专利名称：作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐 其中R1是吗啉-4-基、苯基或四氢吡喃-4-基；R2是-(CH2)n-芳基，未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、-(CH2)nNR’R”、-O(CH2)n-O-低级烷基或-(CH2)n-杂环基，或者是杂芳基，未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)n-杂环基，任选被羟基或低级烷氧基取代，或者是-(CH2)n-杂环基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基，或者是-(CH2)n-环烷基，或者是-(CH2)n-O-低级烷基，或者是NR’R”，或者是苯并[1，3]二氧杂环戊烯、2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷或1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷；R’、R”彼此独立地是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基取代；n是0、1或2。
出人意料地发现，通式I化合物为腺苷受体配体。具体而言，本发明的化合物对A2A-受体具有良好的亲和性且对A1-和A3-受体具有高度选择性。
腺苷通过与特异性细胞表面受体相互作用来调节广泛的生理功能。腺苷受体作为药物靶点的可能性首先在1982年进行了综述。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、腺苷酸(AMP)和环腺苷酸(cAMP)相关；与生物化学甲基化剂S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)相关；并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；以及与RNA相关。腺苷和这些相关化合物在调节细胞代谢的多个方面和调节不同的中枢神经系统活动中是重要的。
已经将腺苷受体分为A1、A2A、A2B和A3受体，它们属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷活化可启动信号转导机制。这些机制依赖于与受体连接的G蛋白。各腺苷受体亚型典型地以采用cAMP作为第二信使的腺苷酸环化酶效应器系统为特征。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平下降，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并活化腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括活化磷脂酶C并调节钾和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相联系外还刺激磷脂酶C，且由此活化钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)克隆自哺乳动物种类中具有90-95％序列同一性的不同种类(犬科动物、人、大鼠、狗、小鸡、牛、豚鼠)。A2A受体(409-412个氨基酸)克隆自犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受体(332个氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B受体与人A1和A2A受体具有45％的同源性。A3受体(317-320个氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、兔和绵羊。
提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供应的调节中起补偿作用。ATP的代谢产物腺苷从细胞中扩散并在局部起活化腺苷受体的作用，以减少氧需求(A1)或增加氧供应(A2A)，且由此使组织内的能量供应需求恢复平衡。两种亚型的作用是增加可被组织利用的氧量并防止细胞受到短期氧失衡导致的损害。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤如低氧、缺血、低血压和癫痫发作活动过程中的损害。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达鼠A3受体的肥大细胞的结合导致肌醇三磷酸和胞内钙浓度增加，这可以强化抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是神经调节剂，能够调节生理性脑功能的多个方面。内源性腺苷——能量代谢与神经元活动之间的重要关联物——根据行为状态和(病理)生理条件而有所改变。在能量需求增加和能量可利用性减少的条件(如低氧、低血糖和/或神经元活动过度)下，腺苷提供了强有力的保护性反馈机制。与腺苷受体相互作用给出了用于治疗性干预多种神经和精神疾病的理想靶点，所述疾病例如是癫痫、睡眠、运动失调(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或成瘾。神经递质释放的增加随创伤如低氧、缺血和癫痫发作而发生。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，从而导致个体脑损伤或死亡。模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂由此可用作神经保护剂。已经提出将腺苷作为内源性抗惊厥药，抑制谷氨酸从兴奋神经元中释放并抑制神经元发炎。腺苷激动剂由此可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS活性，且已经证实它可以有效地作为认知增强药。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆如阿尔茨海默病以及各种形式的神经变性疾病如中风中具有治疗潜能。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体γ-氨基丁酸能神经元的活性，并调节顺畅和充分协调的运动，由此对帕金森病症状提供可能的疗法。腺苷还参与在镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片样物质、酒精、尼古丁、大麻素类)中涉及的多种生理过程。因此，对腺苷受体起作用的药物具有作为镇静药、肌松药、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药以及治疗药物滥用的治疗潜能。它们还可以用于治疗ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平响应缺血和低氧而增加，在创伤过程中和之后保护心脏组织(预调节)。通过对A1受体起作用，腺苷A1激动剂可以防止因心肌缺血和再灌注导致的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节作用可涉及多种疾病，例如冠心病和心力衰竭。A2a拮抗剂在需要抗肾上腺素能反应增强的情形中可能具有治疗益处，例如在急性心肌缺血过程中可能具有治疗益处。A2a受体的选择性拮抗剂还可以增强腺苷在终止室上性心律失常中的有效性。
腺苷调节肾功能的多个方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷对肾脏影响的化合物具有作为肾脏保护剂的潜能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应或/和用于治疗糖尿病和肥胖。
大量文献描述了目前有关腺苷受体的知识，例如下列公开文献Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)；或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物及其生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于调节腺苷系统的疾病中的用途，所述的基于调节腺苷系统的疾病例如是阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿舞蹈病；神经保护；精神分裂症；焦虑；疼痛；呼吸缺陷；抑郁症；药物成瘾，如苯丙胺、可卡因、阿片样物质、酒精、尼古丁或大麻素类成瘾；或哮喘、过敏反应、低氧、缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物可用作镇静药、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于如冠心病和心力衰竭这类疾病的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性且包括中枢神经系统疾病的那些，例如治疗或预防阿尔茨海默病、某些抑郁紊乱、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基或叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含3-7个碳原子的饱和碳环基团。
“芳基”指含有一个或多个稠环的单价环状芳香烃基团，所述稠环中至少一个环是芳香性质的，例如苯基、苄基、萘基、联苯基或二氢茚基。
术语“杂芳基”指单价芳香族杂环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
术语“杂环基”指含有至少一个选自N、O或S的杂原子的非芳香环状烃基团，例如氮杂环庚基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上定义且通过氧原子连接的基团。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的无机酸和有机酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
优选的本发明化合物是如下定义的式I化合物其中R1是吗啉基且R2是未取代或者被卤素、低级烷氧基或吗啉基取代的苯基，例如下述化合物4-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺。
还优选如下定义的化合物其中R1是苯基且R2是未取代或者被卤素或低级烷氧基取代的苯基，例如下述化合物N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，或3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
优选的本发明的化合物是如下定义的式I化合物其中R1是吗啉基且R2是-(CH2)n-环烷基，n是0或1，例如下述化合物2-环己基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺，或环己烷甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
