制备将98％甲酸(15.3毫升，0.4摩尔)和乙酸酐(41克，0.4毫摩尔)的溶液在0-5℃搅拌1小时。将所得甲酸酐添加到4-氨基苯乙酮中并将混合物在大约25℃搅拌过夜，然后倒入水并在大约25℃用饱和Na2CO3水溶液中和。然后将混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以产生4.6克产物，95％收率。4-甲氧基-3-甲基苯乙酮(化合物188)的制备在氢化钠(60％在矿物油中，1.44克，36毫摩尔)在无水DMF(30毫升)中的悬浮液中，经过20分钟逐滴添加0℃的4-羟基-3-甲基苯乙酮(4.5克，30毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中的溶液。添加之后，将混合物在0℃搅拌30分钟，并一次性加入碘甲烷(2.2毫升，36毫摩尔)。然后将混合物在大约25℃搅拌过夜。添加水(10毫升)并将混合物用醚萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在真空下干燥以产生无色油状粗制产物。1-(2-甲氧基-13-噻唑-5-基)乙酮(化合物192)的制备在化合物213在MeOH(15毫升)中的溶液中添加甲醇钠(25wt％，在甲醇中，2.7毫升)，并将溶液在大约25℃搅拌2小时。添加1M盐酸水溶液将反应骤冷直至pH值中性。在真空中去除溶剂，并将残余物溶于Et2O，并用水和盐水洗涤。然后将有机物用Na2SO4干燥，并经硅胶过滤。在真空中去除溶剂，产生0.84克灰白色粉末。使用三氟乙醇根据用于制备化合物192的程序制备下列化合物1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3-噻唑-5-基]乙酮(化合物204)1-(2-氯-13-噻唑-5-基)乙酮(化合物213)的制备在n-BuLi(2.5M，在己烷中；18.4毫升，46毫摩尔)在THF(140毫升)中的-78℃溶液中逐滴添加2-氯噻唑(5.0克，42毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。将该溶液搅拌1小时，然后添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.7克，46毫摩尔)。将混合物再搅拌1小时，然后使其升温至大约25℃。添加氯化铵的饱和水溶液将反应骤冷，并用醚(3×75毫升)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，过滤，然后浓缩。通过快速色谱法(20％醚/戊烷，在硅胶上)将残余物提纯，产生5.9克黄色半固体。1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(化合物196)的制备在1-(6-氯-吡啶-3-基)-丙-1-酮(2.8克，16.5毫摩尔)在甲醇(70毫升)中的溶液中添加甲醇钠(2.8克，50毫摩尔)，并将反应混合物在回流下加热十八小时。将溶液浓缩至50％，用水(100毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩以产生无色油状产物(2.1克，77％收率)，其不经进一步提纯即使用。1-(6-氯-吡啶-3-基)-丙-1-酮的制备在6-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(6.0克，30毫摩尔)(如Pemer，R.J.J.Med.Chem.2003，46，5249公开的那样制造)在THF(100毫升)中的溶液中添加氯化乙基镁在醚中的3M溶液(15毫升，45毫摩尔)。将反应混合物在回流下加热4小时，然后在大约25℃搅拌14小时。将反应混合物用氯化铵(100毫升)的饱和水溶液处理，然后用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在硅胶上通过色谱法提纯，用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱以产生白色固体状的产物(2.8克，60％收率)。1-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮(化合物195)的制备在NaH(60％在油中的分散体，8.3毫摩尔)在DMSO(6毫升)中的溶液中在大约25℃添加2-氟乙醇(8.3摩尔)。在30分钟后，添加6-(氯吡啶-3-基)乙酮(1.0克，6.4毫摩尔)在DMSO(5毫升)中的溶液。在完全添加后，将混合物在大约25℃搅拌过夜。将混合物用水骤冷并用Et2O萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩，产生640毫克黄褐色半固体。