口服用组合物的标记方法

专利名称：：口服用组合物的标记方法
技术领域：
：本发明涉及一种在医药品或食品等口服用组合物的表面施加识别性标记的方法。
背景技术：
：对于片剂或胶嚢剂等口服用医药组合物来说，为了将医药品的调剂行为或服药错误防范于未然，不仅包装容器，而且也要求制剂本身具有识别性。但是，仅仅利用片剂或胶嚢的形状、色彩，识别性有限，因此，需要进一步在片剂或胶嚢剂的表面施加标记，提高识別性。例如，在薄膜衣片或胶嚢剂的表面使用橡胶辊直接印刷文字等的转印式印刷，或点式印刷油墨的喷墨印'刷。或者，为普通片(uncoatedtablets)时，很早以前就开始使用通过用施加凹凸的压片冲模制片进行刻印的方法。但是，上述传统方法，例如转印式印刷法，易受片剂或胶嚢的表面状态或印字场所的氛围等的影响，为了稳定地进行清楚的印字，管理非常繁琐。另外，对于喷墨印刷法，在墨液未充分干燥时，有时会在片剂上产生污迹或印字模糊等，也会影响外观品质。进而，对于刻印法，由于多数情况下片剂或胶嚢剂具有球面，所以片剂表面能够印字的范围、或能够印刷的文字数量或大小、或图形形状有限，标记片提供的信息量可能不充分，相同地，刻印法中必须准备每件制品专用的杵。除此之外，因刻印的形状不同，有时易产生粘附现象，刻印部缺失，或者在制片后的工序中也会磨损刻印部，导致外观检查中不良率上升等。或者，刻印部也可能在流通过程中缺失，不仅识别性降低，而且也会影响品质。因此，作为印刷法或刻印法的代替方法，公开了通过图案掩模照射功率小的激光由此对片剂或胶嚢剂进行标记的方法(例如，参见专利文献l)。另外，还公开了通过用激光使易于在水中迅速崩解的片剂表面的一部分蒸发进行蚀刻的方法，及釆用喷墨法用油墨印刷其蚀刻部分的方法(例如，参见专利文献2)。专利文献l:特开平4-122688号/>报专利文献2:特表2000-512303号/>才艮
发明内容但是，如专利文献l所述，使用图案掩模制造阴影时，图案掩模边缘部分，即，激光照射部位和非照射部位的边界部分的对比度容易变得不明显，特别是为标记部位具有球面的片剂或胶嚢时十分显著。另外，必须针对每件制品预先加工图案掩模，并且，在加工时，高精度的加工技术是必需的。另外，标记形状或大小等也存在局限性，不能赋予充分的信息量进行标记。另一方面，如专利文献2所述，使用激光刻划片剂表面的方法可能损害薄膜衣片或糖衣片等本来的防湿或遮光、或者屏蔽苦味等功能。另外，对于未进行包衣的片剂，可能因蚀刻导致药物的含量降低，或者蚀刻部也可能导致部分片剂缺失。进而，由于蚀刻部位可能不鲜明，所以必须进一步用油墨印刷，结果，产生与传统印刷法相同的问题。因此，人们迫切希望开发一种与现有标记方法不同的标记方法，该标记方法能够获得具有优异识别性的口服用组合物而不损害医药品或食品之类口服用组合物等的品质、且生产率优异。根据相关背景，本发明人对口服用组合物的标记方法进行潜心地研究，结果发现，通过对分散有特定的诱发变色氧化物(color-inducingoxide)的口服用组合物的表面照射^L定的激光，使所述特定的诱发变色氧化物凝集，由此产生色变，从而完成本发明。即，本发明的第一方案提供，一种标记方法，所述标记方法是口服用组合物的标记方法，包含下述工序，即，使诱发变色氧化物分散在口服用组合物中的工序、和使波长为200nm1100nm、平均功率为0.1W50W的激光扫描所述口服用组合物的表面，使所述诱发变色氧化物的粒子凝集、变色的工序。如上述[1]所述的标记方法，其中，所述扫描工序在20mm/sec20000mm/sec下进行。如上述[1]或[2]所述的标记方法，其中，所述扫描工序在每单位面积的能量为39021000mJ/cm2下进行。如上述[1]至[3]中任一项所述的标记方法，其中，所述激光为波长选自固体激光波长、由所述固体激光发出的第二高次谐波的波长、第三高次谐波的波长及第四高次谐波的波长中的至少l种的光。如上述[1]至[4]中任一项所述的标记方法，其中，所述诱发变色氧化物为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种。如上述[1]至[5]中任一项所述的标记方法，其中，所述口服用组合物具有10500N的硬度。至[6]中任一项所述的标记方法，其中，所述口服用组合物为成型物。如上述[1]至[6]中任一项所述的标记方法，其中，所述口服用组合物具有被覆层。如上述[8]所述的标记方法，其中，所述具有^皮覆层的组合物为薄膜衣片。如上述[7]至[9]中任一项所述的标记方法，其中，所述氧化钛的配合量，相对于IOO质量份所述成型物或所述被覆层，为0.01质量份20质量份。如上述[7]至[9]中任一项所述的标记方法，其中，所述黄色三氧化二铁或所述三氧化二铁的配合量，相对于100质量份所述成型物或所述被覆层为0.001质量份5质量《分。另外，本发明的第二方案提供，—种制造方法，所述制造方法是施加了标记的口服用组合物的制造方法，包括如下工序，即，使诱发变色氧化物分散在口服用组合物中的工序、和使波长为200nm1100nm、平均功率为0.1W50W的激光扫描所述口服用组合物的表面，使所述诱发变色氧化物的粒子在所述口服用组合物的表面凝集、变色的工序。如上述[12]所述的制造方法，其中，所述扫描工序在20mm/sec20000mm/sec下进行。如上述[12]或[13]所述的制造方法，其中，所述扫描工序在每单位面积的能量为39021OOOmJ/cm2下进行。