制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
【专利说明】制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年12月13日提交的美国临时专利申请61/736, 841的优先权， 其公开内容通过参考明确并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请提供了制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特 别地，本申请提供了由非吡啶来源制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的 方法。
【背景技术】
[0004] 美国专利6, 784, 137 B2和7, 314, 849 B2特别描述了某些4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(芳基）吡啶甲酸酯化合物以及它们作为除草剂的用途。美国专利 7, 432, 227 B2特别描述了某些4-氨基-5-氟-3-氯-6-(烷基）吡啶甲酸酯化合物以 及它们作为除草剂的用途。这些专利的每一篇均描述了如下制备4-氨基-5-氟-3-氯 吡啶甲酸酯起始原料：用1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼 酸酯）将相应的5-未取代的吡啶氟化。这些专利的每一篇也均描述了由偶联反应制备 6_(芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶联反应包括具有容易离去的基团的甲基吡啶或其 在甲基吡啶环的6位的金属衍生物。有利的是，不依赖于金属辅助的偶联来制备4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。有利的是，由非吡啶来源有效和高收率地制备 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。也有利的是，不依赖于用昂贵的氟化剂 如1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）在吡啶环的5位进 行直接氟化来制备4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）P比啶甲酸酯。
【发明内容】
[0005] 本申请提供了由非吡啶来源无需金属辅助的偶联且无需用昂贵的氟化剂如 1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）氟化即可制备4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特别地，本申请提供了制备式I的 4_氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1表示C i-C4烷基，环丙基，C 2_C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素 、C1-C4烷基、C i-C4卤代烷基、C i-C4烷氧基或C i-C4卤代烷氧基，和
[0009] R2表示 C1-C4烷基，
[0010] 所述方法包括以下步骤：
[0011] a)使三氟乙酸与对-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺碱的存在下在四氯化碳 溶剂中接触，从而制备式A的亚氨代乙酰氯 [0012]
[0013] b)使式A的亚氨代乙酰氯与丙炔酸C1-C4烷基酯（式B)在碘化亚铜（I)、碱金 属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中接触，从而制备式C的（亚氨基） 戊-2-炔酸酯
[0014]
[0015] 其中R2如前限定：
[0016]
[0017] c)使式C的（亚氨基）戊-2-炔酸酯与式D的胺在无机碱金属碱的存在下在极性 非质子溶剂中在约环境温度至约l〇〇°C的温度环化，从而制备式E的4-氨基-5-氟-6-(取 代的）_吡啶甲酸烷基酯
[0018]
[0019] 其中R1如前限定，
[0020]
[0021] 其中R1和R 2如前限定；和
[0022] d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在无机酸的存在下在极性 溶剂中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯卤化和脱保护，从而制备式 I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0023]
[0024] 本申请也提供了制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0025]
[0026] 其中
[0027] R1表示C i-C4烷基，环丙基，C 2_C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素 、C1-C4烷基、C i-C4卤代烷基、C i-C4烷氧基或C i-C4卤代烷氧基，和
[0028] R2表示 C1-C4烷基，
[0029] 所述方法包括：用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在无机酸的 存在下在极性溶剂中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的）-吡啶甲酸烷基酯卤化和脱保 护，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0030]
[0031] 其中R1和R 2如前限定，
[0032]
[0033] 另一种实施方式是式E的化合物
[0034]
[0035] 其中
[0036] R1表示C i-C4烷基，环丙基，C 2_C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C i-C4卤代烷基、C i-C4烷氧基或C i-C4卤代烷氧基，和
[0037] R2表示 C1-C4烷基。
[0038] 另一种实施方式是式C的化合物
[0039]
[0040] 其中
[0041] R2表示 C1-C4烷基。
[0042] 另一种实施方式是式G的化合物
[0043]
[0044] 其中
[0045] R1表示C i-C4烷基，环丙基，C 2_C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素 、C1-C4烷基、C i-C4卤代烷基、C i-C4烷氧基或C i-c4卤代烷氧基，和
[0046] R2表示 C1-C4烷基。
【具体实施方式】
[0047] 本申请使用的术语烷基及派生术语例如烷氧基是指直链或支链基团。典型的烷基 是甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1，1-二甲基乙基和1-甲基丙基。甲基和乙基通 常是优选的。
[0048] 除非另有明确限制，否则术语" 素"以及派生术语例如" 代"是指氟，氯，溴和 碘。
[0049] 取代有1至4个独立选自卤素、C1-C4烷基、C「C 4卤代烷基、C「(：4烷氧基或C「C4卤代烷氧基的苯基可以具有任何选择方向，但是4-取代的苯基、2, 4-二取代的苯基、 2, 3, 4-三取代的苯基、2, 4, 5-三取代的苯基、和2, 3, 4, 6-四取代的苯基异构体是优选的。
[0050] 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯由三氟乙酸、对-甲氧基苯 胺、丙炔酸C1-C4烷基酯和取代的亚甲基胺通过一系列步骤制备。
[0051]
[0052] 在初始步骤中，三氟乙酸与对-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺碱 的存在下反应，制得2, 2, 2-三氟-N_(4-甲氧基苯基）亚氨代乙酰氯。尽管对于每当量三 氟乙酸需要一当量的对-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用过量的苯胺，通常过量10至 20%。类似地，过量的三烷基胺碱也是优选的。通常方便的是，使用远远过量的三芳基膦， 通常过量2至4倍。四氯化碳虽然用作反应物，但是其也便利地用作初始反应的溶剂。反 应是放热的，因此便利的是如下控制放热：外部冷却，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三 芳基膦在四氯化碳中的混合物添加对-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放热减弱之 后，通常将反应混合物加热至回流，直到完成转化。
[0053] 在典型的反应中，将约3当量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴 中冷却至约0°C，添加20%过量的三乙胺。继续冷却，缓慢添加约20%过量的对-甲氧基苯 胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，将混合物加热至约70°C并保持几小时。在冷却 之后，用己烷萃取反应混合物，将溶剂蒸发，得到粗制的2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基） 亚氨代乙酰氯。
[0054] 在第二步骤中，2, 2, 2_二氣-N-(4-甲氧基苯基）亚氨代乙酰氯与丙块酸C1-C4;^! 基酯在碘化亚铜（I)、碱金属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中偶联，制 得5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亚氨基）戊-2-炔酸C1-C4烷基酯。尽管对于每当量 亚氨代乙酰氯需要一当量的丙炔酸C1-C4烷基酯，但是通常便利地使用过量的丙炔酸酯，通 常为过量10至20%。类似地，10至20 %摩尔过量的碱金属碘化物和碱金属磷酸盐通常是 优选的。反应是在碘化亚铜（I)中的催化反应，通常使用约〇. 1至约〇. 3当量的碘化亚铜 (I)。偶联反应在极性非质子溶剂中在约40°C至约100°C的温度进行。优选的极性非质子 溶剂包括：醚，例如四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲 酰胺和N-甲基吡咯烷酮；