使用适当的醇，根据用于化合物195的程序制备下列化合物1-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮(化合物194)；1-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酮(化合物175)；和1-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]乙酮(化合物171)。反式-1-[2-(4-甲氧基苄氧基甲基)环丙基]乙酮(化合物201)的制备在N2下在0℃，在反式-1-[2-(羟甲基)环丙基]乙酮(3.4克，30毫摩尔)(如Cossy，J.；Blanchard，N.；Meyer，C.Eur.J.Org.Chem.2001，339中公开的那样制备)在无水DMF(60毫升)中的溶液中分数份添加氢化钠(在油中的60％分散体，1.4克，36毫摩尔)。在添加完成之后，将混合物搅拌25分钟，并一次性加入4-甲氧基苄基氯(5.2克，33毫摩尔)。然后使反应升温至大约25℃并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(30毫升)将反应骤冷，然后用水稀释，并用醚(4×50毫升)萃取。然后将合并的有机层用半饱和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残余物在硅胶上提纯(20％丙酮/己烷)，产生4.1克无色油状产物，58％收率。使用甲基碘根据用于制备化合物201的程序制备下列化合物反式-1-[2-(甲氧基甲基)环丙基]乙酮(化合物198)反式-1-[2-(4-甲氧基苯氧基甲基)环丙基]乙酮(化合物202)的制备在反式-1-[2-(4’-甲基磺酰基氧基甲基)环丙基]乙酮(1.15克，6毫摩尔)和4-甲氧基酚(1.15克，6毫摩尔)在无水DMSO(15毫升)中的溶液中，加入碳酸钾固体(0.89克，7.2毫摩尔)，并将混合物在大约25℃搅拌过夜。然后将混合物用热枪加热数分钟，然后在大约25℃继续搅拌3小时。在反应混合物中加入水，将其用醚萃取三次。将合并的有机层用2NNaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在硅胶上提纯(30％丙酮/己烷)以产生浅黄色油(0.55克)，41％粗收率。反式-1-[24’-甲基磺酰基氧基甲基)环丙基]乙酮的制备在0℃，在搅拌下，向反式-1-[2-(羟甲基)环丙基]乙酮(3.2克，28毫摩尔)(如Cossy，J.；Blanchard，N.；Meyer，C.Eur.J.Org.Chem.2001，339中公开的那样制造)和三乙胺(4.7毫升，33.6毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液中添加甲基磺酰基氯(2.6毫升，33.6毫摩尔)。将混合物在大约25℃搅拌过夜，然后用NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生4.4克浅棕色油状粗制产物，81％收率。使用三氟乙醇根据用于化合物202的程序制备下列化合物反式-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)环丙基]乙酮(化合物203)1，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6-十一氟基环己烷羧酸4-[2-(5-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]苯基酯(化合物9a)使4-[2-(5-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]酚(15克(0.0005m))和0.3克(大约0.001m)全氟环己烷羰基氟化物悬浮在30毫升二氯甲烷中，并在搅拌下加入0.3克(过量)无水吡啶；直至完全溶解。在1小时后，TLC(SiO2-醚/己烷)表现出单个主要产物点和痕量杂质。将产物旋转蒸发，再溶于二氯甲烷，用稀HCl洗涤至pH4-6，分离，并用二氯甲烷将酸层再萃取。将萃取物与原始二氯甲烷层合并。用稀氢氧化铵(pH8-9)洗涤有机层，分离并过滤有机层，并旋转蒸发以获得0.33克深棕色油。将油溶于少量醚，在煮沸去除醚的同时添加己烷。过滤产物并将滤液旋转蒸发以获得0.25克橙色油。NMR(H和F)证实，但TLC仍然显示出极性杂质。将产物在2-甲基丁烷中煮沸，过滤并旋转蒸发以获得0.22克深黄色油。M/Z＝613。{4-[2-(5-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(化合物10a)的制备步骤1在4，5-二氯噻吩并[2，3]嘧啶(0.62克，3毫摩尔)和碳酸钾在THF(40毫升)中的浆料中添加4-氨基苯乙基胺(0.41克，3毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液，并将反应在100℃加热2分钟。