如上述[12]至[14]中任一项所述的制造方法，其中，所述激光为波长选自固体激光波长、由所述固体激光发出的第二高次谐波的波长、第三高次谐波的波长及第四高次谐波的波长中的至少l种的光。如上述[12]至[15]中任一项所述的制造方法，其中，所述诱发变色氧化物为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种。如上述[12]至[16]中任一项所述的制造方法，其中，所述口服用组合物具有10500N的石更度。如上述[12]至[17]中任一项所述的制造方法，其中，所述口服用组合物为成型物。如上述[12]至[17]中任一项所述的制造方法，其中，所述口服用组合物具有被覆层。如上述[19]所述的制造方法，其中，所述具有被覆层的组合物为薄膜衣片。如上述[18]至[20]中任一项所述的制造方法，其中，所述氧化钛的配合量，相对于100质量份所述成型物或所述被覆层，为0.01质量份20质量份。如上述[18]至[20]中任一项所述的制造方法，其中，所述黄色三氧化二铁或所述三氧化二铁的配合量，相对于IOO质量份所述成型物或所述被覆层为0.001质量份5质量份。并且，本发明的第三方案提供，—种施加了标记的口服用组合物，所述组合物是通过上述[12]至[22]中任一项所述的制造方法制造的。如上述[23]所述的口服用组合物，其中，所述口服用组合物为片剂或月交嚢剂。另外，本发明提供，(1)一种对经口纟会予用组合物施加识别性标记的方法，该方法使氧化钛及/或黄色三氧化二铁分散在口服用组合物中，以平均功率().1W50W用波长为200nm1100nm的激光扫描上述组合物，由此对口月良用组合物施加识别性标i己。(2)如上述(1)所述的施加识别性标记的方法，其中，口服用组合物为成型物。(3)如上述(1)所述的施加识别性标记的方法，其中，口服用组合物具有被覆层。(4)如上述(2)或上述(3)所述的对口服用组合物施加识别性标记的方法，其中，氧化钛的配合量，相对于100质量份所述成型物或所述被覆层，为0.01质量份10质量份。(5)如上述(2)或上述(3)所述的对口服用组合物实施识别性标记的方法，其中，黄色三氧化二铁的配合量，相对于100质量份所述成型物或所述被覆层为0.001质量份5质量^f分。(6)—种口服用组合物的制造方法，包含如下工序，即，使氧化钛及/或黄色三氧化二铁分散在口服用组合物中的工序、和以平均功率0.1W50W用波长为200nm1100nm的激光扫描上述组合物，施加识别性标记的工序。(7)如上述(6)所述的制造方法，其中，口服用组合物为成型(8)如上述(6)所述的制造方法，其中，口服用组合物具有被覆层。(9)如上述(7)或上述(8)所述的口服用组合物的制造方法，其中，氧化钛的配合量，相对于100质量份成型物或被覆层为0.01质量4分10质量4分。(10)如上述(7)或上述(8)所述的口服用组合物的制造方法，其中，黄色三氧化二铁的配合量，相对于100质量份成型物或被覆层为0.001质量份5质量份。(11)一种施加了识别性标记的口服用组合物，所述口服用组合物根据上述(6)上述(10)中任一项所述的制造方法制造。(12)如上述(11)所述的口服用组合物，所述口服用组合物为胶嚢剂或片剂。作为本发明制造方法的优选方案，为包含下述工序的口服用组合物的制造方法，即，得到具有被覆层的口服用组合物的工序，该被覆层中分散有选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种诱发变色氧化物；和用波长2001100nm的激光以平均功率0.1W50W对上述被覆层的表面进行扫描，施加识别性标记的工序。被覆层可以含有氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的任意一种，没有特别的限制。作为被覆层的具体例，可以举出胶嚢被覆层、薄膜衣层、糖衣层等。作为本发明优选方案的口服用组合物的剂型为薄膜衣片、糖衣片、硬胶嚢剂、软胶嚢剂。可以是以外层为被覆层的压制包衣片(presscoatedtablets)等形态。另外，作为本发明制造方法的其他优选方案，为包含下述工序的口服用组合物的制造方法，即，得到分散有诱发变色氧化物的成型物的工序，该诱发变色氧化物为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种；和用波长200~1lOOnm的激光以平均功率0.1W50W对上述成型物的表面进行扫描，施加识别性标记的工序。作为成型物的具体例，可以举出普通片、口腔速崩片、糖锭、或压制包衣片等口服用组合物。当然上述剂型，不仅可以用作医药品，也可以用作食品。另外，对成型物施加识别性标记后，也可以施加透明的薄膜包衣，成为具有被覆层的口服用组合物。需要说明的是，本发明中使用的用语"诱发变色氧化物"，是由于受到激光照射，其粒子凝集，而诱发变色的氧化物。根据本发明，被照射激光的氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁不发生分解等化学变化，稳定性高，另外，也不需要特别的溶剂，能够以清洁的状态进行制造，因此，可以用作食品或医药品等口服用组合物的制造方法。并且，根据本发明，在医药品或食品等口服用组合物的常规生产线中也能不使生产率降低地进行制造。