专利名称：一种药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明提供一种药物组合物及其用途，具体地说，是具有治疗血栓病和避孕作用的由莪术挥发油和川芎挥发油组成的药物组合物。
背景技术：
血栓性疾病是一组因各种原因致使血液在血管内或心脏中流动的液体变为凝固的固体，致使血流发生不同程度的受阻后形成的综合病症。从大量的临床资料看，几乎各科都有许多疾病与之有关，从脏器来讲，血栓性栓塞可遍及心、脑、肝、脾、肺、肾等；从血管来讲血栓性栓塞可遍及大小动脉、静脉或毛细血管。由血栓栓塞所致的心肌梗死、脑梗死(脑卒死)、肺梗死等其死亡率为各种疾病之首。据统计，我国心肌梗死率为每10万32.33-63.8人，脑卒中每年新发病率为150万，病死率为每10万103.79人，尤以老年人居多。
目前抗血栓疗法是运用溶栓药物、抗血小板药物和抗凝剂，也可采用手术治疗。运用最早的第一代溶栓剂链激酶和尿激酶，对栓塞疾病疗效较好，价格也较为便宜，但是易引起机体广泛出血，尤其是颅内出血；第二代溶栓剂是人组织型纤溶酶原激活剂t-PA，具有溶解血栓特异性高，在症状发作的短时间内给药对恢复阻塞血管的在再灌流有着明显的作用，但是半衰期短(1-5min)，短时间内需大量给药，有潜在引起颅内出血的危险，且价格昂贵(每50mg2200美元)；第三代溶栓剂reteplase和TNKase，均克服了t-PA的部分缺点，但是由于上市时间不长，对药物的潜在的不良反应的认识还不够，而且价格仍较昂贵。抗凝剂的抗凝作用多防止血栓栓子继续扩大，等待体内纤溶系统将栓子逐渐溶解，故起效慢，疗效也较差；采用外科手术治疗，可以缩短疗程、提高疗效、降低致残率和死亡率的作用，但是手术治疗存在适应症范围窄、手术并发症及术后高达30％DE再狭窄率等问题；介入血管治疗是近年来发展起来的新型治疗方法，具有损失小、并发症和死亡率低以及病人恢复快等优点，但同样也存在费用高、术后再狭窄等问题。在我国研制的抗血栓中药中，大部分疗效一般，有效率和治愈率较低。
避孕药的主要作用是抑制排卵，改变官颈粘液稠度以及抗着床，从而达到避孕目的。目前常用的有短效、长效、速效避孕药，基本上是化学药，存在较多不良反应，如类早孕反应、过敏反应、服药期间出血、闭经、乳房发胀、腰部酸痛、食欲增加、皮疹等、月经失调、部分妇女有白带增多现象等。
现代药理学研究表明，莪术挥发油具有较强的抗肿瘤、抗血栓、抗早孕、抗菌、抗病毒等作用，制剂有注射液、滴眼液、霜剂、栓剂、乳剂、软膏等，主要功效都是用于抗癌、抗病毒，尚还没有专门用于抗血栓的制剂。
现有技术针对上述的情况，本发明所要解决的技术方案是提供一种药物组合物及其在制备治疗血栓性疾病药物制剂中的用途，具体地说，是以莪术挥发油和川芎挥发油为原料制成的药物组合物及其在制备治疗血栓性疾病、抗早孕药物制剂中的用途。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于它是以莪术挥发油、川芎挥发油为原料与药学上认可的辅料制备成的药物制剂。
进一步的，莪术挥发油可来源于姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术、蓬莪术的根茎或块根。
其中所述的药物制剂中含有莪术醇、藁本内酯，每制剂单位中莪术醇的含量范围为20-150mg，藁本内酯的含量范围为10-120mg。其中所述的每制剂单位是指胶囊剂、软胶囊中的每粒、颗粒剂中的每克、片剂中的每片、滴丸的每克。
莪术醇、藁本内酯分别为莪术挥发油和川芎挥发油的有效成分之一，对其含量进行控制能够使制剂的质量得到有效的保证，同时也是对疗效的保证，目前对莪术挥发油和川芎挥发油的研究较多能够制定出可信的含量限度。
