专利名称：吲哚衍生物及其作为5-ht2b和5-ht2c受体配体的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚衍生物、用于制备其的方法和中间体、含有其的药物组合物及其医药用途。本发明的活性化合物在治疗肥胖、糖尿病以及其它疾病中是有用的。
本发明特别涉及式I的化合物及其药用盐、溶剂合物和酯 其中R1是氢或者氟；R2是甲基，乙基，环丙基，芳烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧杂环丁烷基(3-oxetanyl)，3-四氢呋喃基，2-四氢呋喃基甲基，3-四氢呋喃基甲基或者羟烷基，其中的羟烷基和烷氧基烷基任选地被单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，烷氧基或者羟基取代；R3是氢或者氟；R4是氢或者甲基；n是1，2或者3；和其药用盐、溶剂合物和酯，条件是，当R2是甲基时，R1和R3中至少一个是氟。
已经认识到，肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减重法需要治疗产品的补充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，P J B Publications Ltd，1996)。
某个人是否被归类于超重或者肥胖，通常要基于它们的体重指数(BMI)来确定，体重指数的计算方法是用体重(kg)除以身高(m)的平方。因此，BMI的单位是kg/m2，在生命的每个十年中计算与最小死亡率相关的BMI范围是可能的。超重被定义为BMI处在25-30kg/m2的范围内，肥胖被定义为BMI超过30kg/m2。这一定义存在一些问题，因为其没有考虑到体重的均衡，也就是没有考虑到肌肉与脂肪(脂肪组织)的相关性。考虑到这个原因，也可以基于身体的脂肪含量来定义肥胖在男性和女性中，脂肪含量分别为超过25％和30％。
随着BMI的升高，出现了增加的、独立于其它危险因子的、来自多种原因的死亡危险。伴随肥胖出现的最常见的疾病是心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加重了糖尿病的形成)、胆囊疾病(尤其是癌)和生殖疾病。研究显示，即使仅是体重的适度降低，也会大大降低形成冠心病的危险。
作为抗肥胖制剂市售的化合物包括奥利司他(Orlistat)(XENICAL)和西部曲名(Sibutramine)。奥利司他(一种脂酶抑制剂)直接抑制脂肪的吸收并且往往产生高的不适的(尽管相对无害)副作用如腹泻发生。西部曲名(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再吸收抑制剂)会使某些患者的血压和心率增加。据报道，5-羟色胺释放/再吸收抑制剂氟苯丙胺(Pondimin)和右氟苯丙胺(ReduxTM)，能够在很长时期内(超过6个月)降低食物摄取和体重。但是，这两种产品已经被撤消，因为预实验证据表明，心脏瓣膜异常与这两种产品的使用相关。因此，需要研制出更为安全的抗肥胖制剂。
非选择性5-HT2C受体激动剂/局部激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)，已经在大鼠体内表现出降低了对食物的摄取(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速了行为学上的饱腹感结果的出现(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近，在正常人志愿者和肥胖受试者中对mCPP的研究结果，显示出降低了食物摄取。这样，在14天的亚慢性治疗过程中，单剂量mCPP降低了女性志愿者的食物摄取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)并降低了男性和女性受试者的食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厌食作用没有出现在5-HT2C受体敲除的突变型小鼠中(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)并且在大鼠中被5-HT2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，mCPP似乎通过对5-HT2C受体的激动作用降低了对食物的摄取。
其它在肥胖治疗中被建议作为5-HT2C受体激动剂的化合物包括在EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。在CA-2132887和CA-2153937中公开了三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物结合到5-HT2C受体并可以被用于肥胖治疗。在WO-A-98/30548中公开了氨基烷基吲唑作为5-HT2C激动剂在CNS疾病和食欲调节疾病治疗中的应用。在WO00/35922中公开了将2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹噁啉-5(6H)酮作为5-HT2C激动剂。
本发明的一个目的是提供式I的选择性的、直接作用的5-HT2C受体的配体，其用于治疗、特别是用作抗肥胖剂。本发明的另一个目的是提供对5-HT2B和/或5-HT2C受体有选择性的、直接作用的式I的配体，其用于治疗、特别是用作抗肥胖制剂。本发明的另一个目的是提供选择性的、直接作用5-HT2C受体的式I的配体、优选5-HT2C受体激动剂，其用于治疗、特别是用作抗肥胖制剂。
式(I)的化合物在涉及血浆血糖升高的疾病、特别是糖尿病(包括II型或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；I型或者胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)；和III型或者营养不良相关型糖尿病)的治疗和/或预防中有用。所述的糖尿病可以是胰腺疾病的继发性的糖尿病；或者是与类固醇使用相关的糖尿病。式(I)的化合物还在高血糖症后遗症的治疗和/或预防中；在糖尿病并发症的治疗和/或预防中；和在胰岛素依赖的治疗中有用。
本发明特别在糖尿病(包括II型或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；I型或者胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)；和III型或者营养不良相关型糖尿病)的预防或者治疗中有用，尤其是在II型糖尿病的预防或者治疗中有用。
本发明包括式I的化合物在涉及血浆血糖升高的疾病的急性和/或慢性治疗和/或预防中的应用；特别是在涉及血浆血糖升高的疾病的急性和/或慢性治疗中的应用；并且尤其是在涉及血浆血糖升高的疾病的急性治疗中的应用。
糖尿病是这样一种疾病，患有该疾病的患者，由于部分丧失了对胰岛素作用作出合适响应的能力，因此损害了其控制血液中葡萄糖水平的能力。II型糖尿病，通常被称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，它在发达国家中困扰着80-90％的全部糖尿病患者，在II型糖尿病中，胰腺中的胰岛(Islets of Langerhans)仍然产生胰岛素。但是，靶器官一主要是肌肉、肝脏和脂肪组织，却显示出对胰岛素刺激作用的极度抗性，因此，身体通过产生非正常高水平胰岛素来作为补偿。但是，在疾病的后期，由于胰腺的枯竭导致胰岛素分泌下降。
目前对糖尿病的首选的治疗方法通常包括采取低脂肪与低葡萄糖饮食和进行定期锻炼。但是，顺应性只能是适度的，并且随着疾病的发展，必须使用降血糖药例如磺酰脲或者二甲双胍。近来引进了一类很有前途的新药，这些药物能够使患者对它们自己的胰岛素重新变得敏感(胰岛素敏化剂)，从而将血液葡萄糖和甘油三酯的水平恢复到正常水平，并因此消除、或至少是降低对外源性胰岛素的需要。曲格列酮(ResulinTM)和罗格列酮(AvandiaTM)属于PPARγ-激动剂的噻唑烷二酮(TZD)类，而且这两种药是在几个国家被批准用于NIDDM治疗的所述类别的首批代表。然而，这些化合物存在的副作用包括虽然罕见但是严重的肝脏毒性(如曲格列酮)，并且引起人体重的增加。因此，迫切需要用于治疗涉及高血糖症、特别是NIDDM的疾病的新的、更好、更有效的药物。最近的研究提供了这样的证据PPARα和PPARγ的共激动作用，会产生具有增加的治疗潜能的化合物，即除葡萄糖和胰岛素水平的正常化以外，还具有改善的脂类分布效果(Keller和WahuiTrends Endocrin.Metab.1993；4291-296，Macdonald和LaneCurrent Biology Vol.5 pp.618-621(1995))。本发明的新化合物可以被用作用于糖尿病的预防和治疗、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的预防和治疗的有效药物。
