专利名称：内皮缩血管肽a受体(et的制作方法
技术领域：
一般而言，本发明涉及包含内皮缩血管肽A受体(ETA)拮抗剂和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂的联合疗法、包含ETA拮抗剂和PDE5抑制剂的药物组合物和包括给予ETA拮抗剂和PDE5抑制剂治疗不同疾病的方法。具体而言，该联合疗法和药物组合物适用于治疗和/或预防心脏病，如肺动脉高血压(PAH)。
背景技术：
系统高血压，也称作高血压，是动脉或静脉内血压异常高的状况。血压被定义为血液对血管壁施加的力。通常，心脏的泵送产生血液沿着并相对于血管壁有节律的脉冲，血管壁是柔韧的，足以舒张或收缩且因此保持压力恒定。大多数医师认为健康成年人的正常系统血压约为120/80-即相当于心脏收缩过程中(收缩期)120mm高汞柱施加的压力和舒张过程中(舒张期)80mm高汞柱施加的压力。然而，由于种种原因，血管可能丧失它们的柔韧性，或围绕它们的肌肉可强制它们收缩。结果，心脏必须更有力地泵送，以通过变窄的脉管将相同量的血液运送到毛细管中，由此使血压增加。不论机理，已经显示血压在一段时间内持续升高会导致整个躯体显著的心血管损害，例如，充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、中风和进行性肾衰竭。充血性心力衰竭常常构成心脏负荷过重的末期并发症，其由系统高血压或心脏瓣膜功能障碍所致，但也可由急性或慢性局部缺血性心脏病和自发性心肌病引起(Battegay，J.Mol.Med.，73333(1995))。患有系统高血压或主动脉瓣功能障碍的患者能够从适当的药物治疗或瓣膜置换中受益，但肥大和心力衰竭可能变得不可逆(Golia等人，Int.J.Cardiol.，6081(1997))。
通常根据原因将系统高血压分为特发性的(未知起因的)或继发性的(特定疾病、障碍或其它状况的结果)。继发性高血压可由各种各样的原因引起。例如，肾性高血压影响整个体循环并由肾动脉内高血压引起，其从主动脉分支出来为肾脏供给血液。高血压还可由肾上腺的外层物质或皮质的异常活动过程中分泌的过量激素引起(库兴氏综合征；醛固酮增多症)；由嗜铬细胞瘤所致的过量激素引起，嗜铬细胞瘤是肾上腺内部物质(髓质)的肿瘤；或由垂体肿瘤分泌的过量激素引起。继发性高血压的其它原因是主动脉的缩窄--局限性变窄、妊娠和使用口服避孕药。在所有继发性病例中，通过治疗潜在的状况或原因缓解了高血压。目前，高血压的尤其最普遍形式(病例的90％)是特发性或自发性高血压。虽然在这类病例中不能确定具体的原因，但研究已经指出若干起作用的因素。这些包括高血压家族史、肥胖、高盐摄取、吸烟和最重要的，情绪和身体应激。
在其较轻度的形式中，特发性高血压通常使用自助方案治疗，其包括无-盐饮食和可能包括减轻-体重的饮食、减少或终止吸烟、适度运动、和避免或成功处理应激状态。如果自助方案不能帮助降低患者的血压，那么医师通常将开利尿剂或交感神经阻断剂处方。神经阻断剂通常通过减少心脏输出和对血流的外周阻力而发挥作用。β-阻断剂是这些药物中最常使用的且包括美托洛尔、纳多洛尔和普萘洛尔。更严重的高血压常常需要使用被称作血管舒张剂的药物，其扩张动脉，由此降低血压。口服血管舒张剂，包括肼苯哒嗪和米诺地尔，常与利尿剂和交感神经阻断剂联合使用，以抑制躯体应动脉扩张而增加流体潴留和增加血流量的自然趋向。严重并直接威胁生命的高血压，不论是继发性的还是特发性的，被称作恶性高血压且通常需要住院和急性医学护理。治疗包括静脉内给予血管舒张剂如二氮嗪。
环核苷酸第二信使(cAMP和cGMP)在生理学反应，如血管舒张的信号转导和调节中起中心作用。它们的胞内水平由复合超家族的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)控制。PDE抑制剂是可经由与酶别构相互作用或与酶的活性位点结合而激活或抑制PDE的药剂。PDE家族包括至少19种不同的基因和至少11种PDE同工酶家族，迄今已经鉴定出超过50种同工酶。PDE由(a)底物特异性，即，cGMP-特异性、cAMP-特异性或非特异性PDE，(b)组织、细胞甚或亚细胞分布，和(c)由不同的别构活化剂或抑制剂调节而区别。PDE抑制剂包括非特异性PDE抑制剂和特异性PDE抑制剂(抑制单一类型的磷酸二酯酶，对任何其它类型的磷酸二酯酶具有很少(如果有的话)作用的那些)。
肺动脉高血压(PAH)是一种涉及高血压和肺动脉壁结构改变的状况，肺动脉是连接心脏右侧与肺的血管。PAH引起呼吸短促，限制活动，且除非通过心脏和肺移植成功治疗，否则最终是致命的。估计全世界有约80,000-100,000人受原发性和继发性PAH折磨，且他们中多数是儿童和年轻女性。
PAH患者的标准处理包括使用华法令(COUMADIN，和其它)抗凝治疗结合利尿剂如呋塞米(LASIX，和其它)来处理右侧心力衰竭引起的流体潴留，且对于选定的患者，结合钙-通道阻断剂如氨氯地平(NORVASC)(JR Runo和JE Loyd，Lancet，3611533(2003)；JPMaloney，Curr.Opin.Pulm.Med.；9139(2003))。其中一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，西地那非(REVATIO)，近来已被批准以20mg剂量(TID)治疗PAH。PDE5是肺脉管系统中的主要磷酸二酯酶；抑制它维持高水平的cGMP，其促进内源性一氧化氮的血管舒张作用(MHumbert和G Simonneau，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1696(2004))。
然而，PDE5抑制剂，如西地那非具有多种副作用。例如，在西地那非(VIAGRA)用于勃起功能障碍的间歇使用中，每天一次25-100mg剂量引起头痛、消化不良和视觉障碍。它最严重的作用是在因心绞痛而服用硝酸酯类的患者中严重的，有时是致死的低血压(见，Abramowicz，ed.，Sildenafil for Pulmonary Hypertension，TheMedical Letter on Drugs and Therapeutics，Vol.46，Issue 1177，(March 1，2004)。因此，提供一种称赞的治疗并减少剂量和/或与使用PDE5抑制剂治疗有关的副作用将是有益的。
内皮缩血管肽是一种由21个氨基酸组成的肽，且由血管内皮合成并释放。内皮缩血管肽以三种同工型存在ET-1、ET-2和ET-3。内皮缩血管肽是一种强效的血管收缩剂且对血管紧张具有强的作用。血管收缩作用由内皮缩血管肽与它在血管平滑肌细胞上的受体结合而引起(Nature，332411-415(1988)；FEBS Letters，231440-444(1988)；Biochem.Biophys.Res.Commun.154868-875(1988))。
内皮缩血管肽释放增加或异常引起外周、肾和脑血管中持续性血管收缩，其可导致疾病。文献中已经报道，在高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征和动脉粥样硬化患者的血浆中和哮喘患者的气道中发现内皮缩血管肽水平升高(Japan J.Hypertension，1279(1989)；J.Vascular Med.Biology 2207(1990)；J.Am.Med.Association 2642868(1990))。
已经鉴定出两种不同的内皮缩血管肽受体，被命名为ETA和ETB，且已经分离出编码各受体的DNA克隆(Arai等人，Nature，348(6303)730-732(1990)；Sakurai等人，Nature，348(6303)732-735(1990))。基于由克隆的DNA编码的蛋白的氨基酸序列，似乎是各受体含有7个跨膜结构域且显示出与G-蛋白-偶联的膜蛋白的结构相似性。已经在多种组织，包括心脏、肺、肾和脑中检测出编码上述两种受体的信使RNA。受体亚型的分布是组织特异性的(Martin等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，162130-137(1989))。ETA似乎对内皮缩血管肽-1是选择性的且主要位于心血管组织中。ETB主要位于非心血管组织，如中枢神经系统和肾中，且与三种内皮缩血管肽异肽相互作用(Sakurai等人，Nature，348(6303)732-735(1990))。此外，ETA存在于血管平滑肌上，与血管收缩相关连且与心血管、肾和中枢神经系统疾病有关，而ETB位于血管内皮上，与血管舒张相关连(Takayanagi等人，FEBS Letters.，282103-106(1991))且与支气管收缩病有关。
