专利名称：苦味减轻了的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对苦味药剂所具有的味道进行掩盖。具体地说，本发明涉及对含有苦味碱性活性成分的可分散组合物所具有的味道进行掩盖，所述苦味碱性活性成分尤其是大环内酯抗生素，例如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。
背景技术：
克服某些药物活性成分的苦味给药剂学家带来持续的挑战。与其它类型的制剂例如胶囊剂和不可分散的片剂相比，可分散药物组合物所带来的挑战更大。可分散药物组合物的优势在于比胶囊剂或片剂更容易吞咽。这种优势对于更愿意选择易吞咽制剂的儿科和老年患者而言特别具有优势。
目前已知存在多种方法用于掩盖口服药物粉末剂、颗粒剂和可分散片剂中活性成分的苦味。这些方法包括将粉末剂或颗粒剂包衣、将活性成分微囊化、以及使活性成分形成络合物。然而，这些方法可能受到下述因素的限制所需赋型剂的数量、所需各种组分的含量、制备方法的复杂程度以及挥发性有机溶剂的使用。另外，这些复杂技术还牵涉批量生产的问题。
法国专利号FR 2793690(Dominique)描述了在可分散大环内酯组合物中使用高浓度(高达20％)的甜味剂而不是糖。然而，例如阿司帕坦(aspartame)、糖精和ammonium glycerrhizinate的甜味剂在品尝后具有与众不同和不希望的味道。以高浓度使用时，它们各自还具有其它副作用。这些传统甜味剂无论如何也无法有效地掩盖具有强烈苦味的药物活性成分例如阿奇霉素的味道。
美国专利号5,609,909(Meyer)公开了利用不溶于水的油或蜡作为增塑剂将醇溶谷蛋白部分包衣在药核上。这种方法限制了大环内酯混悬剂立即释出。这种方法还要求有机包衣材料以及装置例如Glatt-Wurster流化床涂布机。
美国专利号6,153,220(Cumming)公开了将活性药物用阳离子共聚物喷雾干燥以掩盖味道，该阳离子共聚物由甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸酯类合成得到。在该方法中使用了有机溶剂。另外，该方法对可使用的药物剂量有限制，例如药物与聚合物的比例至多为1∶6。
为了掩盖味道，通常pH依赖型聚合物被用于肠溶性包衣或者用于延时释出制剂中。美国专利号5,409,711(Mapelli)公开了使用在高于pH5下可溶性的高分子膜用于掩盖颗粒剂的味道。为了防止膜在口中溶出，向组合物中加入了酸性物质。通过这种方法获得的可分散颗粒剂仅在高于pH5下释出。
通过包囊和喷雾干燥方法制备的制剂其重要的劣势在于，为了溶解包衣剂，需要各种挥发性有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、环己烷、四氯化碳、甲乙酮、丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇。这类溶剂在环境学上被认为是不利的，因此需要将它们从产物中除去以使其含量降低至可接受的水平。
在药物混合物中，已经对使用碱性物质以减少药物从包囊微囊中释出进行了评价。美国专利号4,656,027(Sjoovist)公开了将碱性物质用药物和疏水性聚合物包囊从而掩盖苦味物质的味道。同样基于环境学原因，使用有机溶剂进行包囊也是不适宜的。此外，这对药物的装填还构成限制，从而给批量生产带来难度。
美国专利号5,633,006(Catania)使用碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物和碱金属氢氧化物掩盖含有大环内酯抗生素阿奇霉素的苦味药物组合物的味道。阿奇霉素容易被碱土金属氧化物吸收，从而使得组合物的苦味降低。然而，在某些情形中，这种吸收改变了药物的释出动力学。针对该方法所建议的剂型仅仅限于咀嚼片剂和口服混悬剂。
为了获得味道被掩盖的产品，研究大环内酯抗生素的药剂学家曾经使用过各种官能聚合物和碱性氧化物。美国专利号5,707,646(Yajima)公开了联合使用官能聚合物和低熔点物质即一种碱性氧化物以及糖醇以掩盖味道。然而，这种方法需要喷雾干燥工艺、并且药物装填量低、同时还需要高含量的脂肪酸酯，使得这种方法受到限制。