在本发明说明书中，以单独或者组合形式出现的术语“烷基”，表示具有1-8个碳原子的直链或者支链烷基，优选为具有1-4个碳原子的直链或者支链烷基。直链和支链的C1-C8烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基，丙基和异丙基。特别优选的是甲基和乙基。
以单独或者组合形式出现的术语″环烷基″，表示具有3-8个碳原子的环烷基环并且优选为具有3-6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基。
以单独或者组合形式出现的术语“烷氧基”，表示式烷基-O-的基团，其中的术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
以单独或者组合形式出现的术语“芳基”表示这样的苯基或者萘基，其可以被一个或者几个、优选一个到三个选自烷基，环烷基，烷氧基，卤素，羧基，羟基，氨基，硝基，三氟甲基，氰基等等的取代基取代。芳基的实例是苯基，p-甲苯基，甲氧基苯基，叔丁氧基苯基，氟苯基，氯苯基，羟基苯基，萘基，4-氰基苯基和3-氰基苯基。
以单独或者组合形式出现的术语“杂芳基”，表示含有独立选自氮、氧或者硫的1-3个原子的芳族5或6元环。任选地，可以用卤素，烷基，烷氧基和氰基来取代杂芳环上的一个或者多个碳原子。杂芳基环的实例包括呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基和吡咯基。
以单独或者组合形式出现的术语“芳烷基”，表示先前定义的烷基，其中的一个或者多个、优选一个氢原子被先前定义的芳基所取代。实例是苯甲基。
以单独或者组合形式出现的术语“氨基”表示经由氮原子键合的伯、仲或者叔氨基，仲氨基携带烷基或者环烷基取代基，叔氨基携带两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个在一起形成环的氮取代基，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或者哌啶子基等等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别优选伯氨基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或者碘，优选氟、氯或者溴，特别是氟和氯。
以单独或者组合形式出现的术语“杂芳基烷基”，表示先前定义的烷基，其中的一个或者多个、优选一个氢原子已经被先前定义的杂芳基所取代。
以单独或者组合形式出现的术语″烷氧基烷基″表示先前定义的烷基或环烷基，其中的一个或者多个、优选一个氢原子已经被先前定义的烷氧基所取代。实例是甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。
以单独或者组合形式出现的术语“羟基烷基”表示先前定义的烷基或者环烷基，其中的一个或者多个、优选一个氢原子已经被羟基所取代。实例是羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基。
式I的化合物的药用盐的实例是这样的盐，其带有生理学上相容的无机酸如盐酸，硫酸或者磷酸；或者带有有机酸如甲磺酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或者水杨酸。优选的式I的化合物的盐是盐酸盐、琥珀酸盐和富马酸盐。特别优选的式I的化合物的盐是盐酸盐。式I的化合物也可以与生理学上相容的碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属、铝和烷基铵盐例如Na、K、Ca或者四甲基铵盐。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。
本发明特别地包括式I化合物的药用衍生物。例如式I的化合物的羟基基团可以被酯化。式I的化合物的药用酯的实例是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。优选的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
本发明还包括式I的化合物的药用溶剂合物例如水合物。溶剂化作用可以在制造过程中实现、或者可以例如作为最初无水的式I化合物的吸湿特性的结果而发生(水合作用)。
术语“脂酶抑制剂”指的是能够抑制脂酶如胃脂肪酶或胰脂肪酶的作用的化合物。例如，美国专利4,598,089中描述的奥利司他和立普斯他丁(lipstatin)是有效的脂酶抑制剂。立普斯他丁是一种微生物来源的天然产物，奥利司他是立普斯他丁氢化作用的产物。其它的脂酶抑制剂包括一类通常被称为盘克林辛斯(panclicins)的化合物。盘克林辛斯是奥利司他的类似物(Mutoh等，J.Antibiot.，47(12)1369-1375(1994))。术语“脂酶抑制剂”还涉及聚合物结合的脂酶抑制剂，例如描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的那些。这些聚合物的特征在于它们被一个或者多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”还包括这些化合物的药学上可以接受的盐。优选地，术语“脂酶抑制剂”指的是奥利司他。
奥利司他是一种已知的用于控制和预防肥胖及高脂血症的化合物。见于1986年7月1日授权的美国专利No.4,598,089，其中还公开了奥利司他的制造方法，和美国专利No.6,004,996，其中公开了合适的药物组合物。在例如国际专利申请WO00/09122和WO00/09123中，公开了其它合适的药物组合物。在公开号为185,359，189,577，443,449，和524,495的欧洲专利申请中，公开了奥利司他的其它制备方法。
奥利司他的优选经口服给药，以分开的剂量每天2-3次地经口服给药60-720mg/天。优选地将180-360mg、最优选地将360mg/天的脂酶抑制剂给药受试者；优选地分为2次或者更优选分为3次/天地给药。受试者优选是肥胖或者超重的人，即体重指数为25或者更高的人。通常，脂酶抑制剂的给药优选在摄取含脂肪膳食后的大约1或者2个小时内进行。通常，对于如上定义的脂肪酶抑制剂给药，优选的是对具有很强家族肥胖史的并且体重指数已经为25或更大的人施用治疗剂。
Orlistat可以由常规的口服组合物，如，片剂，包衣片剂，硬和软胶囊，乳剂或悬浮液对人给药。可用于片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体的例子有乳糖，其他糖类和如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糊精的糖醇，或其他填料；如月桂基硫酸钠，Brij 96，或Tween 80的表面活性剂；如淀粉乙醇酸钠，玉米淀粉或其衍生物的崩解剂；如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其盐等。软胶囊的合适的载体有例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多醇等。而且，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧化剂。它们也可以含有其他有治疗价值的物质。该制剂可以以单位剂量形式存在，并可以通过在制药领域已知的方法制备。优选地，orlistat根据分别在实施例和美国专利6,004,996中所示的制剂给药。
在本申请使用的命名系统中，式I化合物的基本环系统的碳原子编号如下 其中R1连接在7位，R3连接在5位并且R4连接在4位。