冷却之后，过滤去除固体，并将母液在真空中浓缩，留下固体残余物(1.3克)。将该固体溶于醚/乙酸乙酯，并用氢氧化钠稀释水溶液洗涤。然后将有机相用稀盐酸萃取两次。合并酸性萃取物，用醚/己烷洗涤，并用氢氧化钠水溶液将pH值升至9。将所得混浊悬浮液用醚彻底萃取，并将合并的有机部分过滤以产生清澈的黄色溶液。在真空中去除溶剂，产生黄色固体状的产物，0.58克，1.9毫摩尔，64％收率，m.p.154-7℃。步骤2在上述产物(0.17克，0.56毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中添加碳酸二叔丁酯(0.3克，1.4毫摩尔)，并将反应在回流下加热1.5小时。冷却之后，在真空中去除溶剂，并将棕色油残余物(0.33克)在二氧化硅上通过色谱法提纯，用醚洗脱。产物作为浅黄色泡沫分离，0.15克，0.37毫摩尔，66％收率。1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丙酮(化合物205)的制备步骤1在2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(308毫克，1.3毫摩尔)在丙酮(4毫升)中的溶液中添加氯丙酮(139毫克，1.5毫摩尔)和碳酸钾(260毫克，1.9毫摩尔)。将反应混合物加热至回流16小时，冷却，并在真空中去除溶剂。将残余物溶于Et2O，然后用水和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，并通过硅胶床过滤，用醚洗脱。汽提掉溶剂，并将残余物(大约500毫克)经由快速色谱法提纯，用在戊烷中的50％Et2O洗脱，产生灰白色固体，256毫克，0.87毫摩尔，69％收率，MS＝293。步骤2在2-[4-(2-氧代丙氧基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯(216毫克，0.74毫摩尔)的CH2Cl2(4毫升)溶液中添加三氟乙酸(0.56毫升，7.3毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后在真空中汽提反应混合物的挥发物。残余物(143毫克)不经进一步提纯即使用。2-(4-吗啉-4-基-苯基)乙胺(化合物206)步骤1在2-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.5克，1.5毫摩尔)在二噁烷(3毫升)中的溶液中，加入吗啉(330毫克，3.8毫摩尔)、BINAP(47毫克，0.08毫摩尔)和Cs2CO3(1.4克，4.2毫摩尔)。在简短氮吹扫之后，添加Pd(OAc)2(9毫克，0.004毫摩尔)，并将反应在回流下加热24小时。冷却后，将反应用醚稀释，通过硅胶过滤，并将滤液用H2O洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并在真空中去除溶剂，留下残余物，将其通过快速色谱法提纯，用在戊烷中的40％醚洗脱。产物作为固体分离，212毫克，0.63毫摩尔，42％收率。MS＝336。步骤2将2-[2-(4-吗啉-4-基苯基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(193毫克，0.57毫摩尔)和一水合肼(70毫克，1.4毫摩尔)在乙醇(6毫升)中的溶液回流加热2小时。将反应冷却至环境温度，并在真空中去除溶剂。将残余物在醚中萃取，用2M氢氧化钠水溶液洗涤，然后用1M盐酸水溶液(2×10毫升)萃取。合并酸性萃取物，并用4M氢氧化钠水溶液使pH值升至10-11。然后将其用醚萃取三次，合并有机物，并干燥(Na2SO4)。过滤并在真空中去除溶剂，留下棕色油，110毫克，0.57毫摩尔，100％粗收率。该材料不经进一步提纯即使用。已经发现本发明的化合物具有显著的杀真菌作用，特别是对于农业应用而言。许多这种化合物特别有效地用于农作物和园艺作物。特别地，该化合物有效控制感染有用植物作物的各种不合意真菌。已经证实对多种真菌的活性，包括例如下列代表性真菌种类黄瓜炭疽病(Collatotrichumlagenarium-COLLLA)；小麦根腐病(Cochliobolussativus-COCHSA)、稻瘟病(Cagnaporthegrisea-PYRIOR)、番茄和马铃薯的晚疫病(Chytophthorainfestans-PHYTIN)；小麦褐锈病(Pucciniareconditatritici-PUCCRT)；小麦白粉病(Erysiphegraminis-ERYSGT)；黄瓜白粉病(Erysiphecichoracaerum-ERYSCI)；小麦叶斑枯病(Septoriatritici-SEPTTR；和小麦颖枯病(Septorianodorum-LEPTNO)。