和亚砜，例如二甲基亚砜。无水溶剂是优选的，其中尤其优选无水 乙腈。
[0055] 在典型的反应中，将2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基）亚氨代乙酰氯和稍微过量 的丙炔酸甲酯与约〇. 3当量的碘化亚铜（I)和稍微过量的磷酸钾和碘化钾在无水乙腈中混 合。将混合物在氮气气氛下在约60°C加热，直到反应完成。冷却之后，将萃取溶剂例如卤化 烃与水一起添加到混合物中。回收有机层，用盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，得到粗制的 5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸甲酯。
[0056] 在环化反应中，5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸酯与取代 有烷基、环丙基、链烯基或（取代的）苯基的亚甲基胺在无机碱金属碱的存在下在极性非质 子溶剂中反应，制得4-(4-甲氧基苯基氨基）-5-氟-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯。尽管 对于每当量5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸酯需要一当量取代的 亚甲基胺，通常便利的是使用过量的亚甲基胺，通常为2至4倍过量。适宜的无机碱金属碱 包括锂、钠、钾和铯的氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐。碳酸铯是特别优选的。通常，方便的是， 使用2至4倍过量的无机碱金属碱。优选的极性非质子溶剂包括：醚，例如四氢呋喃；酯，例 如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和亚砜，例 如二甲基亚砜。无水溶剂是优选的，其中尤其优选无水四氢呋喃和二甲基亚砜。反应通常 在从约环境温度至约l〇〇°C的温度进行。
[0057] 在典型的反应中，将5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸甲酯 与约2. 5至3倍过量的4-氯苄胺和约2. 5至3倍过量的碳酸铯在无水四氢呋喃中混合。将 混合物在约80°C加热，直到反应完成。冷却之后，将萃取溶剂例如卤化烃与水一起添加到混 合物中。回收有机层，用盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，得到粗制的4-(4-甲氧基苯基氨 基）-5_氟-6-(4-氯苯基）吡啶甲酸甲酯。
[0058] 最终步骤包括通过移除4-甲氧基苯基取代基将氨基氯化和脱保护两者。4-(4-甲 氧基苯基氨基）-5-氟-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯与1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑 烷-2, 4-二酮在无机酸的存在下在极性溶剂中在约环境温度至约KKTC的温度反应，制得 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯。尽管对于每当量4-(4-甲氧基苯基 氨基）-5_氟-6-(4-氯苯基）吡啶甲酸烷基酯需要一当量的1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑 烷-2, 4-二酮，但是通常便利地使用过量的1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮，通 常为2至4倍过量。适宜的无机酸包括硫酸和磷酸，其中硫酸是优选的。无机酸通常作为 水溶液使用。需要约一当量的无机酸，但是优选过量10至30%。氯化/脱保护便利地在极 性溶剂例如乙腈与水的混合物中进行。
[0059] 如果氯化/脱保护反应在不存在无机酸的情况下进行，则未在吡啶环上的3位发 生氯化，获得4- ((4-氧代环己-2, 5-二烯-1-亚基）氨基）-5-氟-6-(取代的）-吡啶甲 酸烷基酯（式G)。
[0060]
[0061] 4-((4-氧代环己-2, 5-二烯-1-亚基）氨基）-5_氟-6-(取代的）吡啶甲酸烷基 酯然后可以与无机酸反应，从而将氨基脱保护，并得到4-氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶甲 酸烷基酯（式H)。
[0062]
[0063] 在完成氯化和脱保护两者的典型反应中，4- (4-甲氧基苯基氨基）-5-氟-6- (4-氯 苯基）吡啶甲酸甲酯与约2当量的1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮在IM(摩尔 浓度）硫酸溶液的存在下在乙腈/水的混合物中反应。将混合物加热至回流，直到反应完 成。将混合物添加到二氯甲烷中，分离有机层，用盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，得到粗制 的4-氨基-5-氟-3-氯-6- (4-氯苯基）吡啶甲酸甲酯。
[0064] 通过这些过程任一种获得的产物可以通过常规方法（例如蒸发或萃取）回收，并 且可以通过标准过程（例如蒸馏、结晶或色谱法）纯化。