另外，根据本发明，通过使选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种诱发变色氧化物均匀地分散在口服用组合物中，可以在上述组合物中的任意部位施加鲜明的标记，且几乎不受上述组合物表面形状或粗糙度的影响。所以，十分适合于片剂或胶嚢剂等具有球面的口服用组合物、或表面不平坦的糕点等食品。除此之外，由于片剂表面基本未被蚀刻，因此，适于具有被覆层的薄膜片剂或胶嚢剂的制造方法，能够提高商品性及品质性。进而，根据本发明，由于能够用检流计反光镜(galvanometermirror)等精密地控制激光，因此，可以提高识别性标记的设计自由度，能够以士10pm的精度对组合物标记上述设计图案。所以，能够提供一种对设计性高的口服用组合物、或小型片剂之类直径为23毫米的口服用组合物施加识别性标记的方法。另外，由于用电脑等以信号方式输入标记设计信息，所以，容易变更设计。具体实施例方式以下的实施方案是用于说明本发明的例子，其目的并不是将本发明限定于该实施方案。本发明只要不偏离其要旨，可以采用多种方案实施。(标记方法)图l表示用于实施本发明标记方法的装置之一的筒图。实施本发明标记方法的装置如图l所示，^旦并不限定于此。例如，如果将CAD设计信息输入控制装置，则上述信息被提供给激光振荡器及检流计反光镜。然后，从振荡器照射激光，通过检流计反光镜等，被透镜聚光，照射在目标物口服用组合物的表面。在本发明使用的口服用组合物中分散选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种诱发变色氧化物，发现根据本发明进行激光照射，使得被分散的氧化钛等部分凝集、变色。在本发明使用的组合物中分散其他金属氧化物不能获得上述效果。本发明是一种能够施加识别性标记的标记方法，该方法对下述口服用组合物的其他成分没有影响，并且也不会使上述组合物的外观品质劣化。需要说明的是，本发明的标记方法能够边观察照射状态，边立刻改变输入控制装置的信息，因此也容易对设计进行修改。(激光)本发明的标记方法中使用的激光，没有特殊的限定，激光介质(激光振荡源)可以使用能够在固体、液体、气体的各状态下振荡激光的物质，优选为固体激光。作为固体激光，可以举出YLF激光、YAG激光、YV04激光等，特别优选基本.第2.第3.第4.第5高次谐波YV04激光振荡器。具体而言，作为第2高次谐波振荡器，可以使用Coherent社Prisma系列(型号名532-12-V),作为第3高次谐波振荡器可以使用YV()4激光DS20H-355(PhotonicsIndustriesInternational,Inc),作为第4高次谐波振荡器，可以利用AVIA266-3000(COHERENT社)。(激光波长)另外，本发明中使用的激光可以使用波长为20011OOnm的激光，优选10601064誰、527~532腿、351~355腿、263~266匪或210~216nm的波长，更<尤选527~532nm、351~355nm或263~266nm的波长。(激光功率)本发明中激光扫描时的平均功率可以在对象口服用组合物的表面基本不被蚀刻的范围内使用。例如，其平均功率为0.1W50W,优选1W35W,更优选5W25W。每单位时间的激光照射能量过强时，由于烧蚀导致片剂表面被蚀刻，使得变色部分逐渐剥落。另外，功率弱时变色不充分。(激光扫描方式)作为在口服用组合物的表面照射激光时激光的扫描方式，没有特殊的限定，例如，可以举出使用能够根据电信号改变镜面的旋转角的偏转器的检流计反光镜型；使用共振型偏转器的共振扫描型(resonantscan)，上述共振型偏转器被共振频率的正弦波驱动；使用多个镜子的多面反射镜型，优选检流计反光镜型。扫描速度没有特殊的限定，为20mm/sec~20000mm/sec，优选60mm/sec~8000mm/sec,更优选80mm/sec~8000mm/sec。例如，其下限值在〖敫光功率为0.3W时在20mm/sec以上。扫描速度为8mm/sec时有时发生蚀刻，扫描速度为2mm/sec时，有时激光照射部分会烧焦。另外，例如激光功率为5W时，下限值为80mm/sec以上，优选为100mm/sec以上。另夕卜，扫描速度为60mm/sec以下时，有时产生蚀刻现象，或者激光照射部烧焦。需要说明的是，扫描速度越高，越能提高生产率，且不会对标记的识别性产生影响。所以，例如，激光功率为5W时，扫描速度为80mm/sec~10000mm/sec,优选90mm/sec~10000mm/sec,更优选100mm/sec~10000mm/sec。另外，激光功率为8W时，扫描速度为250mm/sec~20000匪/sec,优选500mm/sec~15000mm/sec，更优选1000mm/sec~10000mm/sec。(每单位面积的能量)本发明中，用激光对口服用组合物的表面进行扫描、照射时，作为每单位面积的激光能量，从能否标记及是否蚀刻口服用组合物的观点考虑，为390-21000mJ/cm2,优选400~20000mJ/cm2,更优选450~18000mJ/cm2。每单位面积的能量低于390mJ/cm^t，不能施加标记，与其相对，该能量大于21000mJ/cn^时，发生蚀刻，因此不优选。本发明中，速崩片或具有肠溶性被膜的口服用组合物优选用上述范围内的能量进行照射。(制造方法)图2为表示本发明中使用的口服用组合物的制造方法的流程图。