美国专利号5,792,373(Yajima)使用可溶于胃液中的聚合物以及β-晶型的单酸甘油酯掩盖口服药物组合物的味道。然而，相对于活性成分而言，高比例的单酸甘油酯延迟了药物的释出。这种方法的限制因素包括使用了在高温下不稳定的官能聚合物、低的药物装填量以及喷雾干燥方法。
美国专利号4,808,411(Lu)中描述了一种含有克拉霉素和卡波姆的复合物的掩味颗粒剂。该克拉霉素和卡波姆复合物的含水颗粒剂描述在美国专利号5,919,489(Gerhardt)中。然而，由于需要进行多步骤的药物加工，例如复合、制粒和干燥，使得这种方法也不太理想。
各种掩味制剂的特征在于合并了脂质例如脂肪酸酯。然而，脂质比例在已知的掩味制剂中相当高，通常比活性成分高20重量％。
例如，美国专利号5,635,200(Douglas)描述了一种雷尼替丁药物的掩味组合物，其中将雷尼替丁核用脂质包衣。所用脂质的量大于20重量％。众所周知的是，将药物通过脂质分散所需的脂质用量远远高于简单将药核用脂质包衣所需的脂质用量。因此，如果需要将雷尼替丁通过脂质分散，组合物中就可能需要远高于20重量％的脂质。
美国专利号5,380,535(Geyer)描述了一种咀嚼片剂，其中将口味差的药物分散或溶解在脂质中。所用脂质的量为组合物的5-50重量％。然而，组合物的上述重量比相当于远远高于活性成分的重量比。相对于咀嚼片剂而言，可分散制剂通常要求更高的脂质用量。
在掩味制剂中使用脂质的主要目的在于限制活性成分在口(对于咀嚼片剂而言)中的释出或溶出，以及限制当向活性成分中加入水或者当其位于能够被辨出味道的口中(对于可分散组合物而言)时活性成分的释出或溶出行为。因此，通常需要最低水平的占组合物20％的脂质。然而，含有高浓度脂质所带来的结果是延迟了药物从组合物中释出，导致活性成分在血流中的吸收被延迟。因此，需要这样一种可分散组合物，当在被患者使用时，它在掩盖某些活性成分苦味的同时不会引起组合物中的活性成分释出延迟的问题。
本申请人现在发现一种用于可分散药物组合物的既简单又可再生的新药物递送系统，它降低了苦味碱性药物的苦味，同时含有出人意料的低含量脂质。
本发明涉及例如脂肪酸酯的脂质、碱性物质以及表面活性剂用于形成降低活性成分苦味的颗粒基质的用途。可分散组合物含有活性成分的颗粒和快速崩解稀释剂的颗粒。
本发明目的在于提供一种含有低含量脂质的可分散药物组合物，它至少在一定程度上掩盖了苦味活性成分的味道，或者至少提供了有用的选择。
发明综述本发明第一方面提供了一种可分散的药物组合物，它包括(i)苦味活性成分；(ii)含量为活性成分的1-16重量％的脂质粒化剂；和(iii)含量为活性成分的1-20重量％的碱性剂；其中活性成分的苦味被部分或完全掩盖。
优选所述苦味活性成分是大环内酯抗生素，更优选该大环内酯抗生素选自红霉素、克拉霉素、罗红霉素、和阿奇霉素，包括其任意的溶剂化物或水合物。所用阿奇霉素优选为公开在克罗地亚专利申请号P20020231 A中、具有出色溶出特性的同构假多晶型物。
所述脂质粒化剂的含量优选为活性成分的2-8重量％。
所述脂质粒化剂可以是任意一种脂肪酸酯、油、脂肪或者蜡。当然，所述脂质粒化剂优选选自甘油单-、二-和三-硬脂酸酯，甘油单-、二-和三-棕榈酰硬脂酸酯，甘油单-、二-和三-山萮酸酯，甘油单-、二-和三-油酸酯、氢化蓖麻油、聚西托醇乳化蜡、巴西棕榈蜡(carnubawax)、十六烷基醇以及十六烷基酯。
优选所述碱性剂的含量为活性成分的2-12重量％。各种碱性剂均可使用，但是优选所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
优选该组合物还进一步含有含量不超过活性成分的2重量％的表面活性剂。所述表面活性剂优选选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
另外还优选该组合物进一步含有含量为全部组合物的5-60重量％的稀释剂。所述稀释剂优选选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、二氧化硅以及预凝胶化淀粉。