由于受体类型的分布和各异肽对各受体类型的不同亲和性，内皮缩血管肽异肽的活性在不同组织中有所不同。例如，较之内皮缩血管肽-3，内皮缩血管肽-1对心血管组织中125I-标记的内皮缩血管肽-1结合的抑制更强40-700倍。内皮缩血管肽-1和内皮缩血管肽-3对非-心血管组织，如肾、肾上腺和小脑中125I-标记的内皮缩血管肽-1结合的抑制达到相等程度，其表明ETA主要位于心血管组织中，ETB主要存在于非-心血管组织中。
内皮缩血管肽血浆水平在某些疾病状态下升高(见，例如，国际申请No.WO 94/27979和美国专利No.5,382,569)。通过放射免疫测定法(RIA)测量，健康个体中内皮缩血管肽-1的血浆水平为约0.26-5pg/ml。在休克、心肌梗塞、血管痉挛性绞痛、肾衰竭和多种结缔组织障碍中，内皮缩血管肽-1及其前体，较大的内皮缩血管肽的血液水平升高。在经历血液透析或肾移植或患有心源性休克、心肌梗塞或肺动脉高血压的患者中，观察到内皮缩血管肽-1的血液水平高达35pg/ml(见，Stewart等人，Annals Internal Med.，114464-469(1991))。因为内皮缩血管肽可能是局部，而不是全身的调节因子，所以很有可能在内皮/平滑肌界面处的内皮缩血管肽水平比循环水平高得多。
还在患有局部缺血性心脏疾病的患者中测量到内皮缩血管肽水平升高(Yasuda等人，Amer.Heart J.，119801-806(1990)；Ray等人，Br.Heart J，.67383-386(1992))。在患有深度动脉粥样硬化的患者中，循环和组织内皮缩血管肽免疫反应性增加超过2倍(Lerman等人，NewEngl.J.Med.，325997-1001(1991))。内皮缩血管肽免疫反应性增加还与血栓闭塞性脉管炎(Kanno等人，J.Amer.Med.Assoc.，2642868(1990))和雷诺氏现象(Zamora等人，Lancet，3361144-1147(1990))有关。在经历经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)的患者中(Tahara等人，Metab.Clin.Exp.，401235-1237(1991)；Sanjay等人，Circulation，84(Suppl.4)726(1991))和患有肺动脉高血压的个体中(Miyauchi等人，Jpn.J.Pharmacol.，58279P(1992)；Stewart等人，Ann.InternalMedicine，114464-469(1991))观察到循环内皮缩血管肽水平增加。
近来在充血性心力衰竭患者中的研究证实了血浆中内皮缩血管肽水平升高与疾病严重程度的良好相关性。
内皮缩血管肽是一种内源性物质，它直接或间接(通过不同的其它内源性物质的控释)诱导血管或非-血管平滑肌的持续收缩。现认为它的过量产生或过量分泌是导致高血压、肺动脉高血压、雷诺氏病、支气管哮喘、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、脑血管痉挛和脑梗塞的因素之一(见，A.M.Doherty，EndothelinA NewChallenge.，J.Med.Chem.，351493-1508(1992))。
现认为特异性抑制内皮缩血管肽与其受体结合的物质可阻断内皮缩血管肽的生理学作用且适用于治疗患有与内皮缩血管肽有关的障碍的患者。
内容概述本发明的一个实施方案涉及一种联合疗法，它包含至少一种内皮缩血管肽A受体(ETA)拮抗剂和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种联合疗法，其中一起或分开给予ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
本发明的另一个实施方案提供为药物组合物的联合疗法，其中该药物组合物在即释(immediate release)制剂或控释制剂中，其中ETA拮抗剂在控释制剂中，PDE5抑制剂在控释制剂中或该二者均在控释制剂中。如果该二者均在控释制剂中，则可以不同的速率释放ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，它包含内皮缩血管肽A受体(ETA)拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂和药物载体。
本发明的另一个实施方案提供在即释制剂或控释制剂中的药物组合物，其中ETA拮抗剂在控释制剂中，PDE5抑制剂在控释制剂中或该二者均在控释制剂中。如果该二者均在控释制剂中，则可以不同的速率释放ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
另一个实施方案提供一种减少ETA拮抗剂、PDE5抑制剂或该二者的副作用或毒性的方法，该方法包括给予ETA拮抗剂和PDE5抑制剂，其中减少或调整治疗病症所需的PDE5抑制剂的量。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗肺动脉高血压的方法，该方法包括给予需要该治疗的受治疗者有效量的a)PDE5抑制剂和b)ETA拮抗剂，其中同时给予或以任一顺序连续给予a)和b)。
本发明的另一个实施方案涉及一种实现或促进哺乳动物中血管病症的治疗的方法，该方法包括给予治疗有效量的ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗肺动脉高血压的方法，该方法包括给予需要该治疗的受治疗者治疗有效量的ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗血管病症的方法，该方法包括给予需要该治疗的受治疗者治疗有效量的ETA拮抗剂与PDE5抑制剂的组合。
对于申请中所述的各列举实施方案而言，ETA拮抗剂可选自此处所述对内皮缩血管肽A受体是选择性的任一化合物或可按照此处引用的参考文献确定的任一化合物，且PDE5抑制剂可选自此处所述对PDE5是选择性的任一化合物或可按照此处引用的参考文献确定的任一化合物。各列举实施方案的一个例子包含西他生坦(sitaxsentan)作为ETA拮抗剂和西地那非、他达那非(tadalafil)(CIALIS)、伐地那非(LEVITRA)或达生他非(dasantafil)作为PDE5抑制剂。在申请所述各列举实施方案的另一个例子中，该联合包括西他生坦和西地那非。在申请所述各列举实施方案的另一个例子中，该联合包括西他生坦和他达那非。
本发明的实施方案适用于治疗血管病症如勃起功能障碍、动脉粥样硬化、肾衰竭、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、间质性肺病、阻塞性睡眠呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停和抗性高血压。
本发明的实施方案还适用于治疗心血管障碍如高血压、肺动脉高血压、局部缺血后肾衰竭、血管痉挛、脑和心脏局部缺血、心肌梗塞、内毒素休克、良性前列腺增生、糖尿病并发症、偏头痛、骨吸收和炎性疾病，包括雷诺氏病和哮喘。在一个实施方案中，按照本发明治疗的病症是肺动脉高血压。
本发明的方法包括双重药片，它包含ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。然而，可以在分开的剂量制剂中提供该两种药物，这样可基本上同时或连续给予每种药物，从而提供所需治疗量。
可以通过本领域普通技术人员已知的任何数量的方法，测量受治疗者组之间的改善。
现在将参考如附图中所示的其举例性实施方案，更详细地描述本发明。尽管下面参考举例性实施方案描述本发明，但应理解本发明不限于此。本领域的普通技术人员将认识到落入本发明范围内的其它实施、改变和实施方案，以及鉴于本发明内容而有意义的其它应用的领域。
附图简要说明为了有助于更全面地理解本发明，现在参考附图。这些附图不应被解释为限制本发明，而仅仅旨在举例说明。
图1是ABT-627(artrasentan)，一种ETA-选择性抑制剂的描述。
图2是ABT-546，一种ETA-选择性抑制剂的描述。
图3描述西他生坦。
图4描述Wu等人在Recently discovered sulfonamide-，acylsulfonamide-and carboxylic acid-based endothelin antagonists，Drugs，6(3)232-239(2003)中描述的N-唑噻吩磺酰胺类。