需要说明的是，本发明的制造方法以图2口服用医药组合物为例进行说明，但本发明的制造方法并不限定于上述口月良用医药组合物。例如，为普通片时，将各成分混合，根据需要进行造粒，然后，压缩成型制成成型物后进行激光照射。之后，口服用组合物经过文字检查机、金属检查机等的检查被排出到输送用滚筒上，或者填充到包装容器中。所以，只要在向口服用组合物中添加选自氧化钛、黄色三氧化二铁或三氧化二铁中的至少1种诱发变色氧化物之后进行激光照射即可，对激光照射的时机没有特殊的限定，在食品或医药品的制造工序中能够自由地插入激光照射。例如，由于能够对包装填充前输送线上移动中的片剂进行激光照射，所以也可以用于所谓的连续生产。或者，在上述输送线的途中，在容纳一定数量片剂的平盘(flatpan)中自动铺满片剂后，静止，然后进行照射。或者，也可以利用具有激光振荡器的自动标记装置进行批量处理。具体而言，被填装到标记装置的片剂料斗中的片剂等，从上述料斗中依次供给至检查部。接下来，上述检查部使用外观检查机确认片剂的两面有无污迹或缺损、裂痕，之后，使l片或数片片剂移动至激光照射位置，进行标记。(才示寸己)本发明的标记优选为具有识别性的标记。上述标记是为了确保根据标记记载的内容与其他医药品相区别的识别性而显示在医药品上的，没有特殊的限制，可以根据使用者的设计要求自由地选择。根据本发明的标记方法赋予的标记，与现有方法相比，其特征在于标记的设计自由度高。标记的设计没有特殊的限定，可以单独或组合使用文字、数字、图形、记号等。例如，可以使用商品名、商品的缩写、销售公司的标志或标识Uogomark)、或者医药品中使用的各种代码，例如日本标准商品分类编号、药效分类编号、药价标准收载药品代码、统一商品代码等。(诱发变色氧化物)本发明中使用的诱发变色氧化物是为了标记而使用的金属氧化物，可以使用选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种诱发变色氧化物。本发明中使用的氧化钛没有特殊的限定，包括金红石型、锐钛矿型或其混合物、或者内包二氧化硅等经加工或改质的氧化钛。例如，可以使用日本药典收载的制品，例如，商品名氧化钛(川津产业)。本发明中使用的黄色三氧化二铁是天然存在的颜料，也被收载于医药品添加物规格2003(以下，称为"药添^L，，)，可以作为着色剂4吏用。例如，黄色三氧化二铁可以使用日本Colorcon林式会社的商品名黄色氧化铁Colorcon或纯正化学林式会社的商品名黄色三氧化二铁。黄色三氧化二铁是黄色至褐黄色的粉末，几乎不溶于水。本发明使用的三氧化二铁是天然存在的颜料，被收载于药品添加物规格之中，可以用作着色剂。例如，可以使用纯正化学抹式会社的商品名为三氧化二铁的产品。三氧化二铁为红色至红褐色或暗红紫色的粉末，几乎不溶于水。不论经口给予用组合物的剂型如何，都优选将本发明中使用的诱发变色氧化物分散在口服用组合物的表面。本发明使用的氧化钛的配合量没有特殊的限定，例如，相对于IOO质量份成型物或被覆层，为0.0120质量份，优选为0.0515质量份，较优选0.510质量份，更优选24质量份。本发明使用的黄色三氧化二铁的配合量没有特殊的限定，例如，相对于100质量份成型物或被覆层，为0.0015质量份，优选为0.012质量份，较优选0.051质量份，更优选0.10.5质量份。本发明中使用的三氧化二铁的配合量没有特殊的限定，例如，相对于100质量份成型物或被覆层，为0.0015质量份，优选为0.012质量份，较优选0.051质量份，更优选0.10.5质量份。另外，在激光照射前的被覆层或成型物中，上述成分至少均匀地分散存在于施力口才示"i己的4[H立。作为本发明的激光标记方法的对象的对象物，只要是口服用组合物即可，没有特殊的限制，作为对象物的口服用组合物的硬度优选为10500N,较优选为20400N,更优选为20300N。此处，作为对象物的硬度，可以通过木屋式硬度计(抹式会社藤原制作所043019-E)测定。(成型物)作为本发明中使用的口服用组合物的方案之一的成型物，是使用含有药物、矫味剂或下述其他添加剂、同时还含有选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种诱发变色氧化物的混合物成型得到的。此处，所谓成型物，只要与粉末状的物质不同，是具有一定形状的物质即可，没有特殊的限定，例如，可以通过如下操作成型，即，采用V型混合机(抹式会社德寿工作所，FujiPaudal抹式会社，抹式会社DALTON)、回转混合机(才朱式会社DALTON、DAIKOSEIKI株式会社)或者高速搅拌混合机(冈田精工抹式会社、抹式会社奈良机械、抹式会社Powrex)等得到含有药物的粉末状或颗粒状的混合物，将该混合物用单发打片机、旋转式打片机、压制包衣片打片机等打片机压缩成型，或者利用铸模成型机，将使该混合物分散在水等溶剂中得到的悬浊液或浆料填充到铸模中，使上述溶剂干燥，进行成型。具体而言，作为本发明中使用的口服用组合物的方案之一的成型物，可以举出本领域技术人员容易理解的所谓普通片、口腔速崩片、糖锭剂、咀嚼剂、丸剂等，但并不限定于此。作为本发明使用的口服用组合物的其他方案的成型物，可以举出本领域技术人员容易理解的柠檬糕点、口香糖、饴糖、口中清凉食品等食品，但并不限定于此。另外，上述成型物在施加识别性标记后，可以设置不破坏识别性的透明涂层。