优选将所述稀释剂用含有比例为1∶3至3∶1的微晶纤维素和淀粉的联合物以及水不溶性纤维素制备成颗粒形式。所述水不溶性纤维素优选为占颗粒重量的2-10重量％的乙基纤维素。微晶纤维素和淀粉的比例优选为1.25∶1至2∶1。
进一步优选该组合物含有含量为全部组合物的1-12重量％的崩解剂。所述崩解剂优选选自羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、氨基烷基丙烯酸酯共聚物E以及Polacrillin potassium。
在本发明优选的实施方案中，所述崩解剂为阳离子聚合物氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E。
另外还优选该组合物进一步含有含量为全部组合物的1-10重量％的甜味剂。所述甜味剂优选选自阿司帕坦、包衣阿司帕坦、ammoniumglycerrhizinate、糖精钠、乙酰舒泛钾(acesulfam potassium)、和糖类。
优选该组合物进一步还含有一种或多种含量为全部组合物的1-6重量％的调味剂。所述一种或多种调味剂优选选自具有香草、香蕉、樱桃、菠萝、巧克力、焦糖、或薄荷香味的调味剂。
优选该组合物还含有由润滑剂、助流剂和流动剂组成的润滑体系。所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和聚氧乙烯硬脂酸酯。优选的助流剂是滑石，优选的流动剂选自二氧化硅(siliconedioxide)、脂肪酸酯和十二烷基硫酸钠。
本发明第二方面提供了一种制备根据权利要求1的组合物的方法，它包括下述步骤(i)将苦味活性成分与脂质粒化剂和碱性剂混合得到粒状基质；(ii)进一步任选地将该粒状基质与崩解剂、甜味剂、调味剂和流动剂中的一种或多种混合。
优选该粒状基质通过热熔螺旋粒化法制备。热熔螺旋粒化法可以在任意适宜的温度下进行，优选在低于8 0℃的温度下进行。
在所述方法的一实施方案中，将该组合物压制得到可分散于水中的片剂。在替代实施方案中，该组合物不经压制得到可分散于水中的颗粒剂或粉末剂。
发明详述本发明涉及含有单独或与其它活性物质联合的包括大环内酯抗生素在内的苦味碱性药物的可分散组合物、以及制备这类组合物的方法。
本文所使用的术语“可分散组合物”是指任何一种固体剂型，包括片剂、颗粒剂、丸剂和粉末剂，它们分散于水中(包括冷水)形成供饮用的混悬剂。
本发明适用任何一种苦味碱性药物、或者苦味药物的联合物。当然，本发明特别涉及大环内酯抗生素、特别是红霉素、罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素。药物通常为稳定的水合物、溶剂化物或盐形式，也可以是任意的结晶或无定形形式。所用阿奇霉素优选为公开在克罗地亚专利申请号P20020231 A中、具有出色溶出特性的同构假多晶型物。
本发明组合物包括任意的可分散组合物，特别是颗粒剂、粉末剂和片剂。尽管片剂和胶囊剂服用简单并且方便，但是儿童和老年患者不容易吞咽。对于高剂量的药物，尺寸大小也是一个限制。因此，可分散药物组合物显得方便并且易于服用。如果患者需要的话，可分散药物组合物还能用于滴定。
当苦味药物的可分散组合物分散于水中时，所形成的口服混悬剂的苦味很难被掩盖。根据本发明制备的可分散药物组合物减轻了苦味，并且不会妨碍药物的溶出特性(甚至是在被压片后)。所述组合物满足英国药典对于包括可分散片剂在内的可分散药物组合物的要求。
可分散药物组合物的粒状基质可以通过很多方法制备。一种优选方法是热熔螺旋粒化法。已知使用传统的流化床干燥器可以形成颗粒同时减轻苦味。其它的装置，例如具有热空气供应的加强混合器和混合装置也可用于实现上述目的。当使用脂肪酸酯例如甘油二山萮酸酯或者甘油二硬脂酸酯时，粉末床的干燥温度可以保持在65℃至70℃之间。
热熔螺旋粒化法比要求特殊装置的喷雾干燥、微囊和颗粒包衣或包囊技术具有优势。这种技术对环境无害、并且可再生和放大。