图5描述健康受治疗者每日给予100mg剂量的西他生坦或安慰剂7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，西地那非的平均血浆浓度。
图6描述健康受治疗者每日给予100mg剂量的西他生坦或安慰剂7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，N-脱甲基西地那非的平均血浆浓度。
举例性实施方案的详述本说明书中引用的所有公开出版物、专利和专利申请均引入此处作为参考，就好像各单独的公开出版物、专利或专利申请被特定且单独地显示被引入作为参考。虽然为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例在某种程度上详细地描述了本发明，但考虑到本发明的教导，在不偏离所附权利要求的精神或范围下，可以对其进行某些改变和改进，对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。
“肺动脉高血压”是肺中高血压的特定状况且涉及肺中动脉高血压、毛细管高血压或静脉高血压。术语“肺动脉高血压”涉及肺动脉高血压(PAH)。此外，将理解肺动脉高血压涉及，但不限于，原发性动脉高血压和继发于肺病如慢性支气管炎、肺气肿、脊柱后凸和状况如慢性高山病而出现的肺动脉高血压。肺动脉高血压是一种可导致右心室肥大、衰竭和死亡的严重医学状况。此处所用时，术语“右心衰竭”涉及障碍如肺原性心脏病(cor pulmonale)和心脏先天畸形。将要理解，肺原性心脏病常常继发于某些肺病如慢性支气管炎和肺气肿而出现。心脏先天畸形包括障碍如房间隔缺损、法乐四联症、室间隔缺损和持续性动脉导管。
磷酸二酯酶抑制剂一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，西地那非(REVATIO)近来已被批准用于以20mg剂量(TID)治疗PAH。PDE5是肺脉管系统中的主要磷酸二酯酶；抑制它维持高水平的cGMP，其可促进内源性一氧化氮的血管舒张作用(M Humbert和G Simonneau，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1696(2004))。
然而，PDE5抑制剂，如西地那非具有多种副作用。例如，在西地那非(VIAGRA)用于勃起功能障碍的间歇应用中，每天一次25-100mg剂量引起头痛、消化不良和视觉障碍。它最严重的作用是在因心绞痛而服用硝酸酯类的患者中严重的、有时致死的低血压(见，Abramowicz，ed.，Sildenafil for Pulmonary Hypertension，TheMedical Letter on Drugs and Therapeutics，Vol.46，Issue 1177，(March 1，2004)。当使用REVATIO治疗PAH时，也存在副作用。因此，将PDE5抑制剂与ETA拮抗剂联合，提供称赞的治疗并降低剂量和/或与使用PDE5抑制剂治疗有关的副作用将是有益的。
就各列举的实施方案而言，有效的5型磷酸二酯酶抑制剂包括，例如伐地那非(LEVITRA)、他达那非(CIALIS)、扎普司特、MBCQ、MY-5445、双嘧达莫、糠酰基和苯并糠酰基吡咯并喹诺酮类、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(T-0156)和T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)和西地那非。可作为例子提及的PDE5抑制剂是RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、维司力农、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385和NM-702。其它PDE5抑制剂和它们的结构在，例如，美国专利No.5,250,534和美国专利No.6,469,012中被描述。PDE5抑制剂的其它形式如其异构体(例如，拆分的对映异构体或外消旋混合物)、代谢物、多晶型物、盐和络合物，也可用于本发明的实施方案中。
在一个实施方案中，使用前述PDE5抑制剂的混合物。在另一个实施方案中，PDE5抑制剂是他达那非。在还另一个实施方案中，PDE5抑制剂是西地那非。西地那非柠檬酸盐化学上被命名为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐并具有下列结构式
内皮缩血管肽受体拮抗剂因为内皮缩血管肽与某些疾病状态有关且涉及许多生理学作用，因此可干扰或阻碍与内皮缩血管肽有关的活性，如内皮缩血管肽-受体相互作用和血管收缩剂活性的化合物是目标化合物。已经鉴定了多种为内皮缩血管肽受体拮抗剂的化合物。例如，三崎链霉菌(Streptomycesmisakiensis)的发酵产物，被命名为BE-18257B已被鉴定为ETA拮抗剂。BE-18257B是一种环状五肽(环(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp))，其以浓度-依赖性方式抑制心血管组织中125I-标记的内皮缩血管肽-1结合(IC50主动脉平滑肌中为1.4μM，在心室膜中为0.8μM，在培养的主动脉平滑肌细胞中为0.5μM)，但在直到100μM浓度前不抑制与其中ETB占优的组织中受体的结合。与BE-18257B，如BQ-123(环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp))有关的环状五肽类已被合成且已经显示出是ETA拮抗剂(见，Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；还见BanyuPharmaceutical Co.，Ltd(Oct.7，1991)的EP A1 0 436 189)。测量这些环状肽对内皮缩血管肽-1与内皮缩血管肽特异性受体结合的抑制作用的研究表明，这些环状肽优先结合ETA。已经鉴定了其它肽和非-肽ETA拮抗剂(见，例如，美国专利Nos.5,352,800；5,334,598；5,352,659；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195和5,082,838)。这些包括其它环状肽、酰基三肽、六肽类似物、某些蒽醌衍生物、茚满羧酸、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某些苯磺酰胺和某些萘磺酰胺(Nakajima等人，J.Antibiot.，441348-1356(1991)；Miyata等人，J.Antibiot.，4574-78(1992)；Ishikawa等人，J.Med.Chem.，352139-2142(1992)；Ishikawa等人的美国专利No.5,114,918；EP A1 0 569 193；EP A1 0 558258；Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd(Oct.7，1991)的EP A1 0 436 189；加拿大专利申请No.2,067,288；加拿大专利申请No.2,071,193；美国专利No.5,208,243；美国专利No.5,270,313；Cody等人，Med.Chem.Res.，3154-162(1993)；Miyata等人，J.Antibiot.，451041-1046(1992)；Miyata等人，J.Antibiot.，451029-1040(1992)；Fujimoto等人，FEBSLetters，30541-44(1992)；Oshashi等人，J.Antibiot.，451684-1685(2002)；EP A1 0 496 452；Clozel等人，Nature，365759-761(1993)；国际专利申请No.WO 93/08799；Nishikibe等人，Life Sci，52717-724(1993)；和Benigni等人，Kidney Int.，44440-444(1993))。一般而言，类似约50-100mM或更低的浓度的已鉴定化合物在体外测定法中具有ETA拮抗剂活性。已显示许多这类化合物在体内动物模型中具有活性。