式I的化合物可以含有几个不对称中心并且可以以旋光纯对映体、对映体的混合物如外消旋化合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物或者非对映异构体的外消旋化合物的混合物的形式存在。所述的旋光形式可以通过例如外消旋物的拆分、通过不对称合成或者不对称色谱(用手性吸附剂或者洗脱剂的色谱)来得到。
术语“不对称碳原子(C*)”指的是具有4个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog-规则，所述的不对称碳原子可以是“R”或者“S”构型。
优选的化合物是式(I)的手性化合物，
其中R1-R4和n如前定义。式(I)表示不对称碳原子C* 是S构型。
优选的化合物是式I的化合物及其药用盐。
在本发明的一个优选方面中，在权利要求1中对R2的定义中使用的术语“任选地被……取代”，表示羟烷基和烷氧基烷基可以被一个或者两个、优选一个独立选自三氟甲基，烷氧基或者羟基的取代基取代。
优选的化合物是这样的式I的化合物，其中R2是甲基，乙基，环丙基，芳烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧杂环丁烷基，3-四氢呋喃基，2-四氢呋喃基甲基，3-四氢呋喃基甲基或者羟基烷基，其中羟烷基和烷氧基烷基任选地被三氟甲基，烷氧基或者羟基所取代。
优选的化合物是这样的式I的化合物，其中R2是甲基，乙基，环丙基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧杂环丁烷基，3-四氢呋喃基，2-四氢呋喃基甲基，3-四氢呋喃基甲基或者羟基烷基，其中羟烷基和烷氧基烷基任选地被三氟甲基，烷氧基或者羟基所取代。
优选的化合物是这样的式I的化合物，其中R2是乙基，环丙基，芳烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧杂环丁烷基，3-四氢呋喃基，2-四氢呋喃基甲基，3-四氢呋喃基甲基或者羟基烷基，其中羟烷基和烷氧基烷基任选地被三氟甲基，烷氧基或者羟基所取代。
同样优选的化合物是这样的式I的化合物，其中R2是乙基，环丙基，烷氧基烷基或者羟基烷基，其中的烷氧基烷基被烷氧基任选地取代。
特别优选的化合物是这样的式I的化合物，其中的R2是乙基，甲氧基乙基，环丙基，羟基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基乙基，甲氧基乙氧基丙基或者羟基乙基。
最优选的化合物是这样的式I的化合物，其中的R2是乙基，2-甲氧基乙基，环丙基，2-羟基乙基，3-甲氧基丙基，4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，3-乙氧基丙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基或者羟基乙基。
特别优选的化合物是这样的式I的化合物，其中的R2是乙基。
另外特别优选的化合物是这样的式I的化合物，其中的R2是甲氧基丙基。
本发明的另一个优选的方面是式I的化合物中的n是1或者2。特别优选的化合物是这样的式I的化合物，其中的n是1。
本发明的另一个优选的方面是式I的化合物中的R1是氢。
另外优选的式I的化合物是那些其中R1是氟的化合物。
本发明的另一个优选的方面是式I的化合物中的R3是氢。
也优选的式I的化合物是那些其中R3是氟的化合物。
优选的式I的化合物是其中R4是氢的化合物。
特别优选的式I的化合物是化合物(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
另一个特别优选的式I的化合物是化合物(S)-2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
特别优选的式I的化合物是化合物(S)-2-(6-环丙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
另一个特别优选的式I的化合物是化合物(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇。
另一个特别优选的式I的化合物是化合物(S)-2-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
另外优选化合物是这样的式I的化合物，其中所述的化合物选自下面的化合物(S)-2-[6-(4-甲氧基-丁氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-(6-乙氧基-5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；(S)-2-(6-乙氧基-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-(7-氟-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；和(S)-2-(6-环丙氧基-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
另外优选的化合物是式I的化合物的盐酸盐，特别是(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺的盐酸盐。
式I的化合物的生产方法也是本发明的一个目的。除非作出相反的说明，以下方案中所使用的取代基和符号具有如上给出的意思。
依照方案1，可以方便地制备其中R1-R4和n如前定义的式(I)的化合物。方案1 根据方案1，式A的苯酚中间体的氨基被合适的保护基团(例如叔丁氧基羰基(BOC)保护基团)所保护，其可以在适当惰性溶剂(例如DMSO，DMF或者THF)中的碱(例如氢化钠)存在的情况下，被合适的烷化或者酰化剂(R2-X)(X代表例如Cl、Br或者I)烷基化或者酰化，以产生式B的中间体。在第二步骤中，通过本领域已知的方法将保护基团除去以产生式I的化合物(例如用酸，优选为盐酸在惰性溶剂如乙酸乙酯，二噁烷或者二乙醚中除去Boc基团)。
不能耐受所描述的中间体B合成方法的官能团R2，可以通过本领域已知的方法(例如March，Advanced organic Chemistry第四版，或者Comprehensive organic Functional Group Transformations，1995)由可以耐受上述合成方法的官能团来制备。作为实例，通过首先用合适的α卤素乙酸酯将化合物A烷基化，随后用合适的还原剂还原该酯以得到其中R2是羟基乙基的式B中间体，从而引入了羟基乙基基团。可以实施上述的方法，从而以游离碱或者以酸加成盐的形式得到本发明的化合物。如果以酸加成盐的形式得到了本发明的化合物，那么可以通过将酸加成盐溶液碱化来得到游离碱。相反，如果所述方法的产物是游离碱，那么可以根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规步骤，将所述的游离碱溶于合适的有机溶剂并且用酸来处理该溶液，以得到酸加成盐、特别是药学上可以接受的酸加成盐。
本发明的另一个目的是式I的化合物的制备方法，该方法包括在适当溶剂(例如DMSO或者DMF)中的碱(例如氢化钠)存在的情况下，用合适的烷基化剂(R2-X)(X代表例如Cl、Br或者I)将式C的中间体烷基化，以产生式D的中间体。随后溴化或者碘化此中间体D，优选用合适的碘化剂(例如惰性溶剂如乙腈中的N-碘丁二酰亚胺)进行碘化作用以得到式E的中间体。用一种引起卤素-金属交换、优选卤素-锂交换的试剂(例如惰性溶剂如THF中的丁基-锂)处理此中间体E并用新的氨基磺酸F处理此中间体E，以得到式B的中间体。如前述，此中间体B被转化成为式I的化合物。
方案2
可以依照方案3，以如下的方法来方便地制备其中保护基团是Boc-保护基团的式A化合物用对对于中间体A的进一步加工中所涉及的碱性反应介质稳定的合适的保护基团来保护式C的化合物(例如，在适当的碱存在的条件下并且在惰性溶剂中，通过优选地将thexyl氯化物与C反应，用thexyl基团(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基基团来保护C)。随后使如此得到保护的中间体C经历方案2所述的步骤，以通过本领域已知的方法(例如用甲醇中的氟化铵)在去保护作用以后提供其中的保护基团PG是Boc保护基团的式A的中间体。Boc表示叔-丁氧基羰基基团。
方案3