通过热熔制粒法形成粒状基质所用的粒化剂为脂质。所述脂质可以是蜡、油、脂肪酸、脂肪醇、单酸甘油酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯。碳链长度通常为C12-C30，并且它们可以是饱和或不饱和的。实例包括甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油二山萮酸酯和甘油棕榈酰山萮酸酯。所述脂质还可以是氢化蓖麻油、聚西托醇乳化蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基醇或十六烷基酯。预期也可以使用两者或多种脂质的适宜混合物。
优选的脂质通常在室温下(18-22℃)为固体，但是施加适当温度后就很容易熔化(即大约55-95℃)。还包括其中所含各单独组分的熔点在上述温度范围之外、但是其平均熔点在上述范围之内的混合物。
申请人意外地发现，优选的脂质含量可以低至活性药物成分重量的1-16％、优选2-8％。保持脂质含量尽可能低的主要优势在于减轻对药物溶出/释出的影响，同时还降低了药物的苦味。
优选合并入加湿剂例如十二烷基硫酸钠(对于减轻了苦味的颗粒剂而言不超过2％)。其它的加湿剂包括多库酯钠、聚山梨醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。加湿剂是分散助剂。当少量使用时，加湿剂通常有助于片剂的分散和溶出。
为了稳定组合物的pH，加入含量为活性药物成分重量的1-20％、优选2-14％的碱性物质，例如碳酸钠或磷酸三钠。评估发现，在颗粒内和颗粒外加入碱性物质均减轻了可分散组合物的苦味。当可分散组合物被加入至水中时，迅速溶解的碱性物质有助于形成均匀的分散体。常见的碱性剂包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
为了改善可分散组合物的流动特性，可以加入单独或者联合形式的其它赋型剂。这些稀释剂包括纤维素、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉、凝胶化淀粉、可直接压制的微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、二氧化硅以及磷酸氢钙。
本发明的优选组合物使用了稀释颗粒，它由13至3∶1的不同比例的微晶纤维素和玉米淀粉混合物组成，优选比例范围为1.25∶1.0至1.75∶1.0。对于稀释颗粒而言，粒化剂可以使用乙基纤维素(2-10％)与增塑剂(例如SureleaseTM)的水分散体形式。当与苦味减轻了的粒状基质混合时，对赋型剂联合物对于所形成混合物的可压性进行了评价。如果使用这些稀释颗粒，可以改善本发明的可分散药物组合物的崩解和流动特性。
可以使用稀释颗粒和其它稀释物质将该苦味活性成分的粒状基质进一步加工成可分散剂型。稀释剂的颗粒具有良好的流动性、可压性和崩解特性。出人意料地，研究发现阳离子氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EudragitTME，EPO)是该可分散剂型组合物中适宜的崩解剂。氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E是聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯1∶2∶1)。其它崩解剂包括羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和Polacrillin potassium。
优选将甜味剂例如阿司帕坦、ammonium glycerrhizinate(例如magnasweetTM)、糖精钠以及其它糖类、乙酰舒泛钾或者甘露醇混入用作第二甜味剂。使用高剂量的甜味剂是不适宜的，因为这会带来不愉快的余味并且通常也避免给患者增加不必要的添加剂用量。在本发明中，为了获得甜味，优选加入低含量的(2-5％)的甜味剂。优选阿司帕坦作为可分散组合物例如片剂中的甜味剂。
选择适合碱性苦味药物的调味剂比较困难。柑桔香味由于释放出苦味因而不适用，然而其它调味例如薄荷和香草可以协同减轻制剂的苦味。被评价的调味剂有香草、香蕉、樱桃、菠萝、焦糖、巧克力、薄荷以及相关的调味化合物。