黄芩苷为黄芩有效成分，并且能够反映出成品制剂质量的好坏，同时对黄芩，黄芩苷的研究较多能够制定出可信的含量限度。
所述的药物组合物是由下述重量配比的原料制备成药剂莪术挥发油2-5份 川芎挥发油1-4份具体地，它是由下述重量配比的原料制备成药剂莪术挥发油3.6份 川芎挥发油2.5份所述的药剂是口服制剂。具体地，所述的口服制剂是胶囊剂、颗粒剂、片剂、软胶囊、滴丸。
莪术挥发油、川芎挥发油和药学上认可的辅料采用制剂常规制备方法制得上述各剂型。
本发明还提供了该药物组合物在制备治疗血栓性疾病药物中的用途。进一步地，提供了该药物在制备抗血小板聚集药物中的用途。
本发明还提供该药物组合物在制备避孕药物中的用途。
血栓的形成是多种因子改变的结果，血小板在血栓形成中具有关键性的作用。本发明中莪术挥发油中主要成分莪术醇具有抑制血小板聚集的作用，榄香烯能影响花生四烯酸的代谢途径而促进前列腺素PGI2合成或减少TXA2生成干扰血小板内cAMP或Ca2+而产生抑制血小板聚集的作用，此外莪术油还能改变全血比黏度，红细胞压积、红细胞沉降率、还原黏度等血液流变学参数，防止血小板聚集而抑制血栓的形成；川芎挥发油能缩短血栓长度、减轻血栓的干重和湿重，提高血小板中caMP含量，对血栓烷a2(TXa2)的活性和生物合成有抑制作用，可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，且能使已聚集的血小板解聚。从中医的角度上讲，莪术和川芎都是活血化瘀药，莪术更是具有破血的作用，在活血破血的同时，兼行气的作用，增强血液的流动性，降低其瘀阻的可能。两者合用，一能预防血小板聚集形成血栓，二能使形成的血栓溶解，增强血管的通透性，达到了协同增效的作用。同时，莪术挥发油有抗早孕作用，无孕激素和抗雌激素活性，毒性小，加上川芎挥发油活血作用，能够避免精子在子宫内着床，达到避孕目的。本发明属纯中药制剂，药效成分基本清楚，生物利用度高，副作用小，携带、服用方便，是一种新的用药方式。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例一 莪术挥发油的制备采用超临界CO2萃取法提取。莪术根茎或块根粉碎过20目筛，萃取条件萃取压力15-25mPa，萃取温度40℃，萃取时间30-40min，CO2流速3-5ml/min，收集挥发油备用。
实施例二 川芎挥发油的制备采用超临界CO2萃取法提取。川芎粉碎过20目筛，萃取条件萃取压力20-35mPa，萃取温度40℃，萃取时间20-30min，CO2流速3-5ml/min，收集挥发油备用。
实施例三 软胶囊的制备①囊壳的制备囊壳的原料包括有胶料、增塑剂、水、附加剂，其比例为1∶0.3～0.8∶0.5～1.2∶0.001～0.01。胶料可以是明胶、阿拉伯胶；增塑剂可以是甘油、山梨醇；附加剂主要是防腐剂，可以是对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯。
②分散介质的选择分散介质可选用食用油、大豆油、花生油、聚乙二醇中的一种或几种。
③辅料的选择辅料可有润湿剂、助悬剂。润湿剂可有吐温类、司盘类，助悬剂可为蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。
④步骤a、先将单硬脂酸铝∶乙基纤维素(0.8∶2)的混合物75g加入到780ml大豆油中熔融。
b、莪术挥发油和川芎挥发油加入上述熔融液中。
c、经胶体磨研匀，通过轧囊机制得。
实施例四 滴丸的制备①基质的选择PEG4000、PEG6000、聚醚(poloxamer)、甘油明胶聚氧乙烯单硬脂酸脂(s-40)中的一种或几种。