可以依照方案4，以如下的方法来方便地制备式C化合物在碱(例如含水碳酸氢钠)存在的情况下，在合适的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，通过与氯甲酸甲酯反应，合适取代的p-溴苯胺被转化成氨基甲酸甲酯。随后通过本领域已知的方法将中间体苯胺基氨基甲酸酯碘化(例如在路易斯或者布朗斯台德酸如三氟甲磺酸(TfOH)存在的情况下，使用在惰性溶剂如乙腈中的N-碘丁二酰亚胺(NIS))。而后，在金属催化剂或者催化剂混合物(例如二-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)和碘化铜(I))存在的情况下、在合适的溶剂(例如三乙胺)中，将此碘化的中间体与合适的氯-炔(例如5-氯-1-戊炔)进行Sonogashira偶合反应(Kondo，Yoshinori；Kojima，Satoshi；Sakamoto，Takao.General and FacileSynthesis of Indoles with Oxygen-Bearing Substituents at the Benzene Moiety.J.Org.Chem.(1997)，62(19)，6507-6511.)。通过在合适惰性溶剂(例如叔-丁醇或者DMSO)中的合适的碱(例如碱金属氢氧化物特别是氢氧化锂)的作用，Sonogashira偶合产物被转换成三环吲哚G。通过卤素金属交换，优选用在惰性溶剂，优选THF中的丁基锂，随后与合适的硼酸三烷基酯、优选三异丙基硼酸酯反应，并用过氧化氢氧化所得到的硼酸衍生物，将中间体G转换成C。
方案4
可以依照方案5，以如下的方法来方便地制备式D化合物在碱(例如三乙胺)存在的情况下，在合适的惰性溶剂(例如THF)中，通过与氯甲酸甲酯反应，合适取代的p-氨基苯酚被转换成式H中间体。随后通过本领域已知的方法将中间体H碘化(例如在路易斯或者布朗斯台德酸(例如三氟甲磺酸)存在的情况下，使用惰性溶剂如乙腈中的N-碘丁二酰亚胺)。而后在金属催化剂或者催化剂混合物(例如二-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)和碘化铜(I))存在的情况下、在合适的溶剂或者溶剂混合物(例如三乙胺和乙腈)中，将此碘化的中间体与合适的氯-炔(例如5-氯-1-戊炔)进行Sonogashira偶合反应。随后用在合适的惰性溶剂(例如THF)中的合适的碱(例如氨)单-去保护Sonogashira反应产物以产生苯酚，此苯酚在合适的碱(例如碳酸钾)存在的情况下、在合适的溶剂(例如DMF)中被合适的烷基化剂R2-X(X代表例如Cl、Br或者I)烷基化或者酰化。中间体D的环合分两步实现首先用在惰性溶剂(例如乙腈)中的催化剂(氯化鈀(II))在升温下进行处理；随后用在惰性溶剂(如叔丁醇)中的碱(例如氢氧化钾)在升温下处理中间体吲哚。
方案5 本发明的另一个优选方面是制备式I的化合物的方法，其包括式B化合物的去保护
其中R1-R4和n如前定义，而且PG表示保护基团。此方法对于式I的化合物的盐如盐酸盐的制备是特别优选的。合适保护基团PG的实例是叔-丁氧羰基(Boc)保护基团。此Boc基团可以通过本领域已知的方法除去，例如用酸，优选氢氯酸、三氟乙酸以及三氟乙酸和惰性溶剂如二氯甲烷的混合物进行处理。
本发明的另一个目的是依照上述方法制备的式I的化合物。
本发明的另一个优选方面是以下的中间体如方案2中描述的、其中的X代表溴或者碘、优选为碘的式E的化合物。
方案6 碱 可以根据方案6，在合适的碱如n-丁基锂、三乙胺或者咪唑存在的情况下、在惰性溶剂如四氢呋喃或者二氯甲烷中，通过与亚硫酰二氯反应，从N-Boc-alaninol方便地制备式F的中间体，随后在合适的催化剂如二氧化钌或者三氯化钌存在的情况下、用合适的氧化剂如偏高碘酸钠氧化中间体氨基亚磺酸酯(sulfamidite)。
本发明的另一个目的是提供被用作治疗学活性物质的式I的化合物。
本发明的另一个目的是提供如上所述的式I的化合物，其用于疾病预防和治疗药物的生产，所述的疾病由与5-HT2受体相关的疾病引起、特别是由与5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C亚型相关的疾病引起。其中最优选的是5-HT2C亚型。
本发明的另一个目的是提供包含式I的化合物和治疗学惰性载体的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供式I的化合物，该化合物用于摄食疾病(eating disorder)和肥胖的预防和治疗药物的生产。
同样优选的是式I的化合物在生产用于下列糖尿病(DM)的预防和治疗的药物中的用途，所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，胰腺疾病的继发性糖尿病，与类固醇使用相关的糖尿病，III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)，尿崩症，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性。
特别优选的是式I的化合物在生产下列糖尿病(DM)的预防和治疗药物中的用途，所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，胰腺疾病的继发性糖尿病，与类固醇使用相关的糖尿病，III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性。
本发明的另一个特别优选的目的是提供用于生产II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的预防和治疗药物的式I的化合物。
本发明的另一个目的是式I的化合物在下列疾病预防和治疗药物的生产中的用途，所述的疾病是中枢神经系统疾病，心血管疾病，肠胃疾病和睡眠呼吸暂停。
特别地，本发明的一个目的是上述的用途，其中的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型抑郁症、双向性精神障碍、焦虑疾病、强迫观念与行为疾病、社会恐惧症或者恐慌状态、睡眠疾病、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫症、人格疾病、年龄相关的行为疾病、痴呆相关的行为疾病、器质性精神疾病、儿童期精神疾病、攻击性、年龄相关的记忆疾病、慢性疲乏综合征、药物或者酒精成瘾、易饥饿症、神经性厌食症、月经前紧张、创伤、中风、神经变性疾病、脑炎和脑膜炎。
本发明的另一个优选方案是式I的化合物的上述用途，其中的心血管疾病是血栓形成。
同样优选的是式I的化合物的上述用途，其中的胃肠疾病是胃肠运动机能障碍。
本发明的另一个目的是根据本文所述的方法制备的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是下列疾病的预防和治疗方法，所述的疾病是中枢神经系统疾病，心血管疾病，肠胃疾病和睡眠呼吸暂停，该方法包括给药有效量的所述式I的化合物。
优选的方法是这样的方法，其中的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型抑郁症、双向性精神障碍、焦虑疾病、强迫观念与行为疾病、社会恐惧症或者恐慌状态、睡眠疾病、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头部痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫症、人格疾病、年龄相关的行为疾病、痴呆相关的行为疾病、器质性精神疾病、儿童期精神疾病、攻击性、年龄相关的记忆疾病、慢性疲乏综合征、药物或者酒精成瘾、易饥饿症、神经性厌食症、月经前紧张、创伤、中风、神经变性疾病、脑炎和脑膜炎。
优选的方法是这样的方法，其用于预防和治疗糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性，该方法包括给药有效量的式I的化合物。
特别优选的方法是这样的方法，其用于预防和治疗糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的继发糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性，该方法包括给药有效量的式I的化合物。
本发明的一个优选目的是提供预防和治疗摄食疾病和肥胖的方法，该方法包括给药有效量的式I的化合物。