使用温和香料或者如果不加入调味剂也可以得到具有可接受口味的制剂。
优选合并入润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙或者相关的可药用润滑剂化合物。由于硬脂酸镁在药物组合物中最常使用，因而是优选的润滑剂。还优选在本发明的可分散组合物中使用流动剂例如二氧化硅、抗粘着剂(助流剂)例如纯化滑石。
参照下面的可分散组合物实例可以更好地理解本发明。然而，这是实施例仅仅是出于示例说明的目的，应该理解本发明并不受这些实施例的限制。
实施例实施例1苦味减轻了的粒状基质
使用阿奇霉素、甘油二山萮酸酯和十二烷基硫酸钠制备粒状基质。磷酸三钠可以在粒状基质中的颗粒内部(intra-granularly)加入，也可以在可分散组合物中外部加入。粒状基质使用扫描电子显微镜(SEM)检测。
将各组分混合，然后使用用于螺旋粒化法附件的流化床方法制粒。随后这些颗粒用于制备可分散组合物。
实施例2苦味减轻了的粒状基质
粒状基质通过在颗粒内部加入甘油二山萮酸酯制备，得到含有8重量％甘油二山萮酸酯的基质。这些具有较高含量脂肪酸酯的颗粒显示出良好的掩味特性。该颗粒不经压制直接用于可分散组合物。
实施例3苦味减轻了的粒状基质
上述颗粒通过在颗粒外部或内部使用磷酸三钠制备得到。使用甘油二硬脂酸酯作为粒化剂。这些颗粒可用于形成各种可分散组合物。
实施例4稀释颗粒
稀释颗粒使用微晶纤维素(AvicelTMPH 101)和玉米淀粉制备。所用粒化剂是乙基纤维素(SureleaseTM)的含水分散体。颗粒在60℃下干燥。干燥颗粒定径(Sized)后得到快速崩解和流动的颗粒剂。
实施例5EudragitTMEPO作为可分散片剂中的崩解剂/分散剂将实施例2中的粒状基质与实施例4中的稀释颗粒混合。颗粒过筛(40#)后与其它赋型剂混合阿司帕坦、崩解剂/分散剂、磷酸三钠、无水胶体二氧化硅和滑石。然后混合物用硬脂酸镁润滑。使用下述崩解/分散剂氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EudragitTMEPO)、羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和polacrillin potassium。
将可分散组合物的颗粒压制成片剂，片剂通过投入在150ml玻璃烧杯中的25℃的60ml水中评价分散的容易程度。
利用羧甲纤维素、淀粉羟乙酸钠和polacrillin potassium得到的结果不令人满意。在最后3分钟在烧杯中观察到一些聚集的片剂团块。
如果每枚片剂使用100mg的EudragitTMEPO，观察到具有良好的片剂分散性(见下表)。这些片剂符合针对可分散片剂和分散均匀性的片剂崩解测试。
对EudragitTMEPO作为崩解/分散剂的评价
实施例6可分散药物组合物例如片剂
将实施例1中的粒状基质与实施例4中的稀释颗粒混合。颗粒过筛(40#)后与其它赋型剂混合阿司帕坦、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EudragitTMEPO)、磷酸三钠、无水胶体二氧化硅和滑石。然后混合物用硬脂酸镁润滑。
将可分散组合物的颗粒压制成片剂，然后对其味道、分散均匀性以及其它药典测试进行评价。发现该重组(reconstitution)片剂在味道以及其它片剂特性例如溶出、化验、硬度、脆度以及重组容易程度方面是可接受的。
实施例7对掩盖苦味的证实用于评价口味的组合物包括含有阿奇霉素500mg、稀释颗粒(淀粉和微晶纤维素的颗粒)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EudragitTMEPO)、滑石、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的颗粒剂。脂肪酸酯在苦味减轻了的颗粒剂中的含量各不相同(如下表所示)。磷酸三钠和阿司帕坦的含量也不相同(如下表所示)。在5位志愿者中对组合物进行了评价。
百分比指相对于阿奇霉素(脱水形式)重量而言。
将上述组合物分别分散入60ml水中，分散后立即评价其口味。