PEG4000、PEG6000为聚乙二醇类聚合物，分子量大于1000时，呈固态，PEG4000、PEG6000的溶点分别为48℃～53℃、54℃～60℃。其本身无生理作用，化学稳定性较好，易溶于水，可用于从中释放水溶性或油性药物，对药物有助溶作用，同时还能容纳部分液体，是一种理想的水溶性基质；聚醚(poloxamer)是乙烯氧化物和丙烯氧化物的镶嵌聚合物，是一种良好的非离子表面活性剂，平均分子量为8350，易溶于水，毒性小，能与许多药物形成固体分散体，用于制备滴丸时，温度控制比PEG简单，不需要根据不同地区的温湿度进行调整，但其药物的溶出及透皮释放比PEG作基质时慢；聚氧乙烯单硬脂酸脂(s-40)能增加水难溶性药物的溶解，有利于药物的吸收；甘油明胶系用明胶、甘油和水制成，其释药的速度随三者的比例而改变。
②将挥发油加入熔融的PEG6000，置水浴上拌匀，倒入已预热(保温80℃)的滴丸器内，以24滴/分钟的滴速滴入柱长为80cm冷凝剂甲基硅油中，收集滴丸，吸除冷凝液，置干燥器内24小时取出，分装，包装即得。
实施例五 颗粒剂的制备①莪术挥发油包裹莪术油∶β-环糊精1∶3～5。莪术油先用适量有机溶剂溶解，加入饱和β-环糊精溶液中，充分搅拌，进行挥发油包裹，滤过，40℃干燥。
②川芎挥发油包裹川芎油∶β-环糊精1∶3～5。莪术油先用适量有机溶剂溶解，加入饱和β-环糊精溶液中，充分搅拌，进行挥发油包裹，滤过，40℃干燥。
③莪术油和川芎油的β-环糊精包裹物，加入适量的蔗糖或糊精，制粒，即得。
权利要求
1.一种用于治疗血栓性疾病的药物组合物，其特征在于它是由莪术挥发油和川芎挥发油为原料制成的药物制剂。
2.根据权利要求1所述的治疗血栓性疾病的药物组合物，其特征在于所述的药物制剂中含有莪术醇、藁本内酯，每制剂单位中莪术醇的含量范围为20-150mg，藁本内酯的含量范围为10-120mg。
3.根据权利要求1所述的治疗血栓性疾病的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备成药剂莪术挥发油2-5份 川芎挥发油1-4份
4.根据权利要求3所述的治疗血栓性疾病的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备成药剂莪术挥发油2-5份 川芎挥发油1-4份莪术挥发油3.6份 川芎挥发油2.5份
5.根据权利要求1所述的治疗血栓性疾病的药物组合物，其特征在于所述的药物制剂是口服制剂。
6.根据权利要求1所述的治疗血栓性疾病的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是胶囊剂、颗粒剂、片剂、软胶囊、滴丸。
7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗血栓性疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗抗血小板聚集药物中的用途。
9.权利要求1所述的药物组合物在制备避孕药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物及其用途，它是由莪术挥发油和川芎挥发油与药学上可接受的辅料制成的制剂，通过药效学试验证明，本发明药物中莪术醇和藁本内酯配伍，达到协同增效，具有抗血栓和避孕的作用，为临床提供一种新的用药选择。
文档编号A61P15/18GK1628729SQ20031011119
公开日2005年6月22日 申请日期2003年12月15日 优先权日2003年12月15日
发明者阳向波, 谢永平, 李世娟, 范媛媛, 何捷 申请人:成都三明药物研究所