已经认识到在评价内皮缩血管肽拮抗剂或激动剂活性的标准体外测定法中，以类似10-4mM或更低的IC50或EC50浓度显示活性的化合物具有药理学效用(见，例如，美国专利Nos.5,352,800；5,334,598；5,352,659；5,248,807；5,240,910；5,198,548；5,187,195和5,082,838)。由于该活性，这类化合物被认为适用于治疗高血压如外周循环衰竭，心脏病如心绞痛、心肌病、动脉硬化、心肌梗塞、肺动脉高血压、血管痉挛、血管再狭窄、雷诺氏病、脑中风如脑动脉痉挛、脑局部缺血、蛛网膜下出血后的晚期脑痉挛、哮喘、支气管收缩、肾衰竭、特别是局部缺血后肾衰竭、环孢菌素肾毒性如急性肾衰竭、结肠炎以及其它炎性疾病、由内皮缩血管肽引起或与内皮缩血管肽有关的内毒素休克和其中涉及内皮缩血管肽的其它疾病。
因此，显示内皮缩血管肽受体拮抗剂活性的化合物对由局部缺血引起的疾病，例如脑梗塞、心绞痛、心肌梗塞和肾功能不全具有预防和治疗作用。
因此，考虑到内皮缩血管肽与许多疾病的关联，认为内皮缩血管肽在这些病理生理学状况中起关键作用(见，Saito等人，Hypertension15734-738(1990)；Tomita等人，N.Engl.J.Med.，3211127(1989)；Kurihara等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.13(Suppl.5)S13-S17(1989)；Doherty，J.Med.Chem.351493-1508(1992)；Morel等人，Eur.J.Pharmacol.，167427-428(1989))。
因此，特异性抑制内皮缩血管肽与其受体结合的物质(即拮抗剂)应防止内皮缩血管肽的各种上述生理学作用且因此，是有价值的药物。例如，本发明的内皮缩血管肽受体拮抗剂可用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、心绞痛、急性肾衰竭、肾功能不全、脑血管痉挛、脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素休克、内毒素-诱导的器官衰竭、血管内凝结、血管成形术后再狭窄、良性前列腺增生、局部缺血或中毒引起的高血压或肾衰竭，如国际申请Nos.WO96/11914和WO95/26716中所述。
已经表征了两种类型的哺乳动物内皮缩血管肽(ET)受体，ETA和ETB。ETA对ET-1和ET-2是选择性的，而ETB以相等的亲和性结合ET-1、ET-2和ET-3。ETA介导血管收缩和细胞增殖，而ETB对于ET-1的清除、内皮细胞存活、一氧化氮和前列环素的释放、及ECE-1的抑制而言是重要的(见，Luscher，T.等人，Endothelins and EndothelinReceptor Antagonists，Therapeutic Considerations for a Novel Classof Cardiovascular Drugs，Circulation，2434-2444(November 7，2000)；Wu-Wong等人，Pharmacology of endothelin receptor antagoinistsABT-627，ABT-546，A-182086和A-192621in vitro studies，ClinicalScience，Suppl.48，107-111(2002))。
因开发了内皮缩血管肽受体拮抗剂，在ET领域中取得了重大进展。BQ-123和FR139317，两种肽ETA-选择性拮抗剂是ET-介导的病理生理学研究中的重要进展。肽化合物之后，开发了许多具有改进的药物动力学的非肽拮抗剂，如Ro 47-0203、SB 21 7242、atrasentan等。
内皮缩血管肽受体拮抗剂的例子包括，但不限于，BE 1827、BQ-610、ABT 627(见图1)、ABT 546(见图2)、Ro 61-1790、ZD1611、BMS-182874、BMS-193884、西他生坦(TBC 11251)(见图3)、EMD122946、J-104132、LU 127043、LU 135252、SB 234551、SB 247083、和它们的衍生物等(见，Doherty，Annual Reports in MedicinalChemistry，3573-82(Academic Press，2000))。其它乙烯磺酰胺衍生物(其是内皮缩血管肽受体拮抗剂且适用于本发明的方法中)由Harada等人Chem.Pharm.Bull.，49(12)1593-1603(2001)公开。N-唑噻吩磺酰胺类(见图4)在Wu等人，Recently discovered sulfonamide-，acylsulfonamide-and carboxylic acid-based endothelin antagonists，Drugs，6(3)232-239(2003)中描述。其它ETA拮抗剂在，例如，美国专利申请公开Nos.20030092757和20030040534中描述。ETA拮抗剂的其它形式，如其异构体(例如，拆分的对映异构体或外消旋混合物)、代谢物、多晶型物、盐和络合物也可用于本发明的实施方案中。
在一个实施方案中，ETA拮抗剂是西他生坦，其是市售的，商标为THELIN。美国专利Nos.5,591,761；5,594,021；5,962,490；6,248,767和6,458,805公开了包含西他生坦的组合物，使用西他生坦的方法和包含西他生坦的药物组合物。美国专利No.5,783,705公开了制备西他生坦的方法。
THELIN(西他生坦钠；TBC1 1251 Na)是口服有效的内皮缩血管肽A受体拮抗剂，其已被开发用于治疗肺动脉高血压(PAH)。ET-1，主要由血管内皮细胞产生，是在心血管系统内发现的主要同工型且是具有增殖和血纤蛋白溶解(profibrotic)作用的强效内源性血管收缩剂。ET-1还影响盐和水体内稳态以及肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统。大量的实验工作表明，ET-1在实验动物和PAH患者中的主要生理学作用是改型肺脉管系统持续血管收缩，这是由于血管平滑肌的增殖或肥大引起的。
现认为在心血管系统内，ET-1对血管平滑肌细胞和心肌细胞的作用主要通过ETA介导。ETA的活化促进血管平滑肌的持续血管收缩，血管平滑肌细胞的刺激、增殖和肥大、正性变力活性和心脏细胞的肥大。相比之下，ETB主要在内皮细胞、肾和中枢神经组织中找到且参与ET-1，特别是在肺和肾的血管床中的清除。内皮ETB促进由平滑肌舒张剂如一氧化氮和前列环素的释放引起的血管舒张。ET-1释放的重要刺激物包括，但不限于，低氧、局部缺血、儿茶酚胺类和血管紧张素II。THELIN对ETA具有高特异性，作为拮抗剂，对ETA的选择性较之对ETB的选择性高约6,500倍。
本发明ETA拮抗剂的选择性化合物，一般而言，如果它们仅对受体亚型之一，例如，ETA发挥作用，则应显示至少100，如超过1000，如大于1000增量为500，即1500、2000、2500等的相对受体结合比。
基于体外受体亲和性比，波生坦，其是被批准用于PAH治疗的唯一内皮缩血管肽受体拮抗剂，具有20的ETA∶ETB选择性比且被分类为非选择性拮抗剂。相比之下，西他生坦具有6500的ETA∶ETB选择性比且被分类为ETA-选择性拮抗剂。因此，就本发明目的而言，波生坦或任何其它非-特异性内皮缩血管肽受体拮抗剂不代表ETA-特异性拮抗剂。
THELIN是一种阻断内皮缩血管肽作用的小分子，一种血管收缩和血管壁平滑肌生长的强效介质。内皮缩血管肽受体拮抗剂在多种其中调节血管收缩是重要的疾病的治疗中有效。THELIN的副作用包括肝脏功能障碍(ALT和AST增加)、头痛、水肿、便秘、鼻充血和潮红。
因为ETA似乎对内皮缩血管肽-1是选择性的，可能适用的化合物的例子包括，例如，在美国专利No.5,686,478和表1中描述的化合物。
表1.内皮缩血管肽拮抗剂
改编自Luscher等人，Endothelins and Endothelin ReceptorAntagonistsTherapeutic Considerations for a Novel Class ofCardiovascular Drugs，2434-2340 athttp://www.circulationaha.org.