(被覆层)作为本发明使用的口服用组合物的方案之一的被覆层，至少在标记部位均匀地分散选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种诱发变色氧化物。并且，作为本发明使用的口服用组合物的方案之一的被覆层，只要位于照射激光时激光能量所能达到的范畴内即可，没有特殊的限定，优选在激光照射时位于口服用组合物中的最外层。例如，可以举出胶嚢被膜层、薄膜衣层、糖衣层等。另外，标记后，也可以用不损害其识别性的透明层进行被覆。作为本发明中使用的口服用组合物的方案之一的被覆层或具有被覆层的组合物的制造方法，可以单独或组合使用公知的方法。对于胶嚢被覆层，可以采用旋转模法或滴下法等软胶嚢剂的制造方法制造胶嚢被膜层，对于硬胶嚢剂，可以与口服用组合物分别地预先进行制造。另外，对于薄膜衣层或糖衣层等，可以举出被覆造粒法、薄膜涂布法、糖衣涂布法、压缩涂布法等，但并不限定于此。(具有被覆层的口服用组合物)本发明中使用的具有被覆层的口服用组合物优选为下述组合物，即，用分散有选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种金属氧化物的被覆层被覆含有药物、矫味成分的核形成的组合物，具体是在被覆层的表面施加了标记的口服用组合物。作为医药品的剂型，可以举出薄膜衣片、糖衣剂、丸剂等，优选薄膜衣片。当然也可以为具有巧克力或口中清凉剂等被覆层的食品。此处，核的形状也没有特殊的限定。例如，将药物或矫味成分等和根据需要添加的其他赋形剂或粘合剂等均匀地混合后，通过湿式造粒法或干式造粒法等造粒，制成颗粒状，或者，在糖核或纤维素核等4唐丸(Nonpareils)上以层状被覆含有药物的层，形成颗粒状。进而，将上述颗粒压缩成型，形成片状的核。或者，如丸剂一样重叠多层得到丸剂样的核。(胶嚢剂)作为本发明使用的具有被覆层的口服用组合物，也可以举出胶嚢剂。该胶嚢剂如下制造将含有药物、食用油脂、香料等的内容物填充到胶嚢被膜层中，该胶嚢被膜层含有选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少l种金属氧化物，进而，对上述胶嚢被膜层施加识别性标记得到胶嚢剂。此胶嚢剂并不限定于硬胶嚢剂和软胶嚢剂的任一种。此处含有药物等的内容物可以单独使用，也可以根据需要与其它添加物混合，以粉末状、颗粒状、或将粉末状、颗粒状的混合物成型得到的成型物、或者液态或浆状进行使用。另外，胶嚢被膜层在含有氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种金属氧化物的前提下，还能使用明胶胶嚢、琼脂胶嚢、HPMC胶嚢、茁霉多糖胶嚢、淀粉胶嚢等，但并不限定于此。填充胶嚢时可以使用通常使用的旋转模式胶嚢填充机、无缝胶嚢填充机、硬胶嚢填充机(Qualicaps)等。(药物)本发明中，所谓药物包括治疗药、诊断药、医药部外品、特定健康食品或保健食品等有效成分。治疗药可以为含有合成化合物、蛋白质及肽等来自生物的药物的医药，诊断药为X线造影剂或其他诊断中使用的药物。本发明中使用的药物的种类，没有特别的限制，例如，可以举出抗肺瘤药、抗生素、抗炎药、镇痛药、骨质疏松药、抗高脂血症药、抗菌药、镇静药、镇定药、抗癫痫药、抗抑郁药、消化系统疾病治疗药、过4丈性疾病治疗药、高血压治疗药、动力永硬化治疗药、糖尿病治疗药、激素类药物、脂溶性维生素类药物、生药等。另外，医药部外品等的有效成分是作用緩和的成分，可以举出氨基酸、维生素类、多酚等。本发明的口月良用组合物中含有的药物或有效成分可以含有1种或2种以上。(其他添加剂)本发明中使用的其他添加剂是药理学上允许的物质。作为添加剂的具体例，可以举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣剂、增塑剂、悬浊剂或乳化剂、香料、矫味剂、糖衣剂、流动化剂、着色剂、溶剂等。作为赋形剂的具体例，可以举出D-甘露醇、乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、沉降碳酸钙等。作为粘合剂的具体例，可以举出聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧曱基纤维素钠、a化淀粉等，但并不限定于此。作为润滑剂的具体例，可以举出硬化油、硬脂酸、硬脂酸镁、富马酸硬脂酰钠等，作为崩解剂的具体例，可以举出低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧曱基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等，j旦并不限定于此。进而，作为包衣剂的具体例，可以举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧曱基纤维素钠等纤维素衍生物，丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸曱酯共聚物分散液、甲基丙烯酸共聚物L等丙烯酸类高分子、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等合成高分子物质、明胶、阿拉伯胶等天然类高分子物质等。