本领域技术人员会理解的是，该化合物对于前述真菌的效力确立了该化合物作为杀真菌剂的一般用途。生物测试通过将化合物施用到植物上并观察对真菌病害的控制，测定该化合物作为有效杀真菌剂的活性。将化合物以200ppm在10体积％丙酮加90体积％TritonX水(去离子水99.99wt％+0.01wt％TritonX100)中配制，产生“配制的试验化合物”。在几种情况下，将化合物以100、75或8.3ppm而非200ppm在10体积％丙酮加90体积％TritonX水(去离子水99.99wt％+0.01wt％TritonX100)中配制，产生“配制的试验化合物”。在1天防护剂试验(1-dayprotectanttest，1DP)或2天治疗剂试验(2-daycurativetest，2DC)中测试化合物控制植物病害的能力。使用配有两个相对空气雾化(atomization)喷嘴的转盘喷雾器(turntablesprayer)将配制的试验化合物施用到植物上，其输送大约1500升/公顷喷洒体积。第二天为植物接种真菌孢子(1DP)，然后在益于病害发展的环境中培养。在几种情况下，在两天治疗剂试验中测试化合物控制植物病害的能力。在施用化合物的两天前，为植物接种真菌孢子，并在施用化合物之前和之后均在益于病害发展的环境中培养(2DC)。对于所有类型的试验，都根据病害发展速度在4至28天后评测病害严重性。在实验室中进行下列实验以测定本发明的化合物的杀真菌效力。小麦叶锈病(病原体Pucciniareconditatritici＝Pucciniatriticina；Bayer编码PUCCRT)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培小麦植物(品种Yuma)，直至幼苗具有完全展开的第一叶。每盆含有3-8个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，用Pucciniareconditatritici的水性孢子悬浮液接种叶子，并将植物在高湿度下保持过夜以使孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到温室中直至病害在未处理的对照植物上形成。小麦根腐病(病原体cochliobolussativus＝Bipolarissorokineana；Bayer编码COCHA)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培小麦植物(品种Yuma)，直至幼苗具有完全展开的第一叶。每盆含有3-8个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，用cochliobolussativus的水性孢子悬浮液接种叶子，并将植物在高湿度下保持一至两天以使孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到温室中直至病害在未处理的对照植物上形成。黄瓜炭疽病(病原体Colletotricumlagenarium.Bayer编码COLLLA)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培黄瓜植物(品种BushChampion)，直至第一真叶20-80％展开。每盆含有1个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，用Colletotricumlagenarium的水性孢子悬浮液接种叶子，并将植物在高湿度下保持一天以使孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到生长室中直至病害在未处理的对照植物上形成。黄瓜白粉病(病原体Erysiphecichoracaerum；Bayer编码ERYSCI)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培黄瓜植物(品种BushChampion)，直至第一真叶20-80％展开。每盆含有1个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，用白粉病孢子的水性孢子悬浮液(每毫升大约50,000个孢子)接种叶子。然后在温室中培养植物直至病害在未处理的对照植物上形成。小麦白粉病(病原体Erysiphegraminisf.sp.tritici；Bayer编码ERYSGT)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培小麦植物(品种Yuma或Monon)，直至幼苗具有完全展开的第一叶。每盆含有3-8个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，通过用严重感染Erysiphegraminisf.sp.tritici的植物的叶子将粉尘抖落在叶子上来对叶子接种。