还优选如下定义的化合物其中R1是吗啉基且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自任选被羟基或低级烷氧基取代的-(CH2)n-杂环基，例如下述化合物2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺，2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺，或N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺。
还优选如下定义的化合物其中R1是苯基且R2是未被取代或者被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自吗啉基或低级烷基，例如下述化合物N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，或N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-异烟酰胺。
还优选如下定义的化合物其中R1是吗啉基且R2是苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，例如下述化合物苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺，或(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法，该方法包括a)使式(7)化合物 与式(20)化合物反应，ClC(O)R2/碱(20)或者与式(21)化合物反应，HOC(O)R2/HATU/碱(21)得到式I化合物， 其中R1和R2如上定义，或者b)使式(22)化合物
与式(23)化合物反应，HR2/碱(23)得到式I化合物， 其中R1如上定义且R2是任选被一个或多个取代基取代的哌啶-1-基，所述的取代基选自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基，或者是吗啉基，或者是NR’R”，或者是2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷或1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，且R’和R”彼此独立地是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基取代，且n是0-2；或者c)使式(12)化合物 与CuI(cat)和菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反应，得到式Ia化合物，
d)使式(19)化合物 与CuI(cat)、菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反应，得到式Ib化合物， e)在上述定义范围内改变取代基R2，并且酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
式I化合物可按照变形方法a)-e)和按照流程
图1-5来制备。
式I化合物的制备式I化合物可由流程图4和5中所示的中间体式(7)化合物来制备。中间体式(7)化合物可按照下述反应流程图1、2和3所示来制备。
中间体式(7)化合物的制备，其中R1是吗啉-4-基其中R1是吗啉-4-基的中间体式(7)化合物的制备见下述反应流程图1所示。
流程图1 中间体式(2)化合物的制备式(1)起始化合物4-氨基-2-氯吡啶可自商业获得，例如由Acros获得，或者按照本领域众所周知的方法来制备。
式(1)氯吡啶化合物与过量吗啉在升高温度下反应。反应优选在适宜装备的微波炉中进行，优选于约200℃进行约30分钟。式(2)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(3)化合物的制备式(2)中间体与略过量的碘化剂、优选一氯化碘在有机溶剂、优选乙酸中反应。该反应在弱碱、优选乙酸钠存在下于室温或刚刚低于室温、优选约10-15℃进行约1小时。式(3)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(4)化合物的制备式(3)中间体与甲醇(优选用作反应溶剂)在金属催化剂、优选碘化铜(I)和催化量胺配体、优选1，10-菲咯啉存在下按照Buchwald等人(Org.Letters.2002，4，973)的变通方法进行反应。该反应在碱、优选碳酸铯存在下进行。
该反应于升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约30分钟。式(4)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(5)化合物的制备式(4)中间体与异硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中反应。反应于室温或高于室温、优选于溶剂的回流温度进行约1-2小时。式(5)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(6)化合物的制备式(5)中间体用亚化学计量的碱金属醇化物在相应的醇溶剂中处理，优选用甲醇钠在甲醇中处理。反应于室温或高于室温、优选约60℃下进行约0.5-2小时。式(6)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(7)化合物的制备，其中R1是吗啉-4-基制备其中R1是吗啉-4-基的中间体式(7)化合物的一种方法是，用略过量的氢溴酸在有机溶剂如乙酸乙酯或乙酸、优选乙酸乙酯和乙酸的混合物中处理式(6)化合物。该反应于升高温度、优选约80℃进行约15-60分钟，优选约15分钟。然后将该混合物用DMSO于升高温度、优选约80℃处理约5至30分钟，优选约30分钟。式(7)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。在一种可选方法中，式(7)化合物用催化量溴化钠在浓硫酸中于升高温度、优选约75℃处理约1-2小时。式(7)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(7)化合物的制备，其中R1是苯基其中R1是苯基的中间体式(7)化合物的制备见下述反应流程图2所示。
流程图2
中间体式(8)化合物的制备式(1)起始化合物4-氨基-2-氯吡啶可自商业途径获得，例如由Acros获得，或者可按照本领域众所周知的方法来制备。
式(1)氯吡啶化合物与过量苯基硼酸反应。该反应在含水溶剂系统、优选水与甲苯的混合物中进行，所述系统含有钯催化剂、优选四(三苯膦)钯(0)和无机碱、优选碳酸钠。反应优选于溶剂的回流温度、优选约100℃进行约2-24小时，优选约16小时。式(8)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(9)化合物的制备式(8)中间体与略过量碘化剂、优选一氯化碘在有机溶剂、优选乙酸中反应。反应在弱碱、优选乙酸钠存在下于室温进行约1-48小时。式(9)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(10)化合物的制备式(9)中间体与甲醇(优选用作反应溶剂)在金属催化剂、优选碘化铜(I)和催化量胺配体、优选1，10-菲咯啉存在下按照Buchwald等人(Org.Letters.2002，4，973)的变通方法来制备。反应在碱、优选碳酸铯存在下进行。反应于升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约20分钟。
式(10)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(11)化合物的制备式(10)中间体与过量碘化剂、优选碘化钾在酸性溶剂、优选浓硫酸中反应。反应于升高温度、优选100℃进行约1-12小时。式(11)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(12)化合物的制备式(11)中间体与异硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中反应。反应于室温或高于室温、优选于溶剂的回流温度进行约1-5小时。式(12)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
式Ia化合物的制备式(12)中间体在金属催化剂、优选碘化铜(I)和催化量胺配体、优选1，10-菲咯啉的存在下反应。该反应在碱、优选碳酸铯存在下进行。反应在有机溶剂、优选甲苯中于升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约5-10分钟。式(Ia)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。该反应还可在仅有碱的存在下、没有铜催化剂和胺配体存在下进行，但是在这种情况下式Ia产物的产率降低。
中间体式(7)化合物的制备，其中R1是苯基通过与过量碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、优选氢氧化钠的水溶液反应，式Ia化合物可转化为相应的式(7)中间体。该反应在含水溶剂、优选水与混溶性有机溶剂如二烷、四氢呋喃或甲醇、优选甲醇的混合物中于升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约10分钟。式(7)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(7)化合物的制备，其中R1是四氢吡喃-4-基其中R1是四氢吡喃-4-基的中间体式(7)化合物的制备见下述反应流程图3所示。
流程图3 中间体式(14)化合物的制备式(13)起始化合物2-氯-4-硝基-吡啶可自商业途径获得，例如购自Lancaster，或者可按照本领域众所周知的方法来制备。三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷可按照本领域众所周知的方法来制备。
式(13)氯吡啶化合物与过量三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷反应。反应在有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺中进行，所述有机溶剂含有钯催化剂、选双(三苯膦)氯化钯(II)和其它添加剂如过量三苯膦、氯化锂和2，6-二叔丁基对甲酚。反应于升高温度、优选约100℃进行约2-16小时，优选约4小时。式(14)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(15)化合物的制备式(15)中间体可通过使式(14)中间体在氢化催化剂、优选10％披钯炭存在下氢化来制备。该反应在多种有机溶剂、优选四氢呋喃与乙酸的混合物中于室温和1个或以上大气压、优选1.7bar下进行16-24小时，优选约16小时。式(15)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(16)化合物的制备式(15)中间体与略过量碘化剂、优选碘化钾在酸性溶剂、优选65％硫酸水溶液中反应。反应于升高温度、优选于135℃进行约1-3小时。式(16)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(17)化合物的制备式(16)中间体与甲醇(优选用作反应溶剂)在金属催化剂、优选碘化铜(I)和催化量胺配体、优选1，10-菲咯啉存在下按照Buchwald等人(Org.Letters.2002，4，973)的变通方法反应。反应在碱、优选碳酸铯存在下进行。反应于升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约5-10分钟。