作为增塑剂的具体例，可以举出己二酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油、浓甘油、丙二醇等，作为悬浊剂或乳化剂的具体例，可以举出卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚氧乙烯'聚氧丙烯共聚物等，作为香料的具体例，可以举出薄荷醇、薄荷油、甜橙油等，作为矫味剂的具体例，可以举出食用植物、果物类、种子类、茶叶类的萃取物、或者具有上述风味的香料成分，作为糖衣剂的具体例，可以举出白糖、乳糖、糖浆、沉降碳酸4丐、阿拉伯胶、巴西棕榈蜡等，作为流动化剂的具体例，可以举出含水二氧化硅、轻质硅酸酐、硬脂酸4丐、滑石、玉米淀粉等，作为着色剂的具体例，可以举出食用黄色4号、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色102号、食用青色1号、食用青色2号(indigocarmine)、食用黄色4号、铝色锭等焦油类色素、三氧化二铁(铁丹)、滑石、核黄素等，作为溶剂的具体例，可以举出水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙二醇、落花生油、蓖麻油、芝麻油、甘油、聚乙二醇等，但并不限定于此。实施例以下，举出实施例及比较例，更加详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。另外，医药品口服用组合物中的添加物，使用符合日本药典、医药品添加物规格2003(药添规)、日本药典外医药品规格1997(局外规)、食品添加物标准等标准的物质、或试剂。本领域技术人员可以对以下给出的实施例进行各种变更，实施本发明，该变更也包括在本申请的权利要求的范围内。(实施例l)片剂将80g乳糖、20g玉米淀粉、0.5g硬脂酸镁、lg氧化钛或0.2g黄色三氧化二铁混合，用打片机或者自动绘图仪材料试验机(autographmaterialtester)压缩成型，得到片剂。<吏用表l所示的；敫光装置(PhotonicsIndustriesInternational,Inc.),在表l所示的条件下对100片布满在10cmxl0cm盘上的片剂照射激光。结果在含有氧化钛或黄色三氧化二铁时，得到具有优异可见性标记的片剂。另一方面，其表面未被蚀刻。(实施例2)片剂将80g乳糖、20g玉米淀粉、0.5g硬脂酸镁、0,01g氧化钛或0.006g黄色三氧化二铁混合，用打片机或者自动绘图仪材料试验机压缩成型，得到片剂。采用表l所示的激光装置及照射条件对上述样品进行标记。结果观测到变色，得到可见性较差的标记。[表l]激光名称YV04激光型号DS20H-355波长355mn平均功率(20kHz时)8W脉宽(20kHz时)25ns脉冲能量(20kHz时)0.4mJ光斑模式TEMoo-M2<1.1极化率100:1(水平)光束直径0.9mm光束发散性1.3mmd脉冲-脉冲的稳定性3%rms长期不稳定性+/-3%光点稳定性<50,d脉沖重复频率单稳态100kHz制造商PhotonicsIndustriesInternational,Inc.(比4交例1~10)采用与实施例l相同的方法制备普通片，该普通片中配合表2所示的添加剂(0.2g)代替氧化钛及黄色三氧化二铁。另外，在与实施例l相同的条件下用激光进行扫描。结果配合上述成分的普通片不变色。因此，可以确认比较例1-10中使用的添加剂，作为口服用组合物的诱发变色剂无效果。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(实施例3)软胶嚢剂采用旋转模法制备具有明胶被膜层的软胶嚢剂，所述明胶被膜层相对于100质量份明胶，含有20质量份浓甘油、10质量份D-山梨醇及l质量份氧化钛。采用表l所示的激光装置及照射条件，沿软胶嚢剂的长径轴方向对此软胶嚢剂(白色)标记文字E268。结果可以得到施加了为灰色的可见性优异的标记的软胶嚢剂。另一方面，尝试使用二氧化碳激光(KEYENCE社制ML-G9300系列；1060nm)标记相同文字，能够在软胶嚢剂的表面通过发泡现象形成白色的文字，但在白色基底上白色文字的可见性差。(实施例4)糖衣片使用糖衣包衣装置，在每1片素片上施加约55mg的糖衣层2mg沉降碳酸4丐、8mg滑石、4.8mg氧化钛、lmg含水二氧化硅、0.4mg聚乙烯吡咯烷酮、1.6mg阿拉伯胶粉末、1.4mg玉米淀粉、0.2mg聚乙二醇6000、36mg精制白糖，得到纺锤形糖衣片(直径7.15mm、厚3.95mm)。另夕卜，此泮唐衣包衣时，在包衣结束前每隔一定时间进行取样，得到糖衣层厚度不同的白色糖衣片(包括完全施加糖衣层的样品，共8种样品)。采用表1所示激光装置及照射条件，对上述样品标记中心线，该中心线从糖衣片一端延伸到另一端，并且通过片剂的中心点。结果不论糖衣层的厚度如何，均能够描绘深灰色的中心线。并且在片剂的中央部、片剂的端部之间无色调差异。(实施例5)口腔速崩片采用表l所示激光装置及照射条件，对相对于100质量份片剂(主成分为D-甘露醇(日局))重量，含有0.18质量份黄色三氧化二铁的圆筒型口腔速崩片标记中心线，上述中心线从片剂的平表面的一端延伸至另一端，并且通过片剂的中心点。相同地，采用表3所示激光装置及照射条件进行激光照射。结果不论何种激光，均能标记深灰色的中心线。与表l的激光照射相比，表3的激光照射显示较深的灰色。并且不论何种照射，均无片剂表面蚀刻。