，7.07-6.91(m，2H)，6.30(d，J = 3.6Hz，lH)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H) ;19F NMR(376MHz，CDCl3) S-133.26;HRMS-ESI(m/z) [M+H]+，对于 C20H16ClFN2O3，计算值为 386. 0833 ;实测值为 386. 0834。
[0076] 实施例4. 4-氨基-3-氯-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯
[0078] 向6-(4-氯苯基）-5_氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）_吡啶甲酸甲酯（0. 146g， 0· 377mmol)和 1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（0· 149g，0· 755mmol)在 I: ICH3CN/ H2O (5mL)中的混合物添加 IM硫酸（H2SO4,0.4mL)。在加热至回流达Ih之后，通过液相色 谱/质谱（LC/MS)的分析显示反应完成。将反应混合物添加到CH2Cl2 (20mL)中。将有机层 用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥（MgSO4)，移除溶剂，留下0. 242g橙色油状物。在用20% EtOAc/己烧洗脱的娃I父上进行制备TLC，得到作为黄色油状物的4-氨基_3_氯_6_ (4-氯 苯基）-5_氟吡啶甲酸甲酯（47mg，0. 142mmol，38%收率）：? NMR(400MHz，CDC13) δ7·87(πι， 2H)，7.43(m，2H)，4.94(br s，2H)，3.99(s，3H) ;19F NMR(376MHz，CDC13)S-140.86;ES頂S m/z 315.607 ([M])〇
[0079] 实施例5. 6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-氧代环己-2, 5-二烯-I-亚基）氨 基）_吡啶甲酸甲酯
[0080]
[0081] 将6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）-吡啶甲酸甲酯（0· 155g， 0.400臟〇1)和1，3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮（0.1588,0.800臟〇1)在1:101 3〇~/ H20(5mL)中的混合物在室温搅拌。在30min之后，固体酯的悬浮液溶解，得到黄色/橙色溶 液，然后开始形成橙色固体。在室温搅拌2h之后，倾倒出反应溶液，将橙色固体用I: ICH3CN/ H2O(IOmL)洗涤。将固体溶解于CH2Cl2,并干燥（MgSO 4),移除溶剂，得到作为橙色固体的 6_(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-氧代环己-2, 5-二烯-1-亚基）氨基）吡啶甲酸甲酯（0· 13g， 0.316mmol，79%收率）：mp 154-156Γ JH NMR(400MHz，CDCl3) S7.97(d，J = 7·3Ηζ，2Η)， 7· 65(d，J = 5· 4Hz，1Η)，7· 48(d，J = 8· 6Ηζ，2Η)，7· 36(dd，J = 10. 1，2· 6Hz，1Η)，6· 87(d， J = 10.3Hz，lH)，6.77(dd，J = 10. 1，2· lHz，lH)，6.61(dd，J = 10·2,2· 1Hz，1H)，4.02(s， 3Η) ;19F NMR(376MHz，CDC13) δ-145. 68。
[0082] 实施例6. 4-氨基-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯
[0083]
[0084] 将6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-氧代环己-2, 5-二烯-1-亚基）氨基）吡啶 甲酸甲酯（〇· 〇74g，0. 20mmol)和 0· IM H2S04(0. 2mL)在 CH3CN/H20 的 1:1 混合物（2mL)中 的混合物加热至80°C并保持lh。在室温搅拌2h之后，将反应混合物添加到CH2Cl2 (IOmL) 中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥（MgSO4),移除溶剂。在用20% EtOAc/己烷 洗脱的硅胶上进行制备TLC，得到作为浅黄色固体的4-氨基-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲 酸甲酯（0.05(^，0.169臟〇1，85%收率）：1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)5 7.83(111，2!1)，7.45((1，了 = 6.2Hz，lH)，7.37(m，2H)，4.40(br s，2H)，3.90(s，3H)。ES頂S m/z 279.77([M-H]);19F NMR(376MHz，CDCl3) δ -145. 11。
[0085] 实施例7. 4-氨基-3-氯-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯
[0086]
[0087] 将6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）-吡啶甲酸甲酯（112mg， 0· 4mmol)和 1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（47. 3mg，0. 240mmol)中 CH3CN(5mL) 中的磁力搅拌的混合物加热至回流并保持lh。在冷却至室温之后，将反应混合物添加到 Et0Ac/H20(25mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液（25mL)洗涤，并干燥（MgSO4),移除溶 剂，得到0. 21g浅色油状物。在用40% EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进行制备TLC，得到作为灰 白色固体的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯（94mg，0. 292mmol，73. 1% 收率）：1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.88 (m，2H)，7.44 (m，2H)，4.92 (br s，2H)，3.99 (s，3H) ; 19F NMR(376MHz，CDCl3) δ -140. 86 ;ES頂S m/z 315([M+H]+)。
【主权项】
1.制备式I的4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）-化晚甲酸醋的方法I 其中 Ri表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链締基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自面素、烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表示C1-C4烷基， 所述方法包括W下步骤： a) 使=氣乙酸与对-甲氧基苯胺在=芳基麟和=烷基胺碱的存在下在四氯化碳溶剂 中接触，从而制备式A的亚氨代乙酷氯b) 使式A的亚氨代乙酷氯与丙烘酸C1-C4烷基醋（式B)在舰化亚铜（I)、碱金属舰化 物和碱金属憐酸盐的存在下在极性非质子溶剂中接触，从而制备式C的（亚氨基）戊-2-烘 酸醋其中R2如前限定； C)使式C的（亚氨基）戊-2-烘酸醋与式D的胺在无机碱金属碱的存在下在极性非 质子溶剂中在约环境溫度至约l〇〇°C的溫度环化，从而制备式E的4-氨基-5-氣-6-(取代 的）-化晚甲酸烷基醋 巧 其中Ri如前限定，其中R郝R2如前限定讯 d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪挫烧-2, 4-二酬（式巧在无机酸的存在下在极性溶 剂中使式E的4-氨基-5-氣-6-(取代的）化晚甲酸烷基醋面化和脱保护从而制备式I的 4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）化晚甲酸醋2.制备式I的4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）-化晚甲酸醋的方法 其中Ri表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链締基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自面素、烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表示C1-C4烷基， 所述方法包括：用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪挫烧-2, 4-二酬（式巧在无机酸的存在 下在极性溶剂中使式E的4-氨基-5-氣-6-(取代的）-化晚甲酸烷基醋面化和脱保护，从 而制备式I的4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）化晚甲酸醋其中Ri和R2如前限定，其中 Ri表示c1-C4烷基，环丙基，C2-C4链締基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自面素、烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表示C1-C4烷基。4. 式C的化合物其中 R2表示C1-C4烷基。5. 式G的化合物其中 Ri表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链締基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自面素、C1-C4烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表不C 烷基。
【专利摘要】4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯由三氟乙酸、对-甲氧基苯胺、丙炔酸C1-C4烷基酯和取代的亚甲基胺通过一系列步骤制备。具体地，本申请提供无需金属辅助的偶联且无需用昂贵的氟化剂进行氟化的情况下，由非吡啶来源制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。这些吡啶甲酸酯可用作除草剂。
【IPC分类】A01N43/40
【公开号】CN105007734
【申请号】CN201380064597
【发明人】N·C·詹彼得罗, J·M·伦加
【申请人】美国陶氏益农公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2013年12月12日
【公告号】CA2894676A1, EP2931047A1, US20140171650, WO2014093580A1