式(17)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(18)化合物的制备式(17)中间体与过量碘化剂、优选碘化钾在酸性溶剂、优选65％硫酸水溶液中反应。反应于升高温度、优选于100℃进行约1-3小时。式(18)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
中间体式(19)化合物的制备式(18)中间体与异硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中反应。反应于室温或高于室温、优选于溶剂的回流温度进行约1-5小时。式(19)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
式Ib化合物的制备式(19)中间体在金属催化剂、优选碘化铜(I)和催化量胺配体、优选1，10-菲咯啉存在下反应。反应在碱、优选碳酸铯存在下进行。反应在有机溶剂、优选甲苯中于升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约5-10分钟。式Ib产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。反应还可在仅有碱存在而没有铜催化剂和胺配体存在下进行，但是在这种情况下获得较低产率的式Ib产物。
中间体式(7)化合物的制备，其中R1是四氢吡喃-4-基式Ib化合物可如下转化为相应的式(7)中间体与过量碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、优选氢氧化钠的水溶液反应。反应在含水溶剂、优选水与混溶性有机溶剂如二烷、四氢呋喃或甲醇、优选甲醇的混合物中在升高温度、优选在适宜装备的微波炉中、优选于约130℃进行约10分钟。
式(7)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
式I化合物的制备式I化合物可由式(7)化合物如下述反应流程图4所示来制备。
流程图4 其中R1和R2如上定义，除了当R2通过除C之外的原子连接的情形，HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸盐。
式I化合物的制备制备式I化合物的一种方法是，用略过量的适宜式(20)酰氯处理式(7)化合物，所述酰氯可自商业途径获得，或者按照本领域众所周知的方法来制备。反应在含有碱、优选N-乙基二异丙胺的非质子有机溶剂、优选二氯乙烷和四氢呋喃的混合物中于室温或高于室温、优选约80℃温度下进行1-2小时。式I产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
制备式I化合物的可选方法制备式I化合物的可选方法涉及用化学计量的肽偶联剂、优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)在含有碱、优选N-甲基吗啉的醚溶剂、优选四氢呋喃中于室温或高于室温、优选约30℃处理式(21)的适宜甲酸达1-16小时，优选16小时。然后将该混合物用式(7)化合物于室温或高于室温、优选约30-50℃处理16-48小时，优选16小时。式I产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
制备式I化合物的可选方法由式(7)化合物制备式I化合物的可选方法是经过中间体式(22)化合物，该化合物的制备见下述反应流程图5。
流程图5 其中R1如上定义，R2是任选被一个或多个选自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基的取代基取代的哌啶-1-基，或者是吗啉基，或者是NR’R”，或者是2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷或1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，且R’、R”彼此独立地是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基取代，且n是0-2；式(22)化合物的制备式(22)化合物的一种制备方法是，用略过量的氯甲酸苯基酯在非质子有机溶剂、优选二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中在碱、优选吡啶的存在下处理式(7)化合物。反应于室温或高于室温、优选于约50℃进行约1-16小时，优选约3小时。式(22)产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
式I化合物的制备式I化合物的一种制备方法是用过量的适宜式(23)胺处理式(22)化合物，所述胺可自商业途径获得，或者按照本领域众所周知的方法来制备。反应在含有碱、优选N-乙基二异丙胺或吡啶或胺(23)本身的质子惰性有机溶剂、优选二氯乙烷和四氢呋喃的混合物中于升高温度、优选约50℃进行2-24小时，优选16小时。式I产物通过常规方式分离，优选通过色谱法或重结晶法纯化。
式I化合物向其它带有被修饰的R2取代基的式I化合物的转化当式I化合物含有带有化学反应活性官能团的R2取代基时，例如当R2含有苄基卤官能团或2-卤代-吡啶基官能团时，式I化合物通过涉及在原R2取代基中所含的反应活性官能团的反应而转化为其它带有被修饰的R2取代基的式I化合物。这样的转化可按照本领域众所周知的方法来进行，具体实例参见下文提供的大量实施例。例如，含有带有苄基卤官能团或2-卤代-吡啶基官能团的R2取代基的式I化合物可以与亲核醇或胺试剂反应，得到含有分别带有苄基醚或苄基胺官能团或者吡啶-2-基醚或吡啶基-2-基-胺官能团的R2取代基的式I化合物。
化合物的分离与纯化如果需要的话，可通过任何适宜的分离或纯化方法对本文所述的化合物和中间体进行分离和纯化，所述方法例如是过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚涂层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。对适宜的分开及分离方法的具体解释可参照下文的制备和实施例而获得。然而，当然也可以采用其它等同的分开或分离方法。
式I化合物的盐式I化合物可以为碱性，例如当基团R2含有碱性基团如脂肪族或芳香族胺部分时为碱性。在这种情形下，式I化合物可转化为相应的酸加成盐。
通过用至少化学计量的适宜无机酸和有机酸处理进行转化，其中所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，将酸加入类似溶剂中。温度维持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀，或者用极性较低的溶剂使之从溶液中析出。
通过用至少化学当量的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠或氨等处理，碱性式I化合物的酸加成盐可转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是腺苷受体配体，并且具有对腺苷A2A受体的高亲和性和对A1和A3受体的良好选择性。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
人腺苷A1受体采用塞姆利基森林病毒表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A1受体。收集细胞，离心洗涤两次，匀化并再次离心洗涤。在96-孔板中，在存在有约2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的终体积为200μl的缓冲液(含有50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2，pH7.4)中进行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤)；0.6nM)结合试验。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM之间的10个浓度下测试化合物。所有试验按一式两份进行，至少重复2次。试验板于室温温育1小时，之后离心，然后采用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。采用非线性曲线拟合程序计算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
人腺苷A2A受体采用塞姆利基森林病毒表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收集细胞，离心洗涤两次，匀化并再次离心洗涤。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的终体积为200μl的缓冲液(含有50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2，pH7.4)中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合试验。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM之间的10个浓度下测试化合物。所有试验按一式两份进行，至少重复2次。试验板于室温温育1小时，之后离心，然后采用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。采用非线性曲线拟合程序计算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
已经证明式I化合物对A2A受体的亲和力良好，并且对A1和A3受体有高度选择性。本发明化合物的hA2pKi为7.19-8.51。优选化合物的hA2pKi＞8.00。
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射液形式)进行施用。
式I化合物可用用于生产药物制剂的惰性无机或有机药物载体进行加工。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固态及液态多元醇等。然而，当为软明胶胶囊时，根据活性物质的性质，通常不需要载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油或植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它在治疗上有价值的物质。