“ETA拮抗剂”是指结合ETA并阻断或抑制ET-1或其它激动剂对该受体的功能的任何天然存在或合成的化合物。ETA拮抗剂可以是肽或非肽化合物。优选，ETA拮抗剂对ETA具有＜1μM，更优选＜100nM，最优选＜10nM，甚或＜1nM的Kd。ETA拮抗剂包括，例如，磺胺异唑、TBC-11251、BQ-123、BQ-610、BQ-745、PD156707、PD151242、TTA-386、JKC-301、JKC-302、BE-18257A、BE-18257B、A-1277722、LU 135252、TAK-044、SB 209670、SB 217242、FR139317和ABT-627(表2；Cheng等人，Ann.Reports in Medicinal Chemistry，Section II，Ch.7，Endothelin Inhibitors，61-70，(A.M.Doherty，ed.，Academic Press，Inc.1997)。
表2.不同ET受体拮抗剂与ETA和ETB的结合Ki(nM)
*Ki由IC∞值评估(见，Wu-Wong，Endothelin AntagonistsPast，Present and Future，Current Opinion in Cardiovascular，Pulmonary&Renal Investigational Drugs，1(3)346-351(1999))。
ET受体拮抗剂的一些例子已经历临床开发(见表3)。
表3.已经历临床开发的ET受体拮抗剂
ACI急性脑缺血；ARF急性肾衰竭；COPD慢性阻塞性肺病；CHF充血性心力衰竭；MI心肌梗塞；SH蛛网膜下出血；DX中断。
关于内皮缩血管肽在高血压中作用的讨论，见Krum，H.等人，Role of endothelin in hypertension and therapeutic potential ofendothelin blockade，Cardiovascular，Pulmonary & RenalInvestigational Drugs，1(3)316-329(1999)。表4略述了与波生坦相比西他生坦的几种生化和药理学性质。
表4.与波生坦相比，西他生坦的生化和药理学性质。
就各列举的实施方案而言，上面已经描述了有效的ETA拮抗剂。
联合疗法使用西地那非治疗PAH的主要缺点是它需要每天三次的高剂量(比用于勃起功能障碍的剂量高得多，其为定期15mg-75mg)。目前，已被批准用于PAH的唯一内皮缩血管肽受体拮抗剂是波生坦，其是一种既阻断A受体又阻断B受体的非选择性化合物。非选择性ET受体的使用干扰多种途径，而特异性ETA拮抗剂的使用将以多种途径的补充方式发挥作用(PDE和/或前列环素和/或ETA)，从而提供更好的功效和/或剂量方案和/或减少副作用。
例如，ETA引起血管收缩，而ETB引起血管舒张。波生坦通过既阻断ETA受体又阻断ETB受体而发挥作用。西他生坦仅通过阻断ETA并保持ETB未受损害而发挥作用。ETB引起血管舒张的机理是通过刺激一氧化氮和前列环素的产生。一氧化氮(NO)依次激活脒基环化酶，其增加cGMP的水平。cGMP负责使血管松弛。PDE5起作用分解cGMP，因此PDE5抑制剂还可使cGMP水平升高，引起血管舒张。因此，当一起使用时，通过ETB受体增加cGMP并防止其分解，导致血管舒张增加和两种药物更好的功效。非选择性拮抗剂将不会有效发挥作用，因为它们阻断了ETB刺激的cGMP的产生。此外，在近来的研究中，测试了波生坦(一种非选择性拮抗剂)和西地那非，但该研究由于药物动力学药物相互作用问题而被终止。
因此，本发明涉及PDE5抑制剂与ETA-特异性拮抗剂疗法在抑制和防止心脏应激或PAH中的用途。本发明的方法和制剂为动物PAH的治疗和预防提供了新的治疗方法。“治疗”或“治疗”还意指包括在它们的原发位点以及继发位点维持心脏状况，包括PAH处于休眠(静止)状态。此外，“治疗”或“治疗”是指增加功效以及防止或降低对治疗形式的抗性。“治疗”或“治疗”还意指包括防止复发、减少疼痛、不适和劳动能力丧失(发病)、及增加与该状况有关的生活质量。“增加功效”意指包括ETA拮抗剂和/或PDE5抑制剂的效价和/或活性的增加和/或所需剂量的减少。接受治疗的患者的状态可通过本领域已知的标准评价。例如，患有PAH的患者可在治疗周期之前和之后经过6分钟的锻炼行走试验。
“治疗有效量”是指导致获得所需效果的活性药剂的量。这类活性药剂的毒性和治疗功效可通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学方法测定，例如，测定LD50(致群体的50％死亡的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，其以LD50与ED50之间的比表示。优选高治疗指数。由这类数据获得的数据可用于配制供人类使用的剂量范围。活性药剂的剂量优选落在循环浓度的范围之内，其包括具有很小毒性或没有毒性的ED50。剂量可在该范围内变化，这取决于所用剂型、和所用给药途径。
准确的配方、给药途径和剂量由个体医师在考虑患者状况的条件下确定。剂量和间隔时间可个体化调节，以提供足以维持治疗或预防作用的活性药剂的水平。
所给予药物组合物的量取决于所治疗的受治疗者、受治疗者的体重、痛苦的严重程度、给药方式和处方医师的判断。本发明的一个实施方案预期了ETA拮抗剂或PDE5抑制剂以分开的每日剂量连续给药，这样一种可每天两次给予，而另外一种可每天一次或三次提供。同样，连续给药意指包括根据达到治疗作用所需进行变化，如一种药剂每隔一天的治疗和另一种药剂每天给药或每天多次给药。联合疗法可通过以和剂量给药方案的用法说明一起包装的单独剂型，提供PDE5抑制剂和ETA拮抗剂而实现。
非常优选以单位-剂量组合物，如口服单位剂量的形式给予PDE5抑制剂和ETA拮抗剂或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防障碍，如肺动脉高血压。
PDE5抑制剂的每日用量将在50mg-250mg的范围内，可以5mg的增量对其进行调节，从而包括治疗有效范围。例如，该范围可以是50mg-225mg、50mg-215mg、50mg-200mg等，或55mg-250mg、60mg-250mg、65mg-250mg、或65mg-215mg、70mg-210mg等及其变化形式。ETA拮抗剂的每日用量将在5mg-125mg的范围内，可以5mg的增量对其进行调节，从而包括治疗有效范围。例如，该范围可以是10mg-125mg、15mg-125mg、20mg-125mg等，或5mg-120mg、5mg-115mg、5mg-110mg、或25mg-90mg、30mg-85mg等及其变化形式。优选PDE5抑制与ETA拮抗剂的比值范围为5∶1-2∶1。
药物组合物的配制本发明任意化合物的给药可以通过任何适宜方式，该方式导致治疗有效的化合物浓度。该化合物可以任何适宜量被包含在任何适宜的载体物质中，且通常以占组合物总重量1-95％的量存在。该组合物可以适于口服途径的剂型提供。因此，该组合物可以呈，例如，片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬液、乳液、溶液或凝胶的形式。药物组合物可按照常规制药实践配制(见，例如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy(20th ed.)，ed.A.R.Gennaro，LippincottWilliams&Wilkins，2000和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，New York)。
本发明的药物组合物可被配制成在给药后立即大量释放活性化合物(药物)或在给药后的任意预定时间或时间周期释放。后面类型的组合物通常被称作控释制剂，其包括(i)在一段延长的时间周期内在身体内产生基本上恒定的药物浓度的制剂；(ii)在预定的迟滞时间之后，在一段延长的时间周期内在身体内产生基本上恒定的药物浓度的制剂；(iii)通过维持身体中相对恒定、有效的药物水平而在预定的时间周期过程中维持药物作用，同时伴有与活性药物物质的血浆水平波动有关的不希望的副作用最小化的制剂；(iv)通过，例如，控释组合物与患病组织或器官相邻或在其中的空间放置而使药物作用局部化的制剂；和(v)通过使用载体或化学衍生物将药物递送到特定靶细胞类型而使药物作用靶向的制剂。控释制剂还可以不同的速率释放至少两种活性成分。此外，控释制剂可在不同的时间长度，如12小时或24小时内，释放至少一种活性成分。在本发明的一个实施方案中，控释制剂在24小时内释放至少一种活性成分。