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制造商COHERENT社高功率脉冲Deep-UV激光(实施例6~实施例8)根据实施例5，采用表4所示激光装置及照射条件，对相对于IOO质量份片剂重量含有0.04质量份(实施例6)、0.08质量份(实施例7)及().18质量份(实施例8)黄色三氧化二铁的圓筒型口腔速崩片标记中心线，上述中心线从片剂的平表面的一端延伸到另一端，并且通过片剂的中心点。得到黄色片剂具有灰色标记的口腔内崩解性片剂，片剂表面不发生蚀刻。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制造商COHERENT社Prisma系歹'J(实施例9)将80g乳糖、20g玉米淀粉、0.5g硬脂酸镁、0.006g氧化钛混合，用打片机或者自动绘图仪材料试验机压缩成型，得到片剂。采用表l所示激光装置及条件进行照射，结果得到具有可见性的片剂。另一方面，其表面未纟皮々虫刻。(实施例10及实施例11)根据实施例5，采用表l所示的激光装置及照射条件，对相对于IOO质量份片剂重量含有0.025质量份(实施例IO)及0.18质量份(实施例11)的三氧化二铁的圆筒型口腔速崩片标记中心线，上述中心线从片剂的平表面的一端延伸到另一端，并且通过片剂的中心点。得到红色片剂上具有浅蓝标记的口腔内崩解性片剂，片剂表面无蚀刻。(比较例ll)采用与实施例5相同的方法，对不含黄色三氧化二铁、氧化钛或三氧化二铁、而其他组成成分与实施例5的口腔速崩片相同的口腔内速崩片进行激光照射。结果不能施加标记，也未产生蚀刻。(实施例12)薄膜衣片使用自动薄膜包衣装置，对素片施加包衣层，每100质量份包衣层(主成分为羟丙基曱基纤维素对苯二甲酸酯(日局))含有3.4质量份氧化钛及0.4质量份黄色三氧化二铁，得到具有曲面及圆柱部的薄膜片。采用表l所示的激光装置及照射条件，对该片剂标记ll个文字，在薄膜片的曲部的周围描绘圆形图案。可以确认全部文字识别性高，即使在圆周的端部也能充分地标记。(实施例13)薄膜衣片使用自动薄膜包衣装置，对素片施加包衣层，每100质量份包衣层(主成分为羟丙基甲基纤维素对苯二曱酸酯(日局))含有4质量份氧化钛，得到具有曲面及圆柱部的薄膜片。采用表l所示的激光装置及照射条件，对该片剂在薄膜片的曲面标记3段文字。用YV04激光的基本波长1064nm(KEYENCE社MD-V9600)的激光装置同样地进行标记。结果用前者装置可以标记深灰色的文字。后者微微浅灰色，与前者相比，识别性略差。(实施例14)根据实施例12及13,对素片施加包衣层，每100质量份包衣层含有0.6质量份三氧化二铁及12.9质量份氧化钛，得到具有曲面及圆柱部的薄膜片。采用表l所示的激光装置及照射条件，将该片剂在薄膜片的曲面标记3段文字。结果能够标记深灰色的文字。(实施例15)糖衣片使用糖衣包衣装置，对每1片素片施加约40mg的糖衣层0.3mg茁霉多糖、1.4mg沉降碳酸4丐、5.7mg滑石、3.9mg氧化钛、0.6mg聚乙歸吡咯烷酮、l.Omg玉米淀粉、0.2mg聚乙二醇6000、0.7mg珪酸酐水合物、26mg精制白糖，得到纺锤形糖衣片(直径6.2mm、厚3.4mm)。采用表4所示的激光装置及照射条件，对上述样品标记中心线，上述中心线^v糖衣片的一端延伸到另一端，并且通过片剂的中心点。结果可见变色，得到可见性略差的标记。(实施例16)薄膜衣片使用自动薄膜包衣装置，对素片施加包衣层，每100质量份包衣层(主成分为羟丙基甲基纤维素对苯二曱酸酯(日局))含有3.4质量份氧化钛及0.4质量份黄色三氧化二铁，得到具有曲面及圆柱部的薄膜片。该片剂采用表4所示的激光装置及照射条件，在薄膜片的曲部的周围标记11个文字1"吏其描《会成圆形。可以确^人全部文字识别性高，即使在圓周的端部也能充分地标记。然后，如下所示，对照射激光的变色部进行解析。变色部解析用激光装置及照射条件进行激光照射。需要说明的是，该解析在激光扫描速度为1000mm/sec的条件下进行。图3是表示用透射型电子显微镜(以下简称为"TEM，，；日本电子制JEM-2000FX;加速电压200kV)观察激光照射前薄膜片黄色部的结果的TEM照片。如图3所示，可以观察到以黑色表示的氧化钛为较小粒子。需要说明的是，根据X射线光电子分光(装置ESCA5400MC(PerkinElmer社制);X射线源:单色化A1-Ka线(15kV-500W);PassEnergy:89.45eV(宽角扫描(widescan)),35.75eV(高分解能)；分解能(步长(stepsize)):l.OeV(宽角扫描)，O.leV(高分解能)；检出狭缝l.lmmcp)、和X射线衍射(XRD)(装置RAD-C(理学电机制)；X射线CuKa射线(使用石墨单色器)，50kV200mA;测定e-2e扫描，10°^20^70°;连续扫描，扫描速度=4.8°/min)的结果，确认黑色部为氧化钛。另一方面，图4为表示观测激光照射后的灰色部的结果的TEM照片。从图4所示的结果可知，氧化钛的粒子凝集，与激光照射前的粒子大小完全不同，形成较大颗粒(以黑色表示)。具体而言，表示激光照射后凝集成500nm左右的球状粒子。凝集后粒子的大小与可见光的波长程度相同，推测是由于使可见光的光散射，而观测到灰色。从以上结果可以推断，本发明中使用的氧化钛通过激光照射，其粒子凝集，成为较大的粒子，凝集的粒子导致反射光的波长变化，由此变色。