[0065] 所述实施方式和以下实施例的目的是说明，并不意图限制所附权利要求的范围。 在不背离要求保护的主题内容的精神和范围的情况下，关于本申请所述组合物的其它修 改、用途、或组合对于本领域技术人员而言是显而易见的。
[0066] 实施例
[0067] 实施例1. 2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基）亚氨代乙酰氯
[0068]
[0069] 将三苯基膦（34. 6克（g)，132. 0毫摩尔（mmol))、2, 2, 2-三氟乙酸（3. 37毫升 (mL)，44mmol)、三乙胺（7. 38mL，53. Ommol)和四氯化碳（21. 3mL，220.0 mmol)的混合物磁力 搅拌，同时用冰浴冷却。在10分钟（min)之后，缓慢添加（放热）溶解于四氯化碳（21mL， 220.0mmol)的对-甲氧基苯胺（6. 53g，53.0mmol)。移走冰浴，将反应混合物在回流温度搅 拌4小时（h)。在冷却至室温之后，用己烷（3x IOOmL)洗涤反应混合物。使用旋转蒸发仪 移除溶剂，得到9. Sg橙色油状物。蒸馏得到作为浅黄色液体的2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基 苯基）亚氨代乙酰氯（9. 31g，39. 2mmol，89%收率）：bp 75-771:/0.3111111?;? NMR(400MHz， CDCl3) δ 7· 31 (m，2H)，6· 96(m，2H)，3· 84(s，3H) ;13C 匪R(101MHz，CDCl3) δ 159. 56(s)， 135. 45 (s)，127. 98 (q)，124. 35 (s)，117. 05 (q)，114. 25 (s)，55. 50 (s)。
[0070] 实施例2. 5, 5, 5-三氟-4- ((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸甲酯
[0071]
[0072] 向2, 2, 2_二氣-N_(4-甲氧基苯基）-亚氛代乙醜氣（2. 376g，10.0 Ommol)和丙 炔酸甲酯（1.009g，12.00mm〇l)在无水乙腈（CH3CN;20mL)的磁力搅拌的溶液中添加碘化 亚铜（1)(0. 571g，3. OOmmol)、磷酸钾（2. 55g，12. OOmmol)和碘化钾（1.660g，10.0 Ommol) 的磨碎的混合物。在60°C在氮气下加热4h之后，将反应混合物加入到二氯甲烷（CH2Cl2; IOOmL)和水（H2O;50mL)中。将有机层用氯化钠（NaCl)的饱和溶液洗涤，并干燥（硫酸镁 (MgSO4))，移除溶剂，留下3. 4g深棕色油状物。用5%乙酸乙酯（EtOAc)/己烷洗脱使物料穿 过硅胶层，得到作为橙色油状物的5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸 甲酯（2.118,7.40臟〇1，74.0%收率）：1!1匪1?(4001抱，0)(：1 3)3 7.54(111，2!1)，6.97(111，2!1)， 3. 86(s，3H)，3. 85(s，3H) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 161. 11 (s)，152. 43(s)，138. 87(s)， 131. 88 (q)，125. 46 (s)，118. 70 (q)，114. 33 (s)，86. 82 (s)，73. 95 (s)，55. 59 (s)，53. 50 (s); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+，对于 C17H11ClF3NO,计算值为 285. 0613 ;实测值为 285. 0611。
[0073] 实施例3. 6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）吡啶甲酸甲酯
[0074]
[0075] 将5,5,5-三氟-4-(4-甲氧基苯基-亚氨基）戊-2_炔酸甲酯（0.57(^，2.0臟〇1)、 对-氯节胺（〇. 850g，6. OOmmol)和碳酸铯（I. 629g，5. OOmmol)在无水四氢咲喃（THF ;10mL) 的磁力搅拌的溶液在Discover CEM微波炉中加热至80°C并保持4h。在冷却至室温之后，将 反应混合物添加到CH2Cl2 (50mL)和H2O (50mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥 (MgSO4)，移除溶剂，留下I. 3g深橙色/棕色油状物。在用20% EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进 行制备薄层色谱法（TLC)，得到作为橙色/黄色固体的6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-甲氧 基苯基）氨基）吡啶甲酸甲酯（0. 31g，0.801mmol，40. 1%收率）。用醚研碎，得到白色固体 (0· 145g) :mp 162-164°C JH NMR(400MHz，CDCl3) S7.91(dd，J = 8.5，1.5Hz，2H)，7.61(d， J = 6.0Hz，lH)，7.52 - 7.39(m，2H)，7.25-7· 13(m，2H)