与它们的生产方法一样，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物同样是本发明的主题，所述方法包括使一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药的形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、哮喘、过敏反应、低氧、缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静药、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，并且可于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症是包括中枢神经系统紊乱在内的那些，例如治疗或预防某些抑郁症、神经保护和帕金森病。
剂量可在宽限制内改变，并且当然必须根据每个具体病例中的个体需要进行调整。成人口服施用的剂量为约0.01mg至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单剂量或以分次剂量施用，另外，当指明剂量时，同样可超出该上限。
制备步骤1.将第1、2、3和4项混合并用纯水制粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.将颗粒过适宜的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；用适宜压片机压片。
制备步骤1.在适宜混合器中将第1、2和3项混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。
实施例下列制备和实施例用于解释本发明，而非限制本发明的范围。
实施例14-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺将45.8g(356mmol)4-氨基-2-氯吡啶在124ml吗啉中的搅拌混合物于200℃在微波炉中加热30分钟。然后将所得黄色溶液冷却至室温，此时出现结晶。然后加入400ml乙醚，混悬液搅拌10分钟，然后过滤。滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到92.9g结晶物质(所需产物87％产率)，其1H NMR分析表明含有60wt％2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺和40wt％吗啉。该物质未经进一步纯化用于下一步骤。ES-MSm/e(％)180(M+H+，100)。
b)5-碘-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺向92.8g(311mmol，60wt％纯度)2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺在1000ml冰乙酸中的搅拌溶液中加入76.5g(932mmol)乙酸钠，然后使混合物在冰浴上冷却至15℃。然后滴加50.4g(311mmol)一氯化碘在200ml冰乙酸中的溶液，滴加速率使反应物温度保持为10-15℃。40分钟后滴加完成。然后将反应混合物另外搅拌20分钟，然后倒入1000ml水中。将混合物真空浓缩，残余物在THF/乙酸乙酯(1∶1)和饱和盐水之间分配。加入5N氢氧化钠水溶液，直到水相pH为14，此时沉淀出一些产物。过滤收集晶体，得到16.9g(18％)5-碘-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺，为黄色结晶固体。分离母液相，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物在乙醚中研制，过滤收集所得晶体，得到另外的47.2g(50％)5-碘-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺，为黄色结晶固体。真空浓缩母液，残余物经快速色谱法纯化(1/1-1/2庚烷/乙酸乙酯)，得到另外的9.4g(10％)5-碘-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺，为黄色结晶固体。同时，使来自最初含水萃取液的水相放置2天，此时晶体被沉积出。过滤收集这些晶体，得到另外的5.2g(5％)5-碘-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)306(M+H+，100)。
c)5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺将81.4g(267mmol)5-碘-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺、4.06g(21.3mmol)碘化铜(I)、5.77g(32.0mmol)1，10-菲咯啉和174g(533mmol)碳酸铯在600ml甲醇中的搅拌混悬液于130℃在微波炉中加热30分钟。然后使所得混合物冷却至室温，并过滤。滤液真空浓缩，残余物经快速色谱法纯化(1/7甲醇/二氯甲烷)，得到27.7g(50％)5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺，为暗褐色结晶固体。ES-MS m/e(％)210(M+H+，100)。
d)1-苯甲酰基-3-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲于室温向27.5g(132mmol)5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基胺在400ml丙酮中的搅拌溶液中滴加19.5ml(145mmol)异硫氰酸苯甲酰酯。反应混合物于回流加热90分钟，然后冷却至室温，倒入400ml己烷中并搅拌5分钟。过滤收集所得晶体，用己烷洗涤并干燥，得到32.5g(66％)1-苯甲酰基-3-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲，为褐色结晶固体。ES-MSm/e(％)373(M+H+，100)。
e)(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲向于60℃加热的5.80g(15.6mmol)1-苯甲酰基-3-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲在100ml四氢呋喃和25ml甲醇中的搅拌溶液中滴加1.15ml(6.23mmol)5.4M甲醇钠溶液，于60℃继续搅拌2小时。然后加入1.2ml浓盐酸，真空浓缩反应混合物。残余物在25ml乙醚中研制，得到3.51g(84％)(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲，为浅褐色结晶固体。ES-MSm/e(％)269(M+H+，100)。
f)7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺历经5分钟向加热至回流的3.51g(13.1mmol)(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲在75ml乙酸乙酯中的搅拌混悬液中滴加4.59ml(26.2mmol)氢溴酸(5.7M乙酸溶液)，继续另外搅拌15分钟。然后滴加1.12ml(15.7mmol)DMSO，反应混合物于回流另外搅拌30分钟。然后使混合物冷却至室温，在四氢呋喃和饱和盐水之间分配。加入5N氢氧化钠溶液直至水相pH为14，然后加入10％柠檬酸水溶液直至水相pH为6。混合物搅拌20分钟，然后进行相分离。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物在乙醚中研制，得到2.23g(64％)7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，为灰白色结晶固体。ES-MSm/e(％)267(M+H+，100)。
g)4-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺向79mg(0.56mmol)4-氟-苯甲酸在4ml THF中的搅拌溶液中加入225mg(0.59mmol)HATU和0.12ml(1.13mmol)N-甲基吗啉，于30℃继续搅拌8小时。然后加入75mg(0.28mmol)7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于35℃继续搅拌48小时。然后使反应混合物在四氢呋喃和饱和盐水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到62mg(56％)4-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，为白色结晶固体。
ES-MSm/e(％)389(M+H+，100)。
以类似方法获得实施例2N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)371(M+H+，100)。
实施例34-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由4-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)401(M+H+，100)。
实施例4N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-异烟酰胺由2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)386(M+H+，100)。
实施例52-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺由2-甲氧基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)402(M+H+，100)。
实施例63-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3-氟苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)389(M+H+，100)。
实施例73-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)401(M+H+，100)。
实施例83，4-二甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3，4-二甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)431(M+H+，100)。
实施例9苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由胡椒基酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)415(M+H+，100)。
实施例103-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)415(M+H+，100)。