然后在温室中培养植物直至病害在未处理的对照植物上形成。小麦颖枯病(病原体Leptosphaerianodorum＝Stagnosporanodorum；Bayer编码LEPTNO)在50％巴氏灭菌土壤/50％无土混合物中由种子栽培小麦植物(品种Yuma)，直至幼苗具有完全展开的第一叶。每盆含有3-20个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天(或对于两天治疗剂试验，在施用前的两天)，用Leptosphaerianodorum的水性孢子悬浮液接种叶子，并将植物保持在高湿度下(在黑暗dew室中一天，然后在光照dew室中四至七天)以使孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到温室中直至病害在未处理的对照植物上形成。番茄晚疫病(病原体Phytophthorainfestans；Bayer编码PHYTIN)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培番茄植物(品种OutdoorGirl或Rutgers)，直至第二真叶30-100％展开。每盆含有1个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，用Phytophthorainfestans孢子囊和游动孢子的水悬浮液接种叶子，并将植物在高湿度下保持一天以使孢子囊和游动孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到生长室中直至病害在未处理的对照植物上形成。稻瘟病(病原体magnaporthegrisea＝Pyriculariaoryzae；Bayer编码PYRIOR)在无土泥炭基盆栽混合物(Metromix)中由种子栽培稻子植物(品种M202)，直至幼苗具有部分至完全展开的第二叶。每盆含有5-20个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天，用Pyriculariaoryzae的水性孢子悬浮液接种叶子，并将植物在高湿度下保持过夜以使孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到22-24℃的生长室中直至病害在未处理的对照植物上形成。小麦叶斑枯病(Mycosphaerellagraminicola＝Septoriatritici；Bayer编码SEPTTR)在温室中在50％巴氏灭菌土壤/50％无土混合物中由种子栽培小麦植物(品种Monon或Yuma)，直至第一真叶完全展开，每盆有3-8个幼苗。用配制的试验化合物喷洒这些植物至湿。第二天(或对于两天治疗剂试验，在施用前的两天)，用Septoriatritici的水性孢子悬浮液接种叶子，并将植物保持在高湿度下(在黑暗dew室中一天，然后在光照dew室中四至七天)以使孢子发育并感染叶子。然后将植物转移到温室中直至病害在未处理的对照植物上形成。下表显示了本发明的典型化合物在这些实验中评测时的活性。通过评估处理过的植物上的病害严重性，然后将该严重性转化成以未处理过的接种植物上的病害程度为基础的控制百分比，确定试验化合物控制病害的有效性。表4化合物作为杀真菌剂的活性。数据是当给定化合物以200ppm施用到植物叶子上时控制给定病害的程度。在几种情况下(表中标注)，该化合物以100、75或8.3ppm施用到植物上。植物在处理后一天用真菌接种。在几种情况下(在表中标注)，植物在处理前两天用真菌接种。表4*是0-49％病害控制**是50-79％病害控制***是80-100％病害控制NT是未测试“a”表明化合物在100ppm而非200ppm下测试。“b”表明化合物在两天治疗剂试验而非一天防护剂试验中测试。“c”表明化合物在8.3ppm下测试。“d”表明化合物在75ppm下测试。权利要求1.式(I)的化合物其中各个R1独立地选自H、Cl、Br、F、I、C1-C8烷氧基、羟基、氰基、羰基烷氧基、硫代烷基、和磺酰烷基；R2独立地选自H、Cl、Br、F、I、C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、硝基和羰基烷氧基，条件是R1和R2不都为H；A选自1)NH-R”，其中R”选自环2)i)1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，或ii)总共含有1-3个杂原子的含N的单或双环结构，其中含N的单或双环被C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、卤素或另一含0-3个杂原子的单或双环取代；其中连接点是含N的环的N原子；或3)-NH-Y-R*，其中Y是选自C1-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