口味评价A可口且可接受的制剂B可口且可接受的制剂，具有极浅苦味和极低余味C可口且可接受的制剂，具有浅淡苦味和低余味D可口且可接受的制剂，具有浅淡苦味且不可接受的余味E非可口制剂，因为余味苦并且口味也苦F非可口制剂，因为口味极苦含有脂肪酸酯甘油二山萮酸酯、碱性缓冲盐磷酸钠和甜味剂阿司帕坦的组合物VII和VIII显著优于I-VI。组合物VIII太甜，并感到有苦的余味。
实施例8对掩盖苦味的证据用于评价口味的组合物包括含有阿奇霉素500mg、稀释颗粒(淀粉和微晶纤维素的颗粒)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(EudragitTMEPO)、滑石、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的颗粒剂。脂肪酸酯在苦味减轻了的颗粒剂中的含量以及阿司帕坦的含量固定不变(如下表所示)。磷酸三钠的含量固定不变，除了在XI中是在颗粒外部使用外，其余均是在颗粒内部使用。在5位志愿者中对组合物进行了评价。
百分比指相对于阿奇霉素(脱水形式)重量而言。
在下表中，组合物XII等同于没有阿奇霉素的VII。将所述分散剂的口味与没有药物阿奇霉素的组合物VII对照。该组合物标记为XII。
组合物VII、IX、X和XI经20位志愿者获得的优选的等级评定。
口味评价A可口且可接受的制剂B可口且可接受的制剂，具有极浅苦味和极低余味C可口且可接受的制剂，具有浅淡苦味和低余味
D可口且可接受的制剂，具有浅淡苦味且不可接受的余味E非可口制剂，因为余味苦并且口味也苦F非可口制剂，因为口味极苦观察结果志愿者的评价表现出对上述阿奇霉素制剂的可接受水平。没有调味组分的组合物的可接受程度高于带有调味组分例如香草和香蕉的组合物，这表明对于这类制剂而言，调味剂并不是必须的。当无水磷酸三钠与脂肪酸酯用于颗粒内部时，略微显示出更好的可接受程度。
尽管本发明已经通过举例予以说明，但是应该理解，只要不偏离权利要求书的范围，可以对其进行各种变型和修饰。此外，当存在对于具体特征的已知等同物的情况下，这些等同物被引入，就好比其被在本说明书中引用一样。
权利要求
1.一种可分散药物组合物，它包括(i)苦味活性成分；(ii)含量为活性成分的1-16重量％的脂质粒化剂；和(iii)含量为活性成分的1-20重量％的碱性剂；其中活性成分的苦味被部分或完全掩盖。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述苦味活性成分是大环内酯抗生素。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述大环内酯抗生素选自红霉素、克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素，包括并优选呈具有极好溶出特性的同构假多晶型形式的阿奇霉素(如克罗地亚专利申请号P20020231 A中公开的阿奇霉素)。
4.根据权利要求1-3中任意一项的组合物，其中所述脂质粒化剂的含量为活性成分的2-8重量％。
5.根据权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述脂质粒化剂是蜡、脂肪酸、脂肪醇或者是一种或多种脂肪酸的单-、二-或三-甘油酯。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述脂质粒化剂选自甘油单-、二-和三-硬脂酸酯、甘油单-、二-和三-棕榈酰硬脂酸酯、甘油单-、二-和三-山萮酸酯、甘油单-、二-和三-油酸酯、氢化蓖麻油、聚西托醇乳化蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基醇以及十六烷基酯。
7.根据权利要求1-6中任意一项的组合物，其中所述碱性剂的含量为活性成分的2-12重量％。
8.根据权利要求1-7中任意一项的组合物，其中所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