本发明中使用的黄色三氧化二铁或三氧化二铁也同样地通过激光照射，粒子凝集，成为较大的粒子，凝集的粒子导致反射光的波长变化，由此发生变色。产业上的可利用性根据本发明，通过使选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种诱发变色氧化物均匀地分散在口服用组合物中，能在上述组合物的任意部位照射特定激光，而几乎不受上述组合物的表面形状或粗糙度影响，由此能够施加鲜明的标记。所以，适用于片剂或月交嚢剂等具有球面的口服用组合物、或表面不平坦的糕点等食品。为用于实施本发明标记方法的装置之一的简图。[2]表示本发明中使用的经口给予用组合物的一种制造方法的流程图。表示本发明中含有氧化钛的成型物在激光照射前的TEM照片。[4]表示本发明中含有氧化钛的成型物在激光照射后的TEM照片。权利要求1、一种标记方法，所述标记方法是口服用组合物的标记方法，包括下述工序，使诱发变色氧化物分散在口服用组合物中的工序；和使波长为200nm～1100nm、平均功率为0.1W～50W的激光扫描所述口服用组合物的表面，使所述诱发变色氧化物的粒子凝集、变色的工序。2、如权利要求1所述的标记方法，其中，所述扫描工序在20mm/sec20000mm/sec下进行。3、如权利要求1或2所述的标记方法，其中，所述扫描工序在每单位面积的能量为39021OOOmJ/cm2下进行。4、如权利要求1至3中任一项所述的标记方法，其中，所述激光为选自固体激光波长、由所述固体激光发出的第二高次谐波的波长、第三高次谐波的波长及第四高次谐波的波长中的至少l种的光。5、如权利要求1至4中任一项所述的标记方法，其中，所述i秀发变色氧化物为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种。6、如4又利要求1至5中任一项所述的标记方法，其中，所述口服用组合物具有10~500N的^更度。7、如权利要求1至6中任一项所述的标记方法，其中，所述口服用组合物为成型物。8、如权利要求1至6中任一项所述的标记方法，其中，所述口服用组合物具有被覆层。9、如权利要求8所述的标记方法，其中，所述具有被覆层的组合物为薄膜衣片。10、如权利要求7至9中任一项所述的标记方法，其中，所述氧化钛的配合量相对于100质量份所述成型物或所述被覆层，为0.01质量份20质量份。11、如权利要求7至9中任一项所述的标记方法，其中，所述黄色三氧化二铁或所述三氧化二铁的配合量，相对于ioo质量份所述成型物或所述被覆层为0.001质量4分5质量份。12、一种施加了标记的口服用组合物的制造方法，该制造方法包括如下工序，即，使诱发变色氧化物分散在口服用组合物中的工序；和使波长为200nm1100nm、平均功率为0.1W50W的激光扫描所述口服用组合物的表面，使所述诱发变色氧化物的粒子凝集、变色的工序。13、如权利要求12所述的制造方法，其中，所述扫描工序在20mm/sec20000mm/sec下进4亍。14、如权利要求12或13所述的制造方法，其中，所述扫描工序在每单位面积的能量为39021OOOmJ/cm2下进行。15、如权利要求12至14中任一项所述的制造方法，其中，所述激光为选自固体激光波长、由所述固体激光发出的第二高次谐波的波长、第三高次谐波的波长及第四高次谐波的波长中的至少l种的光。16、如权利要求12至15中任一项所述的制造方法，其中，所述诱发变色氧化物为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种。17、如权利要求12至16中任一项所述的制造方法，其中，所述口服用組合物具有10500N的硬度。18、如权利要求12至17中任一项所述的制造方法，其中，所述口^^用组合物为成型物。19、如权利要求12至17中任一项所述的制造方法，其中，所述口服用组合物具有被覆层。20、如权利要求19所述的制造方法，其中，所述具有被覆层的组合物为薄膜衣片。21、如权利要求18至20中任一项所述的制造方法，其中，所述氧化钛的配合量，相对于IOO质量份所述成型物或所述被覆层，为0.01质量份20质量份。22、如权利要求18至20中任一项所述的制造方法，其中，所述黄色三氧化二铁或所述三氧化二铁的配合量，相对于IOO质量份所述成型物或所述被覆层为0.001质量份5质量份。23、一种施加了标记的口服用组合物，是通过4又利要求12至22中任一项所述的制造方法制造的。24、如权利要求23所述的口服用组合物，其中，所述口服用组合物为片剂或胶嚢剂。全文摘要本发明提供一种标记方法，所述标记方法能够得到具有优异识别性的口服用组合物而不损害医药品或食品之类口服用组合物等的品质、且生产率优异。本发明的标记方法是口服用组合物的标记方法，包含下述工序，即，使诱发变色氧化物分散在口服组合物中的工序、和使波长200nm～1100nm、平均功率0.1W～50W的激光扫描所述口服用组合物的表面，使所述诱发变色氧化物的粒子凝集、变色的工序。本发明中使用的诱发变色氧化物为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的至少1种。文档编号A61K9/44GK101184478SQ20068001817公开日2008年5月21日申请日期2006年5月24日优先权日2005年5月26日发明者桃井和久申请人:卫材R&D管理有限公司