本发明的一个优选目的是提供用于预防和治疗II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给药有效量的式I的化合物。
本发明的另一个优选目的是提供一种治疗人肥胖的方法，其包括给药治疗学有效量的式I的化合物和治疗学有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是用于同时、分开或者顺序给药的上述方法。
本发明的另一个优选目的是提供一种人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的治疗方法，其包括给药治疗学有效量的式I的化合物和治疗学有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是用于同时、分开或者顺序给药式I的化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的上述方法。
本发明的另一个优选目的是提供下列疾病的治疗方法，所述的疾病是人的糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的继发糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性，所述的方法包括给药治疗学有效量的式I的化合物和治疗学有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是提供用于同时、分开或者顺序给药式I的化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的上述方法。
本发明的另一个特别优选的目的是提供下列疾病的治疗方法，所述的疾病是人的糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的继发糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性，所述的方法包括给药治疗学有效量的式I的化合物和治疗学有效量的脂酶抑制剂，特别是，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是提供用于同时、分开或者顺序给药式I的化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的上述方法。
本发明的另一个目的是式I的化合物在预防和治疗患者肥胖的药物制造中的用途，所述的患者还正接受脂酶抑制剂的治疗，特别地，其中所述的脂酶抑制剂奥利司他。
本发明的另一个目的是式I的化合物在预防和治疗患者中的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的药物制造中的用途，所述的患者还正接受脂酶抑制剂的治疗，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的另一个优选目的是式I的化合物在预防和治疗患者中的下列疾病的药物制造中的应用，所述的疾病是糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的继发糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性，所述患者还正接受脂酶抑制剂的治疗，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的另一个特别优选目的是式I的化合物在预防和治疗下列疾病的药物制造中的应用，所述的疾病是人的糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病的继发糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(营养不良相关型糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抗性，此人还正接受脂酶抑制剂的治疗，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物、治疗学上惰性的载体和治疗学上有效量的脂酶抑制剂，特别地，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的另一个优选的目的是提供一种治疗和/或预防可以通过降低血糖浓度而受益的哺乳动物中的疾病的方法，包括给药治疗学有效量的式I的化合物。在特别优选的用途和方法中，所述的疾病是涉及升高的血浆血糖的疾病。
式(I)的化合物可以被用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能相关的疾病。这些化合物可以发挥受体激动剂或者拮抗剂的作用。优选地，所述的化合物可以被用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能相关的疾病。优选地，所述的化合物可以被用来治疗(包括预防性治疗)需要5-HT2C受体激动剂的疾病。
可以以常规的方法、使用一种或者多种药学上可以接受的载体来配制本发明的组合物。因此，可以对本发明的活性化合物进行配制以用于口服、含服、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌肉内或者皮下)、经皮或者直肠给药，或者以适于吸入或者喷洒的给药形式给药。
对于口服给药，所述的药物组合物可以采用例如片剂或者胶囊的形式，这些片剂或者胶囊是通过常规的方法，使用药学上可以接受的赋形剂制造的，所述的赋形剂例如粘合剂(例如预先胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖，微晶纤维素或者磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁Stearinic acid，Sotalc或者硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或者羟基乙酸淀粉钠)；或者湿润剂(例如月桂硫酸钠)，粘着剂(例如交聚维酮，N-甲基吡咯烷酮)。可以通过本领域已知的方法来涂覆所述的片剂。用于口服的液体制剂可以采用以下形式，例如溶液、糖浆或者悬液，或者，它们可以作为干燥的产物存在，在使用前与水或者其它合适的载体组合。可以通过常规的方法，用药学上可以接受到添加剂来制备这些液体制剂，所述的添加剂例如悬浮/粘性增加剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或者氢化的食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或者阿拉伯胶)；非含水载体(例如杏仁油，含油酯类或者乙醇，中链甘油三酯)；和防腐剂(例如甲基或者丙基p-羟基苯甲酸酯或者山梨酸)。
对于含服给药，所述的组合物可以采取在常规的方法中配制的片剂或者锭剂形式。
本发明的活性化合物可以被配制用于通过注射(包括使用常规的导管插入技术或者注入)的肠胃外给药。注射用制剂可以以单位剂型的形式存在，例如在安瓿或者在多剂量容器中，带有附加的防腐剂。所述的组合物可以采用下列形式，例如含油或者含水载体中的悬液、溶液或者乳液，而且所述的组合物可以含有配制制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
或者，所述的活性组分可以是粉末形式，在使用前其与合适的载体例如无菌无热原的水重建。
本发明的活性物质还可以被配置成直肠组合物如栓剂或者保留灌肠剂，例如，其含有常规的栓剂基质如可可油、聚乙二醇或者其它甘油酯。
对于鼻内给药或者吸入给药，患者通过挤压或者抽吸泵喷射容器，可以方便地将本发明的活性化合物以溶液或者悬液的形式从容器中传送，也可以通过使用合适的推进剂，使活性化合物以喷雾剂的形式从加压容器或者雾化器中出现，所述的推进剂例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或者其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，通过提供一个阀门来传递计量的量，从而可以确定剂量单位。加压容器或者雾化器可以含有所述活性物质的溶液或者悬液。可以配制在吸入器或者吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制成)，其含有本发明化合物的粉末混合物以及用于吸入基质如乳糖或者淀粉的合适的粉末。