实施例11N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺由四氢吡喃-4-基-乙酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)393(M+H+，100)。
实施例12N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-乙酰胺由苯基乙酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)385(M+H+，100)。
实施例132-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺由甲氧基乙酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)339(M+H+，100)。
实施例143-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-丙酰胺由3-甲氧基丙酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)353(M+H+，100)。
实施例152-环己基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺由环己基乙酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)391(M+H+，100)。
实施例16环己烷甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由环己烷甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)377(M+H+，100)。
实施例17N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺由异烟酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)372(M+H+，100)。
实施例182-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺a)2-溴-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺向455mg(2.25mmol)2-溴-异烟酸在8ml THF中的搅拌溶液中加入914mg(2.40mmol)HATU和0.50ml(4.51mmol)N-甲基吗啉，于50℃继续搅拌16小时。然后加入200mg(0.75mmol)7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于60℃继续搅拌4小时。然后真空浓缩反应混合物。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)，得到208mg(62％)2-溴-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MSm/e(％)452(M{81Br}+H+，95)，450(M{79Br}+H+，100)。
b)2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺将在配有聚四氟乙烯帽的厚壁玻璃压力试管中的200mg(0.44mmol)2-溴-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺、487mg(4.44mmol)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐和2.17g(6.66mmol)碳酸铯在6ml N-甲基-吡咯酮中的搅拌混悬液于150℃加热6小时。然后将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)，然后在乙醚中研制，得到29mg(15％)2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺，为褐色结晶固体。ES-MSm/e(％)443(M+H+，100)。
以类似方法获得实施例192-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺由2-溴-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺以及碳酸铯和3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸化物获得。ES-MSm/e(％)457(M+H+，100)。
类似于实施例1获得实施例204-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)445(M+H+，100)。
实施例216-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-烟酰胺由6-甲氧基烟酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)402(M+H+，100)。
类似于实施例18获得实施例22N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺由2-溴-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺和碳酸铯在吗啉中获得。ES-MSm/e(％)457(M+H+，100)。
实施例23吗啉-4-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺
a)(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯向500mg(1.88mmol)7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺和0.46ml(5.63mmol)吡啶在15ml二氯甲烷和5ml四氢呋喃中的搅拌混悬液中加入0.28ml(2.25mmol)氯甲酸苯基酯，于50℃继续搅拌3小时。然后过滤反应混合物，滤液真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到535mg(74％)(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯，为白色固体。ES-MSm/e(％)387(M+H+，100)。
b)吗啉-4-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺于室温向145mg(0.38mmol)(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯在6ml二氯乙烷和2ml四氢呋喃中的搅拌溶液中加入0.16ml(1.88mmol)吗啉，于50℃继续搅拌16小时。然后真空浓缩反应混合物。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到48mg(34％)吗啉-4-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)380(M+H+，100)。
以类似方法获得实施例244-羟基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-羟基哌啶在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MS m/e(％)394(M+H+，100)。
实施例254-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-甲基-哌啶-4-醇在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MS m/e(％)408(M+H+，100)。
实施例26顺式-1-(4-羟基-环己基)-3-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-脲由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及顺式-4-甲基氨基-环己醇在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)422(M+H+，100)。
实施例27反式-1-(4-羟基-环己基)-3-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-脲由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及反式-4-甲基氨基-环己醇在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
类似于实施例1获得实施例28四氢-吡喃-4-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由四氢-吡喃-4-基-甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)379(M+H+，100)。
实施例29N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺由4-吗啉-4-基-苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)456(M+H+，100)。
实施例30N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺由3-吗啉-4-基-苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)456(M+H+，100)。
实施例314-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺于室温向150mg(0.56mmol)7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺在3ml 1，2-二氯乙烷和3ml THF中的搅拌混悬液中加入0.29ml(1.69mmol)N-乙基二异丙胺和117mg(0.62mmol)4-(氯甲基)苯甲酰氯，于80℃继续搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到157mg(67％)4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，为黄色固体。ES-MSm/e(％)421(M{37Cl}+H+，35)，419(M{35Cl}+H+，100)。