本发明的其它实施方案包括一种药物组合物，它包含即释制剂和控释制剂，其中即释制剂含有ETA拮抗剂、PDE5抑制剂或该二者且控释制剂含有ETA拮抗剂、PDE5抑制剂或该二者。在本发明的一个实施方案中，即释制剂含有西他生坦且控释制剂含有西地那非。
在组合中的化合物具有(i)狭窄的治疗指数(即，导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度与导致治疗作用的血浆浓度之间的差异小)；(ii)胃肠道中狭窄的吸收窗口；或(iii)非常短的生物学半衰期，以致为了将血浆水平维持在治疗水平，需要在一天内频繁给药的情况下，特别优选控释制剂形式的化合物的给药。
为了获得控释，可实行许多策略中的任何一种，其中讨论的化合物的释放速率大于其代谢速率。在一个实例中，控释是通过适当选择不同制剂参数和成分，包括，例如，不同类型的控释组合物和包衣而获得的。因此，在药物组合物中使用适宜的赋形剂配制药物，该药物组合物在给药后，以受控的方式释放药物。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳剂、微囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。
口服使用的固体剂型口服使用的制剂包括含有活性成分以及无毒的药学上可接受的赋形剂的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉类包括马铃薯淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素、淀粉类包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂、和抗粘附剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石粉)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
片剂可以不包衣或他们可通过已知技术包衣，任选延迟在胃肠道中崩解和吸收且由此在较长时间内提供持续作用。包衣可适于以预定方式释放活性药物物质(例如，为了获得控释制剂)或它可以适于直到通过胃后才释放活性药物物质(肠衣)。包衣可以是糖衣、薄膜衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇类和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或肠衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、虫胶、和/或乙基纤维素)。此外，可使用时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
固体片剂组合物可包括适于保护组合物免受不希望的化学变化(例如，在活性药物物质释放之前的化学降解)的包衣。可以与Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，上文中所述类似的方式，将包衣层涂覆在固体剂型上。
如果同时给予不止一种药物，可将药物在片剂中混合在一起，或可将其分开。在一个实例中，第一种药物包含在片剂的内侧，第二种药物在外侧，这样在第一种药物释放之前，第二种药物的大部分已经释放。
口服使用的制剂还可以咀嚼片、或其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊、或其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式提供。散剂和颗粒剂可使用上面在片剂和胶囊下提及的成分，以常规方式，使用，例如，混合器、流化床装置或喷雾干燥设备进行制备。
控释口服剂型口服使用的控释组合物可以，例如，被构造成通过控制活性药物物质的溶出和/或扩散而释放活性药物。控释制剂还可以不同的速率释放至少两种活性成分。
溶出或扩散控释可通过化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂的适当包衣，或通过将化合物掺入到适宜基质中而实现。控释包衣可包括上述一种或多种包衣物质和/或，例如，虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基异丁烯酸酯、2-羟基异丁烯酸酯、异丁烯酸酯水凝胶、1，3丁二醇、乙二醇异丁烯酸酯、和/或聚乙二醇类。在控释基质制剂中，该基质材料还可包括，例如，水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普934、硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、和/或卤化碳氟化合物。
含有所要求保护的组合中一种或多种化合物的控释组合物还可以是悬浮片剂或胶囊(即，口服给药后，在特定的时间周期内悬浮在胃内容物的顶部的片剂或胶囊)的形式。化合物的悬浮片制剂可通过将药物与赋形剂和20-75％w/w水胶体，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、或羟丙基甲基纤维素的混合物制粒而制备。然后将所得颗粒压成片剂。与胃液接触时，片剂在其表面的周围形成基本上不能渗透水的凝胶屏障。该凝胶屏障参与维持低于1的密度，由此使片剂保持在胃液中悬浮。
用于口服给药的液体适于通过加入水制备含水混悬液的粉末、可分散粉末、或颗粒是用于口服给药的方便剂型。混悬液制剂提供活性成分以及分散或湿润剂、悬浮剂、和一种或多种防腐剂。适宜的分散或湿润剂是，例如，天然-存在的磷脂(例如，卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸、长链脂肪醇、或来源于脂肪酸的偏酯的缩合产物)和己糖醇或己糖醇酐(例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯等)。适宜的悬浮剂是，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠等。
口服液体制剂可以呈，例如，含水或含油混悬液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或以在使用前，用水或其它适宜载体重构的干产物形式提供。这类液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯、或阿拉伯胶；非-水载体(其可包括可食用油)，例如，杏仁油、分馏椰子油、油性酯类如丙三醇、丙二醇、或乙醇的酯；防腐剂，例如，甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸，且如果需要，还可含有常规的调味或着色剂。口服制剂还包括常规的持续释放制剂，如具有肠衣的片剂或颗粒剂。
用于治疗和/或预防肺动脉高血压的组合物可以鼻吸剂或用于喷雾器的溶液或气溶胶、或用于吹入的微细粉末形式提供，用于单独或与惰性载体如乳糖联合，向呼吸道给药。在这种情况下，活性化合物颗粒适当地具有小于50微米，优选小于10微米，例如，1-5微米，如2-5微米的直径。有利的吸入剂量将为约0.05mg-2mg，例如约0.05mg-0.5mg，约0.1mg-1mg或约0.5mg-2mg。
作为普通实践，该组合物通常伴有用于相关医学治疗的手写或印刷说明。
实施例下列实施例提供举例说明的、而非-限制性的本发明内容的实施方案。
实施例1药物动力学药物相互作用研究药物动力学药物相互作用研究是使用24名个体进行的。在该研究中，一组24名正常、健康的志愿者参加两个治疗周期。在一个治疗周期过程中，受治疗者接受100mg西他生坦钠(THELIN)共7天并在最后一天接受100mg单剂量的西地那非(VIAGRA)。在另一治疗周期过程中，受治疗者接受安慰剂共7天并在第7天接受100mg VIAGRA。给每个治疗周期随机分配12名受治疗者。当受治疗者结束一个治疗周期时，他们转换到另一治疗周期。两名受治疗者(每组各一名)没有完成该研究。
使用EDTA作为抗凝剂，抽取各受治疗者的血液，以测定西他生坦、西地那非和N-脱甲基西地那非的血浆水平。对于各治疗周期，在第1、3、5和6天(一式两份)抽取样品一次；第7天抽取15次且第8天再抽取一次。将样品在-20℃的标称温度下贮存不超过38天的持续时间。使用一组校准标准品和低、中和高浓度质量控制样品，分析所有样品。