C8炔基的连接基，任选被羟基、烷氧基、C1-C8烷基醚和/或苯基取代；且R*选自a)任选含有0-3个杂原子的单或双环，选自a1)苯基a2)噁唑基a3)呋喃基a4)噻唑基a5)萘基a6)嘧啶基a7)环丙基a8)吡啶基a9)苯并噻唑基a10)苯并间二氧杂环戊烯基a11)吡咯基a12)苯并噁唑基a13)吡嗪基a14)噻吩基b)C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基，c)C1-C8烷氧基，d)取代或未取代O-吡啶基，或e)苯氧基；其中R*可以再被羰基烷氧基(-C(O)OR)、-R、-ROR、-OCH2C(O)R、-OC(O)R、-NC(O)OR，(其中R是C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基或C5-C6环烷基)、卤素、卤烷氧基、烷氧基、苄氧基、苯氧基、卤烷基、吡啶基、苯氧基烷氧基、苄氧基烷氧基、卤烷基醚、噁唑基、呋喃基、噻唑基、萘基、嘧啶基、环丙基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、吗啉基、甲酰胺基(-NCHO)、未取代硫代烷基、和乙酰胺基(-NC(O)R)取代；其中上列R*取代基如果被取代，则被卤烷氧基、卤烷基、烷氧基、卤素、C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基或苄氧基取代；条件是1)当Y是i)未取代烷基或ii)被未取代苯基取代的烷基，且R1是Cl时，R*不是i)未取代苯基，ii)单取代卤苯基或烷氧基苯基，或iii)两个取代基均是烷氧基的二取代苯基；2)当Y是未取代烷基且R*是被烷氧基单取代的苯基时，R1或R2都不是Cl；3)当Y是烷基、链烯基、炔基或烷基羟基且R1是Cl时，R*不能是未取代烷基、链烯基或炔基；4)当Y是未取代烷基且R1是Cl时，R*不能是呋喃基、未取代苯氧基、未取代吡啶基、甲基取代吡啶基、氯取代吡啶基、未取代噻吩基；4[4-氟苯氧基]-四氟苯基、五氟苯氧基苯基、或二氟苯并间二氧杂环戊烯(其中F在杂环中被取代)；和5)当Y是被甲氧基苯基取代的烷基且R1是Cl时，R*不能是甲氧基苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是Cl。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H。4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是NH-R”，其中R”选自环5.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自i)1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，或ii)总共含有1-3个杂原子的含N的单或双环结构，其中含N的单或双环被C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、卤素或另一含0-3个杂原子的单或双环取代；其中连接点是含N的环的N原子。6.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-NH-Y-R*，其中Y是选自C1-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C8炔基的连接基，任选被羟基、烷氧基、C1-C8烷基醚和/或苯基取代；且R*选自a)任选含有0-3个杂原子的单或双环，选自a1)苯基a2)噁唑基a3)呋喃基a4)噻唑基a5)萘基a6)嘧啶基a7)环丙基a8)吡啶基a9)苯并噻唑基a10)苯并间二氧杂环戊烯基a11)吡咯基a12)苯并噁唑基a13)吡嗪基a14)噻吩基b)C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基，c)C1-C8烷氧基，d)取代或未取代O-吡啶基，或e)苯氧基。7.控制或预防真菌侵袭的方法，包括对土壤、植物、根部、叶子、种子或真菌点、或对要预防感染的位置施用杀真菌有效量的一种或多种权利要求1的化合物。8.用于控制或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，其包含权利要求1的化合物和植物学可接受的载体材料。全文摘要本发明涉及具有杀真菌活性的式(I)的噻吩并[2，3－d]－嘧啶化合物。文档编号A01N43/90GK101084224SQ200580044061公开日2007年12月5日申请日期2005年10月21日优先权日2004年10月21日发明者W·K·布鲁斯特,C·J·R·克利奇,T·W·巴尔科,N·T·布罗,W·R·埃里克森,J·E·亨特,C·T·洛,M·J·克里斯,T·L·西多尔,C·N·耶里斯,Y·朱申请人:美国陶氏益农公司