用于将本发明的活性化合物经口服、肠胃外或者含服给药普通成年人以治疗上述疾病(例如肥胖)的建议剂量是0.1-500mg活性组分/单位剂量，其可以以例如1-4次/天给药。
现在将参照下面的实施例对本发明进行详细的描述。应该理解，本发明仅是通过实施例来举例说明，可以在不离开本发明范围的情况下进行改进。测定步骤1、结合到5-羟色胺受体通过标准的方法，体外测定式(I)的化合物与5-羟色胺受体的结合。根据下面给出的测定方法，对制剂进行研究。
方法(a)关于对5-HT2C受体的结合，用[3H]-5-HT放射标记此5-HT2C受体。根据D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23中所述的步骤，测定所述化合物对CHO细胞系中5-HT2C受体的亲和力。
方法(b)关于对5-HT2B受体的结合，用[3H]-5-HT放射标记此5-HT2B受体。根据K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBSLett.，1994，342，85-90中所述的步骤，测定所述化合物对CHO细胞系中人5-HT2B受体的亲和力。
方法(c)关于对5-HT2A受体的结合，用[125I]-DOI放射标记此5-HT2A受体。根据D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90中所述的步骤，测定所述化合物对CHO细胞系中5-HT2A受体的亲和力。
如此确定的式I的化合物的活性如表1所示表1
优选的Ki(2C)值低于1000nM；特别优选的Ki(2C)值低于100nM，尤其优选的Ki(2C)值低于50nM。最优选的Ki(2C)值低于30nM。2、功能活性使用荧光成像板读出器(FLIPR)来测定式(I)化合物的功能性活性。对表达人5-HT2C或者人5-HT2A受体的CHO细胞进行计数，并在测试前一天，将其铺入标准的96孔微孔板以得到铺满的单层。随后给这些细胞加载钙敏感的染料Fluo-3-AM。使用自动细胞洗涤器去除未结合的染料，以留下总体积为100μL/孔的测定缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡的盐溶液)。在荧光测量的过程中，以70μL/秒的速率将所述的药物(溶于50μl的测定缓冲液)加入到FLIPR96孔板的每个孔中。此测量的测量间隔为1秒钟，测量最大的荧光信号(药物加入后大约10-15秒)并将其与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的响应作比较，将其表达为响应百分比(相对效力)。使用Graphpad Prism(Graph软件公司)来绘制剂量响应曲线。
如此测定的式I的化合物的活性见表2。表2
式(I)的化合物在h5-HT2C受体具有的活性范围为10,000-0.1nM。
优选地，在h5-HT2C受体的活性小于1000nM；特别优选小于100nM，更优选的活性小于50nM。在h5-HT2C受体的最优选的活性小于30nM。
式(I)的化合物在h5-HT2C受体具有的最大功能活性范围为0-100％。
在h5-HT2C受体的上述优选的最大功能活性大于50％；在h5-HT2C受体的最优选的最大功能活性大于70％。3、进食行为的控制通过如下测定食物剥夺动物对食物的消耗来测定式(I)的化合物控制进食行为的能力，测定式(I)的化合物的体内活性，。
在急性给药后对测试化合物进行评价。每个研究都使用受试样本间设计(between-subjects design)(典型地，n＝8)并且比较测试药剂与载体和阳性对照的各剂量的效果。
通常将厌食药物d-氟苯丙胺(d-fenfluramine)作为阳性对照。药物的给药途径、药物体积和注射-测试-间隔取决于所使用的化合物。通过以1∶2的比率加入粉化的实验室食品和水，并将其混和均匀，制备出了一种美味的湿糊。将此湿糊每天置于120ml的玻璃罐中60分钟。通过在每个阶段的前后对其进行称重来测定被摄取的量。小心地收集所有漏泻的湿糊。使动物对湿糊餐适应10天。在给药以后，让动物吃湿糊餐。在预定的时间点测定食物消耗(典型地，在给药后1、2和4小时)。将药物作为受试样本间因素，对食物摄取数据进行单因素方差分析(ANOVA)。通过执行Dunnett′s测试来跟踪显著性的主要效果，以评价哪种治疗方法与对照方法明显不同。用Statistica Software 5.0版(StatsoftInc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)进行所有的统计学分析。如此测定的各个实施例化合物的活性显示所述的化合物在被以30mg/kg的剂量经口服给药大鼠后3小时，大鼠保持了显著的食欲低下(hypophagia)。如此测定的实施例1化合物的活性显示所述的化合物在被以10mg/kg的剂量经口服给药大鼠后1小时，大鼠保持了显著的食欲低下。4、式(I)的化合物的药效研究测定式(I)的化合物的体内活性，测定其在化合物给药后长达16小时的时间段内控制进食行为的能力。
在急性给药后对测试化合物进行评价。每个研究使用受试样本间设计(典型地，n＝8)并且比较单剂量的测试药剂与载体之间的作用。
在食物呈现以前的2，4，8或者16小时，在蒸馏水载体中以30mg/kg的剂量经口服给药实施例1的化合物。在食物呈现(标准实验室食品)的时候，所有动物都已经经受了23小时的食物剥夺阶段。在整个研究过程中，水是可以任取的。测定1个小时内的食物消耗量。将药物治疗作为受试样本间因素并且将注射-测试-间隔作为受试样本间因素，对食物摄取数据进行单因素方差分析(ANOVA)。进行Newman-Keuls测试以评价是否在每个注射-测试-间隔水平的载体平均值与药物处理平均值之间的差别是有意义的。用Statistica Software 5.0版(Statsoft Inc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)进行所有的统计学分析。
使用实施例1中的化合物进行的治疗，即使是在食物呈现前的长达16小时时给药，也会在23小时食物剥夺的大鼠中引起食物摄取量的明显减少。
此测试证明了实施例1的化合物在减少大鼠食物摄入方面至少具有16个小时的持续作用期。5、用式(I)的化合物调节体重测定式(I)的化合物的体内活性，测定其调节在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)过程中所测的体重(BW)和血糖的能力。
用高脂肪饮食(43％的能量)饲喂Sprague-Dawley大鼠(大约10周龄)17天，使其肥胖并患有糖尿病。将化合物一天两次地经口给药这些所谓的DIO(饮食诱导的肥胖)大鼠。用普通食品膳食喂养第二组大鼠，因而这组大鼠的体重没有增加。这些瘦的对照大鼠不被进行任何处理，而是用来与使用安慰剂处理的DIO大鼠比较体重变化。
每个研究使用受试样本间设计(典型地，n＝7-9)并且比较测试制剂与载体和阳性对照(典型地是西部曲名)之间的影响。
在实验过程中，每天评价药物(每天与食物混和给药)对体重的影响。在治疗的最后，使动物禁食过夜。随后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT，葡萄糖激发量1g/kg体重)。在葡萄糖注射之前(空腹血糖)抽取血样，而后在葡萄糖注射后抽取5次(典型地，在5、20、40、60和120分钟)血样。评价药物对体重和葡萄糖(在OGTT过程中测量)的影响。将药物治疗作为受试样本间因素，对数据进行单因素方差分析(ANOVA)。通过使用T测试探察明显的主效应，以评价哪种治疗方法与对照方法明显不同。用Statistica Software 5.0版(Statsoft Inc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)进行所有的统计学分析。
使用实施例1的化合物(30mg/kg/每天，与食物混合给药)治疗17天，引起体重的明显降低。治疗两周以后，与安慰剂处理的动物相比，在治疗最后的OGTT过程中所测的空腹和非空腹血糖平均值有明显降低。6、通过使用式I的化合物，调节在OGTT过程中测量的葡萄糖测量式(I)的化合物的体内活性，测量其在经受以下的葡萄糖耐受试验(OGTT)的食物剥夺动物中调节葡萄糖利用的能力。