b)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺将60mg(0.14mmol)4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺在0.30ml(2.70mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲基胺中的溶液于室温用超声处理40分钟。然后真空浓缩反应混合物。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)，然后在乙醚中研制，得到41mg(61％)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
以类似方法获得实施例32N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺由7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及氯代乙酰氯和N-乙基二异丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；随后用吗啉处理获得。ES-MSm/e(％)394(M+H+，100)。
实施例33N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺由7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及2-氯甲基-异烟酰氯和N-乙基二异丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；随后用吗啉处理获得。ES-MSm/e(％)471(M+H+，100)。
实施例342-二乙基氨基甲基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺由7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及2-氯甲基-异烟酰氯和N-乙基二异丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；随后用二乙胺在NMP中处理获得。ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
实施例352-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺由7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及2-氯甲基-异烟酰氯和N-乙基二异丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；随后用4-羟基哌啶在NMP中处理获得。ES-MS m/e(％)485(M+H+，100)。
类似于实施例23获得实施例364-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-(羟基甲基)哌啶和吡啶在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)408(M+H+，100)。
实施例372-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯酮)]-哌啶盐酸盐和吡啶在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)461(M+H+，100)。
实施例38(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐和N，N-二异丙基乙胺在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)392(M+H+，100)。
类似于实施例31获得实施例39N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺由7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及4-(氯甲基)苯甲酰氯和N-乙基二异丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；随后用吗啉处理获得。ES-MSm/e(％)470(M+H+，100)。
类似于实施例23获得实施例401-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐和N，N-二异丙基乙胺在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)434(M+H+，100)。
实施例41顺式-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-3-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-脲由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及1-甲基-4-顺式-甲基氨基-环己醇和N，N-二异丙基乙胺在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)436(M+H+，100)。
实施例424-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-甲氧基甲基-哌啶三氟乙酸盐和N，N-二异丙基乙胺在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
实施例434-羟基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及(4-甲基-哌啶-4-基)-甲醇三氟乙酸盐和N，N-二异丙基乙胺在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)422(M+H+，100)。
实施例444-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶三氟乙酸盐和N，N-二异丙基乙胺在二氯乙烷和四氢呋喃中获得。ES-MSm/e(％)436(M+H+，100)。
实施例45N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)2-苯基-吡啶-4-基胺向16.0g(124mmol)2-氯-4-氨基吡啶在200ml甲苯中的搅拌溶液中加入18.2g(149mmol)苯基硼酸、7.19g(6.22mmol)四(三苯膦)钯(0)和130ml(260mmol)2M碳酸钠水溶液。混合物于100℃加热16小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用200ml 1M盐酸水溶液萃取三次。合并酸萃取液，然后加入5M氢氧化钠水溶液使酸萃取液为碱性，用二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(丙酮)，然后在含有少量乙醚的己烷中研制，得到18.5g(87％)2-苯基-吡啶-4-基胺，为白色固体。ES-MSm/e(％)171(M+H+，100)。
b)5-碘-2-苯基-吡啶-4-基胺向10.0g(58.8mmol)2-苯基-吡啶-4-基胺在300ml冰乙酸中的搅拌溶液中加入28.9g(352mmol)乙酸钠，然后使混合物在冰浴中冷却至15℃，分批少量加入19.1g(118mmol)一氯化碘(反应略微放热)。将反应混合物于室温搅拌48小时，然后倒入500ml 20％硫代硫酸钠水溶液中。然后加入5N氢氧化钠水溶液使混合物为碱性，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用20％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷3/97)，然后在乙醚中研制，得到9.90g(57％)5-碘-2-苯基-吡啶-4-基胺，为灰白色固体。ES-MSm/e(％)297(M+H+，100)。
c)5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺将6.20g(20.9mmol)5-碘-2-苯基-吡啶-4-基胺、319mg(1.68mmol)碘化铜(I)、453mg(2.51mmol)1，10-菲咯啉和13.6g(41.9mmol)碳酸铯在40ml甲醇中的搅拌混悬液在微波炉中于130℃加热20分钟。然后使所得混合物冷却至室温，真空浓缩。残余物重新悬浮于500ml二氯甲烷中，用1M盐酸水溶液萃取三次，每次200ml。合并酸萃取液，然后加入5N氢氧化钠水溶液调节为碱性，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷3/97-5/95)，得到1.87g(45％)5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺，为暗红色油状。ES-MSm/e(％)201(M+H+，100)。
d)3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺向2.70g(6.20mmol)5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺在3ml蒸馏水中的冰冷搅拌混悬液中滴加3ml浓硫酸，然后使混合物温热至100℃。3小时后加入1.30g(6.07mmol)碘酸钾，再过3小时后加入另外的1.30g(6.07mmol)碘酸钾，最后再过3小时后加入另外的0.75g(3.50mmol)碘酸钾。于100℃继续另外搅拌2.5小时，然后使混合物静置过夜冷却至室温。然后用饱和盐水稀释混合物，加入30％氢氧化钠水溶液调节为碱性，用四氢呋喃萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到1.60g(79％)3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺，为橙色油状，静置结晶。ES-MSm/e(％)327(M+H+，100)。
e)1-苯甲酰基-3-(3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-硫脲于室温向1.59g(4.88mmol)3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺在30ml丙酮中的搅拌溶液中滴加0.98ml(7.31mmol)异硫氰酸苯甲酰酯。然后反应混合物于回流加热5小时，之后冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到1.61g(67％)1-苯甲酰基-3-(3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-硫脲，为黄色结晶固体。ES-MSm/e(％)490(M+H+，100)。