结果表明西地那非给药没有改变西他生坦水平。表5概括了健康受治疗者每天接受100mg西他生坦或安慰剂共7天后，口服给予单次100mg剂量的西地那非后，在有西他生坦存在的条件下，西地那非和N-脱甲基西地那非的药物动力学参数。西地那非的Cmax(最大浓度)增加了18％且AUC∞(血浆浓度/时间曲线下的面积)增加了28％。没有观察到对活性代谢物，N-脱甲基西地那非的水平的影响。表6显示健康受治疗者每天接受100mg西他生坦或安慰剂共7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，西地那非和N-脱甲基西地那非的药物动力学参数的统计学比较。
健康受治疗者每天接受100mg西他生坦或安慰剂共7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，西地那非的平均血浆浓度在图5中描述，且健康受治疗者每天接受100mg西他生坦或安慰剂共7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，N-脱甲基西地那非的平均血浆浓度在图6中描述。
基于这些数据，VIAGRA没有显示出影响THELIN药物动力学。THELIN显示对全部VIAGRA药物动力学具有较小影响，推测其是基于在培养的肝细胞中见到的预期的、弱的细胞色素P450 3A4抑制。
表5健康受治疗者每天接受100mg西他生坦或安慰剂共7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，西地那非和N-脱甲基西地那非药物动力学参数的概述
1除Tmax以外，平均值±标准偏差，关于Tmax，报道中间值。
表6健康受治疗者每天接受100mg西他生坦或安慰剂共7天后，口服给予单次100mg剂量西地那非后，西地那非和N-脱甲基西地那非药物动力学参数的统计学比较
1GeomETic平均比。基于自然对数-转换数据的分析实施例2功效研究进行随机、双盲、安慰剂-对照的研究，其包括60名患有中度到重度、由下列状况之一引起的肺动脉高血压的受治疗者自发性肺动脉高血压(PAH，也称作原发性肺动脉高血压)；结缔组织疾病(CTD)；或先天性心脏病(CHD)。给受治疗者随机分配到下列剂量方案之一(12名受治疗者/治疗)(i)安慰剂和安慰剂；(ii)安慰剂和25mg THELIN；(iii)安慰剂和60mg西地那非；(iv)25mg THELIN和60mg西地那非；和(v)50mg THELIN和120mg西地那非。
采集血液样品以测定血浆中THELIN的水平并评价西地那非和N-脱甲基西地那非的药物动力学和药效学。此外，进行6分钟步行距离试验，以评价受治疗者运动能力的变化。最后，使用NYHA/WHP功能分类和临床恶化等级评价PAH的症状。
治疗时最小药物相互作用和副作用在(iv)和(v)组的THELIN和西地那非组合中出现，同时维持成功的治疗效果。
权利要求
1.一种治疗肺动脉高血压的方法，该方法包括给予需要该治疗的受治疗者有效量的a)磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂和b)内皮缩血管肽A受体(ETA)拮抗剂。
2.一种减少ETA拮抗剂、PDE5抑制剂或该二者的副作用或毒性的方法，该方法包括给予PDE5抑制剂和ETA拮抗剂，其中减少或调整治疗病症所需的PDE5的量。
3.一种减少ETA拮抗剂、PDE5抑制剂或该二者的副作用或毒性的方法，该方法包括给予PDE5抑制剂和ETA拮抗剂，其中减少或调整治疗病症所需的ETA拮抗剂的量。
4.一种实现或促进哺乳动物中血管病症的治疗的方法，该方法包括给予治疗有效量的a)ETA拮抗剂和b)PDE5抑制剂。
5.一种治疗血管病症的方法，该方法包括给予需要该治疗的受治疗者治疗有效量的a)ETA拮抗剂和b)PDE5抑制剂。
6.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述ETA拮抗剂选自12m、A-127772、A-1277722、ABT-627、BE 1827、BE-18257A、BE-18257B、BE-18572A/B、BMS-182874、BMS-193884、BMS-20794、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-610、BQ-745、EMD-122946、EMD-94246、FR-139317、J-104121、J-104132、JKC-301、JKC-302、L-744453、L-749329、L-754142、LU127043、LU135252、LU208075、LU302146、PD-147953、PD-151242、PD-155080、PD-156707、RO61-1790、S-0139、SB 209670、SB 217242、SB-234551、SB-247083、西他生坦、磺胺异唑、TA-0115、TA-0201、TAK-044、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD1611及其混合物。
7.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述磷酸二酯酶5抑制剂选自伐地那非、他达那非、扎普司特、达生他非、MBCQ、MY-5445、双嘧达莫、糠酰基和苯并糠酰基吡咯并喹诺酮类、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐、T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)、西地那非、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、维司力农、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702及其混合物。
8.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述ETA拮抗剂选自ABT-627、西他生坦、磺胺异唑、TBC11251、ZD1611及其混合物。
9.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述PDE5抑制剂选自伐地那非、他达那非、达生他非、双嘧达莫、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐、(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)、西地那非、维司力农、扎普司特及其混合物。
10.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述ETA拮抗剂为西他生坦。
11.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述PDE5抑制剂为西地那非。
12.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述PDE5抑制剂为他达那非。
13.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述ETA拮抗剂为西他生坦且PDE5抑制剂为西地那非。
14.权利要求1-5任意一项的方法，其中所述ETA拮抗剂为西他生坦且PDE5抑制剂为他达那非。
15.权利要求4或5的方法，其中所述血管病症选自勃起功能障碍、动脉粥样硬化、肾衰竭、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、间质性肺病、阻塞性睡眠呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停和抗性高血压。
16.权利要求4或5的方法，其中所述血管病症是心血管病症。
17.权利要求15的方法，其中基本上同时给予(a)和(b)。
18.权利要求15的方法，其中连续给予(a)和(b)。
19.一种联合疗法，它包含至少一种内皮缩血管肽A受体(ETA)拮抗剂和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂。