在急性和亚慢性给药(1周)后对测试化合物进行评价。每个研究使用受试样本间设计(典型地，n＝5)并且比较测试制剂与载体之间的影响。
将动物(大鼠，正常的或者患糖尿病的)每2只一笼地饲养，不提供食物但是提供水。在药物注射之前测量非空腹条件下的空腹血糖和体重，并将其用于建立同种的动物组。对于急性试验，在给药葡萄糖前两个小时经口给药所述的药物(1g/kg体重)。在葡萄糖注射后的5个时间点抽取血样，典型地，在5、20、40、60、120分钟。对于一周治疗的动物，药物每天给药两次。对同一只动物，在治疗开始前进行OGTT并在治疗结束后重复进行OGTT。将药物治疗作为受试样本间因素，对血糖和血浆胰岛素浓度进行单因素方差分析(ANOVA)。通过进行T测试，探察对葡萄糖或者胰岛素浓度的明显的主效应。用Statistica Software 5.0版(Statsoft Inc.)和Microsoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)进行所有的统计学分析。
以3和10mg/kg(经口服)的剂量急性给药实施例1的化合物，与安慰剂处理的大鼠相比，明显地提高了口服葡萄糖激发之后的葡萄糖利用。
以5mg/kg的剂量每天两次(经口服)亚慢性地给药实施例1的化合物，与治疗开始以前所测试的相同组的大鼠相比，显著地改善了在OGTT过程中所测的空腹血糖浓度和葡萄糖浓度。在治疗期间的最后，与所测量到的安慰剂处理动物的血液参数相比，血液参数有显著的改善。
按照与实施例1途径B中相同的一般步骤制备下面的中间体。b)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯m.p.99-100℃。c)6-溴-5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚
m.p.108-109℃。d)5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-醇m.p.128℃。
按照与实施例2中相同的一般步骤制备下面的中间体。e)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚m.p.55-58℃。f)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-5-氟-8-碘-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚m.p.94-97℃。g)(S)-[2-(5-氟-6-羟基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯MSM+H＝349.4和M+Na＝371 m.p.141-143℃。h)以与实施例2类似的方法，通过用乙基碘烷基化上述的中间体(S)-[2-(5-氟-6-羟基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯并去除BOC保护基团来得到题述化合物。此化合物被作为游离碱分离出来，且在107℃熔化。
m.p.198-199℃。
m.p.212-214℃。
m.p.142-144℃。
m.p.80-82℃。b)在三氟甲磺酸存在的情况下，通过与乙腈中的N-溴丁二酰亚胺反应，从(3-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯制备作为(4-溴-3-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯。
m.p.162-164℃。c)以与实施例1途径B中相同的一般步骤，从上述的中间体获得6-溴-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚。
m.p.78-80 MSM＝253.0，255.0。d)按照实施例1和2中相同的一般步骤，制备下面的中间体e)7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-醇f)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚g)6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧]-5-氟-8-碘-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚h)按照与实施例11中相同的一般步骤，得到了(S)-[2-(7-氟-6-羟基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
在氢化钠存在的情况下，通过与二甲基甲酰胺中的乙基碘反应并且使用乙酸乙酯中的盐酸来断裂叔丁基氧羰基保护基团，从上述的中间体得到实施例15的产物。
权利要求
1.式(I)的化合物及其药用盐、溶剂合物和酯 其中R1是氢或者氟；R2是甲基，乙基，环丙基，芳烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧杂环丁烷基，3-四氢呋喃基，2-四氢呋喃基甲基，3-四氢呋喃基甲基和羟烷基，其中的羟烷基和烷氧基烷基任选地被单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，烷氧基或者羟基取代；R3是氢或者氟；R4是氢或者甲基；n是1，2或者3；条件是当R2是甲基时，R1和R3中至少一个是氟。
2.根据权利要求1的化合物，其中的R2是乙基，环丙基，芳烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，3-氧杂环丁烷基，3-四氢呋喃基，2-四氢呋喃基甲基，3-四氢呋喃基甲基和羟烷基，其中的羟烷基和烷氧基烷基任选地被三氟甲基，烷氧基或者羟基所取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中的R2是乙基，甲氧基乙基，环丙基，羟基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基乙基，甲氧基乙氧基丙基或者羟基乙基。
4.根据权利要求3的化合物，其中的R2是乙基。
5.根据权利要求3的化合物，其中的R2是甲氧基丙基。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中的n是1。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中的R1是氢。
8.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中的R1是氟。
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中的R3是氢。
10.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中的R3是氟。
11.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中的R4是氢。
12.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中的化合物是(S)-2-(6-乙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
13.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中的化合物是(S)-2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
14.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中的化合物是(S)-2-(6-环丙氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
15.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中的化合物是(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇。