f)N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺将600mg(1.23mmol)1-苯甲酰基-3-(3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-硫脲、23mg(0.12mmol)碘化铜(I)、44mg(0.25mmol)1，10-菲咯啉和799mg(2.45mmol)碳酸铯在4ml甲苯中的搅拌混悬液在微波炉中于130℃加热2×5分钟。然后使所得混合物冷却至室温，用四氢呋喃稀释，搅拌并过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤，所合并的滤液和洗涤液真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到361mg(81％)N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，为白色固体。ES-MSm/e(％)362(M+H+，100)。
实施例464-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺向360mg(1.00mmol)N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺在3ml甲醇中的搅拌混悬液中加入1ml 5N氢氧化钠水溶液，然后使所得溶液在微波炉中于130℃加热10分钟。然后使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到122mg(48％)7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)258(M+H+，100)。
h)4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺向44mg(0.31mmol)4-氟-苯甲酸在4ml THF中的搅拌溶液中加入130mg(0.34mmol)HATU和0.068ml(0.62mmol)N-甲基吗啉，于50℃继续搅拌16小时。然后加入40mg(0.16mmol)7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于50℃继续搅拌16小时。然后真空浓缩反应混合物。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到7mg(12％)4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，为白色结晶固体。
ES-MSm/e(％)380(M+H+，100)。
以类似方法获得实施例47N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺由2-(4-吗啉基)-4-吡啶甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)448(M+H+，100)。
实施例48N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-异烟酰胺由2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)377(M+H+，100)。
实施例493-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MS m/e(％)392(M+H+，100)。
实施例50环己烷甲酸(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由环己烷甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)371(M+H+，100)。
实施例51N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺a)2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-吡啶向7.00g(44.2mmol)2-氯-4-硝基吡啶在150ml N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入16.8g(45.0mmol)三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷、3.72g(5.30mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)、6.95g(26.5mmol)三苯膦、15.0g(353mmol)氯化锂和0.97g(4.42mmol)2，6-二叔丁基对甲酚。将混合物于100℃加热4小时，然后冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1，然后乙酸乙酯)，得到2.10g(23％)2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-吡啶，为橙色固体。ES-MSm/e(％)207(M+H+，100)。
b)2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺向5.50g(26.7mmol)2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-吡啶在230ml四氢呋喃和5ml冰乙酸中的搅拌溶液中加入2.84g 10％披钯炭，然后将混合物在氢气氛围中于室温和1.7bar压力下搅拌16小时。然后过滤混合物，用甲醇洗涤，滤液真空浓缩。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷/三乙胺100/5/1)，得到4.75g(100％)2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，为浅黄色油状物。ES-MSm/e(％)179(M+H+，100)。
c)5-碘-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺向5.80g(32.5mmol)2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺在20ml 65％硫酸水溶液中加热至135℃的搅拌溶液中加入7.66g(35.8mmol)碘酸钾，于135℃继续搅拌2.5小时。然后将混合物在冰浴中冷却，然后加入5N氢氧化钠水溶液调节为碱性。混合物用四氢呋喃萃取三次，所合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物重新悬浮于200ml四氢呋喃和200ml乙酸乙酯中，然后真空浓缩至70ml。过滤收集所得晶体，得到2.68g(27％)5-碘-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)305(M+H+，100)。真空浓缩母液；进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷1/50至1/20)，得到另外的0.79g(8％)白色结晶固态的5-碘-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺以及0.98g(10％)白色结晶固态的3-碘-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺。
ES-MSm/e(％)305(M+H+，100)。
d)5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺将1.05g(3.10mmol)5-碘-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺、59mg(0.31mmol)碘化铜(I)、112mg(0.62mmol)1，10-菲咯啉和2.02g(6.19mmol)碳酸铯在5ml甲醇中的搅拌混悬液在微波炉中于130℃加热2×3分钟。然后使所得混合物冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷/三乙胺)，得到394mg(57％)5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，为red结晶固体。ES-MSm/e(％)209(M+H+，100)。
e)3-碘-5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺向590mg(2.66mmol)5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺在3ml65％硫酸水溶液中的加热至100℃的搅拌溶液中加入728mg(3.40mmol)碘酸钾，于100℃继续搅拌2小时。然后使混合物在冰浴中冷却，然后加入5N氢氧化钠水溶液调节为碱性。混合物用四氢呋喃萃取三次，所合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到516mg(58％)3-碘-5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，为黄色结晶固体。ES-MSm/e(％)335(M+H+，100)。
f)1-苯甲酰基-3-[3-碘-5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基]-硫脲于室温向725mg(2.17mmol)3-碘-5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺在14ml丙酮中的搅拌溶液中滴加0.35ml(2.60mmol)异硫氰酸苯甲酰酯。然后将反应混合物于回流加热2小时，然后冷却至室温，真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到868mg(80％)1-苯甲酰基-3-[3-碘-5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基]-硫脲，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)498(M+H+，100)。
g)N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺将760mg(1.53mmol)1-苯甲酰基-3-[3-碘-5-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-4-基]-硫脲、29mg(0.15mmol)碘化铜(I)、55mg(0.31mmol)1，10-菲咯啉和1.00g(3.06mmol)碳酸铯在4ml甲苯中的搅拌混悬液在微波炉中于130℃加热10分钟。然后使所得混合物冷却至室温，真空浓缩。残余物重新悬浮于甲醇中，过滤混合物，滤液真空浓缩。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，得到314mg(56％)N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，为白色固体。ES-MSm/e(％)370(M+H+，100)。