20.权利要求19的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂选自12m、A-127772、A-1277722、ABT-627、BE 1827、BE-18257A、BE-18257B、BE-18572A/B、BMS-182874、BMS-193884、BMS-20794、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-610、BQ-745、EMD-122946、EMD-94246、FR-139317、J-104121、J-104132、JKC-301、JKC-302、L-744453、L-749329、L-754142、LU127043、LU135252、LU208075、LU302146、PD-147953、PD-151242、PD-155080、PD-156707、RO61-1790、S-0139、SB 209670、SB 217242、SB-234551、SB-247083、西他生坦、磺胺异唑、TA-0115、TA-0201、TAK-044、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD1611及其混合物。
21.权利要求19的联合疗法，其中所述PDE5抑制剂选自伐地那非、他达那非、达生他非、MBCQ、MY-5445、双嘧达莫、糠酰基和苯并糠酰基吡咯并喹诺酮、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐、T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)、西地那非、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、维司力农、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702及其混合物。
22.权利要求19的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂选自ABT-627、西他生坦、磺胺异唑、TBC11251、ZD1611及其混合物。
23.权利要求19的联合疗法，其中所述PDE5抑制剂选自伐地那非、他达那非、达生他非、双嘧达莫、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐、(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)、西地那非、维司力农、扎普司特及其混合物。
24.权利要求19的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂是西他生坦。
25.权利要求19的联合疗法，其中所述PDE5抑制剂是西地那非。
26.权利要求19的联合疗法，其中所述PDE5抑制剂是他达那非。
27.权利要求19的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂是西他生坦且所述PDE5抑制剂是西地那非。
28.权利要求19的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂是西他生坦且所述PDE5抑制剂是他达那非。
29.权利要求19的联合疗法，其中一起或分开给予所述ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
30.权利要求19的联合疗法，其中该联合疗法是一种药物组合物。
31.权利要求19的联合疗法，其中所述药物组合物为即释制剂。
32.权利要求30的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂在控释制剂中，PDE5抑制剂在控释制剂中，或该二者均在控释制剂中。
33.权利要求30的联合疗法，其中所述ETA拮抗剂和PDE5抑制剂均在控释制剂中，但以不同的速率释放ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
34.一种药物组合物，它包含ETA拮抗剂、PDE5抑制剂和药物载体。
35.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂选自12m、A-127772、A-1277722、ABT-627、BE 1827、BE-18257A、BE-18257B、BE-18572A/B、BMS-182874、BMS-193884、BMS-20794、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-610、BQ-745、EMD-122946、EMD-94246、FR-139317、J-104121、J-104132、JKC-301、JKC-302、L-744453、L-749329、L-754142、LU127043、LU135252、LU208075、LU302146、PD-147953、PD-151242、PD-155080、PD-156707、RO61-1790、S-0139、SB 209670、SB 217242、SB-234551、SB-247083、西他生坦、磺胺异唑、TA-0115、TA-0201、TAK-044、TBC11251、TTA-386、WS-7338B、ZD1611及其混合物。
36.权利要求34的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂选自伐地那非、他达那非、达生他非、MBCQ、MY-5445、双嘧达莫、糠酰基和苯并糠酰基吡咯并喹诺酮、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐、T-1032(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)、西地那非、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、维司力农、扎普司特、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702及其混合物。
37.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂选自ABT-627、西他生坦、磺胺异唑、TBC11251、ZD1611及其混合物。
38.权利要求34的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂选自伐地那非、他达那非、达生他非、双嘧达莫、2-(2-甲基吡啶-4-基)甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8-(嘧啶-2-基)甲氧基-1，2-二氢-1-氧代-2，7-萘啶-3-甲酸甲酯盐酸盐、(2-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-3-异喹啉甲酸甲酯硫酸盐)、西地那非、维司力农、扎普司特及其混合物。
39.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂是西他生坦。
40.权利要求34的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂是西地那非。
41.权利要求34的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂是他达那非。
42.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂是西他生坦且所述PDE5抑制剂是西地那非。
43.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂是西他生坦且所述PDE5抑制剂是他达那非。
44.权利要求34的药物组合物，其中该药物组合物为即释制剂。
45.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂在控释制剂中，PDE5抑制剂在控释制剂中，或该二者均在控释制剂中。
46.权利要求34的药物组合物，其中所述ETA拮抗剂和PDE5抑制剂均在控释制剂中，但以不同的速率释放ETA拮抗剂和PDE5抑制剂。
全文摘要
一般而言，本发明涉及包含内皮缩血管肽A受体(ET
文档编号A61K31/505GK101072564SQ200580034468
公开日2007年11月14日 申请日期2005年8月26日 优先权日2004年8月26日
发明者D·J·凯瑟, R·迪克松 申请人:恩希赛弗制药公司