16.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中的化合物是(S)-2-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺。
17.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其选自(S)-2-[6-(4-甲氧基-丁氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-{6-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙氧基]-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基}-1-甲基-乙胺；(S)-2-(6-乙氧基-5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[5-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-5-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；(S)-2-(6-乙氧基-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-(7-氟-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[7-氟-6-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺；(S)-2-[8-(2-氨基-丙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-6-基氧]-乙醇；和(S)-2-(6-环丙氧基-7-氟-2，3-二氢-1H-3a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-基)-1-甲基-乙胺。
18.权利要求1-17中任何一项的化合物的制备方法，其包括去保护下式的化合物 其中的R1-R4和n如权利要求1-17中任何一项所定义并且PG代表保护基团。
19.用作治疗学活性物质的权利要求1-17中任何一项的化合物。
20.用于生产药物的权利要求1-17中任何一项的化合物，所述的药物用于预防和治疗由与5-HT2受体相关的疾病所引起的疾病。
21.包含权利要求1-17中任何一项的化合物和治疗学惰性载体的药物组合物。
22.权利要求1-17中任何一项的化合物在生产药物中的用途，所述的药物用于预防和治疗摄食疾病和肥胖。
23.权利要求1-17中任何一项的化合物在生产药物中的用途，所述的药物用于治疗和预防糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病的继发糖尿病，与类固醇使用相关的糖尿病，III型糖尿病，尿崩症，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性。
24.权利要求1-17中任何一项的化合物在生产药物中的用途，所述的药物用于治疗和预防II型糖尿病。
25.权利要求1-17中任何一项的化合物在生产药物中的用途，所述的药物用于治疗和预防中枢神经系统疾病，心血管疾病，肠胃疾病和睡眠呼吸暂停。
26.权利要求25的用途，其中的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型抑郁症、双向性精神障碍、焦虑疾病、强迫观念与行为疾病、社会恐惧症或者恐慌状态、睡眠疾病、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫症、人格疾病、年龄相关的行为疾病、痴呆相关的行为疾病、器质性精神疾病、儿童期精神疾病、攻击性、年龄相关的记忆疾病、慢性疲乏综合征、药物或者酒精成瘾、易饥饿症、神经性厌食症、月经前紧张、创伤、中风、神经变性疾病、脑炎和脑膜炎。
27.根据权利要求18制备的权利要求1-17中任何一项的化合物。
28.一种用于治疗和预防中枢神经系统疾病，心血管疾病，肠胃疾病和睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物。
29.根据权利要求28的方法，其中的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型抑郁症、双向性精神障碍、焦虑疾病、强迫观念与行为疾病、社会恐惧症或者恐慌状态、睡眠疾病、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫症、人格疾病、年龄相关的行为疾病、痴呆相关的行为疾病、器质性精神疾病、儿童期精神疾病、攻击性、年龄相关的记忆疾病、慢性疲乏综合征、药物或者酒精成瘾、易饥饿症、神经性厌食症、经前紧张、创伤、中风、神经变性疾病、脑炎和脑膜炎。
30.一种治疗和预防糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病的继发糖尿病，与类固醇使用相关的糖尿病，III型糖尿病，尿崩症，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物。
31.一种用于治疗和预防II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物。
32.一种用于治疗和预防摄食疾病和肥胖的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物。
33.权利要求30-32中任何一项的治疗和预防方法，该方法包括给药治疗有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物和治疗学有效量的脂酶抑制剂。
34.根据权利要求33的方法，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。
35.权利要求33和34的方法，其用于同时、单独或者顺序地给药。
36.权利要求1-17任何一项的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和预防患者的肥胖，该患者还正接受脂酶抑制剂治疗。
37.权利要求1-17任何一项的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和预防患者的糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病的继发糖尿病，与类固醇使用相关的糖尿病，III型糖尿病，尿崩症，高血糖症，糖尿病并发症和胰岛素抗性，该患者还正接受脂酶抑制剂的治疗。
38.权利要求1-17任何一项的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和预防患者的II型糖尿病，该患者还正接受脂酶抑制剂的治疗。
39.权利要求36-38中任何一项的用途，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。
40.权利要求21的药物组合物，其还包含治疗学有效量的脂酶抑制剂。
41.权利要求40的药物组合物，其中的脂酶抑制剂是奥利司他。
42.以上描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)的化合物及其药学上可以接受的盐、溶剂合物和酯，其中R
文档编号A61P25/04GK1483034SQ01821351
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月14日 优先权日2000年12月27日
发明者乔纳森·马克·本特利, 米歇尔·约翰·比克迪克, 保罗·哈巴森, 盖·安森·肯尼特, 肖恩·莱顿勒, 帕特里齐奥·马太, 雅克·米斯拉伊, 蒂莫西·詹姆斯·莫利, 让－迈尔·普兰凯尔, 汉斯·理查德, 斯蒂文·勒韦尔, 斯文·泰勒, 史蒂文·保罗·维克斯, 保罗 维克斯, 勒韦尔, 约翰 比克迪克, 詹姆斯 莫利, て绽伎 , 乔纳森 马克 本特利, 哈巴森, 森 肯尼特, 泰勒, 理查德, 米斯拉伊, 莱顿勒, 齐奥 马太 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司, 韦尔纳利斯研究有限公司