实施例524-氟-N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺a)7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺向314mg(0.85mmol)N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺在2.5ml甲醇中的搅拌混悬液中加入0.85ml 5N氢氧化钠水溶液，然后将所得溶液在微波炉中于130℃加热12分钟。然后使反应混合物冷却至室温，在四氢呋喃和1N氢氧化钠水溶液之间分配。相分离，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)，得到174mg(77％)7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，为浅黄色结晶固体。ES-MSm/e(％)266(M+H+，100)。
b)4-氟-N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺向42mg(0.30mmol)4-氟-苯甲酸在4ml THF中的搅拌溶液中加入126mg(0.33mmol)HATU和0.066ml(0.60mmol)N-甲基吗啉，于50℃继续搅拌6小时。然后加入40mg(0.15mmol)7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于50℃继续搅拌16小时。然后真空浓缩反应混合物。进行快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到44mg(75％)4-氟-N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)388(M+H+，100)。
以类似方法获得实施例53N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺由2-(4-吗啉基)-4-吡啶甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)456(M+H+，100)。
实施例54N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-2-甲基-异烟酰胺由2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)385(M+H+，100)。
实施例553-甲氧基-N-[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)400(M+H+，100)。
实施例56环己烷甲酸[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-酰胺由环己烷甲酸、HATU和N-甲基吗啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺处理。ES-MSm/e(％)376(M+H+，100)。
实施例574-羟基甲基-哌啶-1-甲酸[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-酰胺向17mg(0.06mmol)7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺和0.015ml(0.19mmol)吡啶在1.5ml二氯甲烷和0.5ml四氢呋喃的搅拌混悬液中加入0.009ml(0.07mmol)氯甲酸苯基酯，于50℃继续搅拌1小时。然后加入37mg(0.32mmol)4-(羟基甲基)哌啶，于50℃继续另外搅拌1小时。然后真空浓缩反应混合物。进行快速色谱法(甲醇/二氯甲烷1/40然后1/20)，得到11mg(42％)4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸[7-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-酰胺，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)407(M+H+，100)。
权利要求
1.通式I化合物及其可药用的酸加成盐 其中R1是吗啉-4-基、苯基或四氢吡喃-4-基；R2是-(CH2)n-芳基，未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、-(CH2)nNR’R”、-O(CH2)n-O-低级烷基或-(CH2)n-杂环基，或者是杂芳基，未被取代或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)n-杂环基，任选被羟基或低级烷氧基取代，或者是-(CH2)n-杂环基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基，或者是-(CH2)n-环烷基，或者是-(CH2)n-O-低级烷基，或者是NR’R”，或者是苯并[1，3]二氧杂环戊烯、2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷或1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷；R’、R”彼此独立地是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基取代；n是0、1或2。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是吗啉基且R2是未取代或者被卤素、低级烷氧基或吗啉基取代的苯基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述化合物是4-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是苯基且R2是未取代或被卤素或低级烷氧基取代的苯基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物是N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，或3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是吗啉基且R2是-(CH2)n-环烷基，n是0或1。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述化合物是2-环己基-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺，或环己烷甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是吗啉基且R2是未取代或者被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自任选被羟基或低级烷氧基取代的-(CH2)n-杂环基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中所述化合物是2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺，2-(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-异烟酰胺，或N-(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是苯基且R2是未被取代或者被一个或多个取代基取代的吡啶基，，所述的取代基选自吗啉基或低级烷基。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中所述化合物是N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，或N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-异烟酰胺。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是吗啉基且R2是苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中所述化合物是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺，或(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-甲氧基-4-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
14.如权利要求1-13所定义的式I化合物的制备方法，该方法包括a)使式(7)化合物 与式(20)化合物反应，ClC(O)R2/碱 (20)或者与式(21)化合物反应，HOC(O)R2/HATU/碱 (21)得到式I化合物， 其中R1和R2如上定义，或者b)使式(22)化合物 与式(23)化合物反应，HR2/碱 (23)得到式I化合物， 其中R1如上定义且R2是任选被一个或多个取代基取代的哌啶-1-基，所述的取代基选自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基，或者是吗啉基，或者是NR’R”，或者是2-甲基-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4，5]癸烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷或1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，且R’和R”彼此独立地是低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或环烷基，任选被羟基取代，且n是0-2；或者c)使式(12)化合物 与CuI(cat)和菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反应，得到式Ia化合物， d)使式(19)化合物 与CuI(cat)、菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反应，得到式Ib化合物， e)在上述定义范围内改变取代基R2，并且酌情将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
15.根据权利要求1-13中任一项的化合物，无论何时通过如权利要求14所定义的方法制备。
16.药物，含有一种或多种如权利要求1-13中任一项所定义的化合物以及可药用赋形剂。
17.权利要求16的药物，用于治疗与腺苷受体相关的疾病。
18.权利要求1-13中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与腺苷A2A-受体相关的疾病。
19.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐，其中R
文档编号A61K31/4365GK1871244SQ200480030959
公开日2006年11月29日 申请日期2004年9月11日 优先权日2003年9月19日
发明者R·D·诺可罗司 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司