9.根据权利要求1-8中任意一项的组合物，进一步含有含量不超过活性成分2重量％的表面活性剂。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
11.根据权利要求1-10中任意一项的组合物，进一步含有含量为全部组合物的5-60重量％的稀释剂。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述稀释剂选自纤维素、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、二氧化硅以及预凝胶化淀粉。
13.根据权利要求11的组合物，其中稀释剂的颗粒是使用比例为1∶3至3∶1的微晶纤维素和淀粉的联合物以及水溶性纤维素制备得到的。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述水溶性纤维素是乙基纤维素，其含量为颗粒的2-10重量％。
15.根据权利要求13的组合物，其中微晶纤维素和淀粉的比例为1.25∶1至2∶1。
16.根据权利要求1-15中任意一项的组合物，进一步含有含量为全部组合物的1-12重量％的崩解剂。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述崩解剂选自羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和Polacrillin potassium。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述崩解剂是阳离子聚合物氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E。
19.根据权利要求1-18中任意一项的组合物，进一步含有含量为全部组合物的1-10重量％的甜味剂。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述甜味剂选自阿司帕坦、包衣阿司帕坦、ammonium glycerrhizinate、糖精钠、乙酰舒泛钾、和糖类。
21.根据权利要求1-20中任意一项的组合物，进一步含有一种或多种含量为全部组合物的1-6重量％的调味剂。
22.根据权利要求21的组合物，其中所述一种或多种调味剂选自具有香草、香蕉、樱桃、菠萝、巧克力、焦糖或薄荷香味的调味剂。
23.根据权利要求1-22中任意一项的组合物，进一步含有由润滑剂、助流剂和流动剂组成的润滑体系。
24.根据权利要求23的组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和聚氧乙烯硬脂酸酯。
25.根据权利要求23的组合物，其中所述助流剂是滑石粉。
26.根据权利要求23的组合物，其中所述流动剂选自二氧化硅、脂肪酸酯和十二烷基硫酸钠。
27.一种制备根据权利要求1的组合物的方法，它包括下述步骤(i)将苦味活性成分与脂质粒化剂和碱性剂混合得到粒状基质；和(ii)任选混入加湿剂并进一步将所述粒状基质与崩解剂、甜味剂、调味剂和流动剂中的一种或多种混合。
28.根据权利要求27的方法，其中所述粒状基质通过热熔螺旋粒化法制备。
29.根据权利要求28的方法，其中的热熔螺旋粒化法在低于80℃的温度下进行。
30.根据权利要求27-29中任意一项的方法，其中将所述组合物压制得到可分散于水中的片剂。
31.根据权利要求27-29中任意一项的方法，其中所述组合物不经压制得到可分散于水中的颗粒剂或粉末剂。
全文摘要
掩盖可分散组合物中苦味药剂所具有的味道是困难的。业已发现一种可分散组合物的新制剂，在该组合物中活性成分的苦味被减轻，同时该组合物中的脂质含量也最小化，从而降低了脂质对于活性成分从组合物中释出的延迟效应。具体地说，本发明涉及碱性苦味药剂例如大环内酯抗生素，尤其是红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、和克拉霉素。
文档编号A61K9/14GK1744881SQ03826020
公开日2006年3月8日 申请日期2003年4月2日 优先权日2003年4月2日
发明者S·H·希拉瓦德卡 申请人:普利瓦研究与发展有限公司