专利名称：一种眼用即型凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种眼用即型凝胶，具体地，是涉及含有混合吉兰胶(Gelrite Gellan gum) 基质体和左氧氟沙星、普拉洛芬、多佐胺、苄达赖氨酸中任意一种药学活性物质的眼用即型 凝胶。
背景技术：
目前，眼用制剂主要为滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶。其中滴眼剂大多数是药物的溶液剂， 滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的O.P/。，需要 增加给药次数来提高生物利用度。眼膏通常以油脂性材料作为基质，油腻感强、使用后视力 模糊。眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长 药物的作用时间，减小用药次数；但给药剂量不易控制而且给药时候很容易引起眼睛划伤。眼用即型凝胶(in Situ Forming Eye Gel)是一种新型滴眼剂，很多文献也将其称为"原 位胶化(in-situ-gel)滴眼剂"、"眼用凝胶"、"在体凝胶"、"凝胶型滴眼液"、"缓释滴眼液"、 "眼用胶体形成溶液"等，后经中华人民共和国药典会审核，将此类制剂的通用名订为"眼 用即型凝胶(in Situ Forming Eye Gel)"。眼用即型凝胶不同于传统的亲水凝胶，它根据体内外不同的生理环境(pH、温度、离子) 发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶。此类剂型有很强的新颖性，在 贮存期呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利 用度不高的问题，也克服了普通眼膏剂和眼用凝胶缺乏良好的铺展性剂量不易控制的问题以 及给药方式不方便的问题；具有很好的应用和发展前景。现在，眼用制剂的研究集中在延长药物与角膜上皮或结膜的接触时间，提高生物利用度， 降低不良反应等方面。眼用即型凝胶滴眼剂以其分剂量准确、使用方便、生物利用度高、滞 留时间长、有良好的控制释药性能、患者的顺应性好成为眼用制剂研究领域的热点。目前市售的盐酸左氧氟沙星滴眼液、普拉洛芬滴眼液、多佐胺滴眼液以及节达赖氨酸滴 眼液均为溶液型滴眼液，药物在眼内滞留时间短、生物利用度低、需要频繁给药，容易交叉 感染。专利文献CN02136580.6公开了用泊洛沙姆为基质体的盐酸左氧氟沙星的在体凝胶， CN200410081435则公开了以卡波姆和羟丙甲基纤维素为基质体的盐酸左氧氟沙星的眼用缓 释制剂。泊洛沙姆用于眼用即型凝胶均为温度敏感型基质，卡波姆用于眼用即型凝胶均为PH 敏感型基质，而眼内生理环境的温度和PH不稳定性特点，外加上如高浓度的泊洛沙姆对角 膜的安全性问题和卡波姆的刺激性问题等尚未解决，导致以上专利所述制备方法不够完善， 产品仍停留在实验室阶段无法上市。经检索，目前尚无关于普拉洛芬、多佐胺以及苄达赖氨酸眼用即型凝胶制剂的研究和相关报道；亦没有使用吉兰胶(Gelrite Gellan gum)基质体制备左氧氟沙星及其盐的眼用即型 凝胶的研究和报道。因此，本发明研究了用吉兰胶(Gelrite Gellan gum)基质体制备左氧氟沙星、普拉洛芬、 多佐胺、苄达赖氨酸四种眼用即型凝胶的工艺和方法。发明内容本发明提供一种眼用即型凝胶制剂及其制备方法，具体地，是涉及含有混合吉兰胶 (Gelrite Gellan gum)基质体与左氧氟沙星、普拉洛芬、多佐胺、苄达赖氨酸中任意一种药 学活性物质的眼用即型凝胶制剂及其制备方法。泪液中含有大量的Na+ 、 K+、 C^+等阳离子，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络 合发生构象改变，而在眼中形成凝胶。吉兰胶(Gelrite Gellan gum)是一种多聚糖，由四糖单元重复组成的阴离子，溶解于90 °C的水中时，呈无序的线团状，降低温度则形成逆时针双螺旋连接带。C^+与羰基群相连的 螺旋线结合成胶状，单价离子^^+ 、 K+与单个螺旋线结合形成凝胶。吉兰胶(Gelrite Gellan gum)的制备在美国专利US4326053和US4326052中得到了描述， 分别属于默克(Merck)公司和赖维(RahwagNJ)公司。Merck公司推出的马来酸噻吗洛尔长效滴眼剂Timoptic XE能够提高眼部的生物利用度 并减少用药次数。与同黏度的非凝胶化聚合物相比较，胶凝机制是提高药效的重要因素。 Paulsson等研究了吉兰胶(Gelrite Gellan gum)在不同离子的不同浓度下形成凝胶的流变学特 征，结果表明，去吉兰胶(Gelrite Gellan gum)的凝胶能力强，0.1%的吉兰胶(Gelrite Gellan gum)也能形成凝胶，滴入眼中即使被稀释，仍能够达到满意的凝胶效果。Carlfors等研究发 现，吉兰胶(Gelrite Gellan gum)在生理条件下的弹性与其浓度无关，与人眼的接触时间长 达20h。本发明以眼科药物活性成分为载体，辅以吉兰胶(Gelrite Gellan gum)基质体和等渗调 节剂等辅料制成眼用即型凝胶。所得眼用即型凝胶在眼内停留时间长，不易流失，能维持有 效药物浓度，刺激性小，毒性低，相容性好。本发明的眼用即型凝胶，包含以下组分组分 含量(重量％)活性化学成分 0.01~5吉兰胶(Gelrite Gellan gum) 0.1~2等渗调节剂 0.1~10活性化学成分在本发明的眼用即型凝胶中承担载体作用，它是选自左氧氟沙星、普拉洛 芬、多佐胺、苄达赖氨酸中的任意一种。等渗调节剂是选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇这样的糖的一种或几种。 本发明眼用即型凝胶为为一种在体外成液体状态、滴入眼内后形成凝胶状态的眼用制剂。其毒性低，剌激性小，生物相容性好，可提高患者依从性和耐受性。本发明眼用即型凝胶与滴眼液、眼膏等常用的传统剂型相比有如下特点(1) 本品室温下为液体状态，剂量容易准确控制、使用方便，滴入眼内后易于铺展。(2) 本品粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激性，不影响视线，使用后不留痕迹，不影 响美观，使用舒适。(3) 本品滴入眼内后，均匀铺展在眼球表面，从而使药物缓慢释放，提高了药物的生物 利用度，更能发挥治疗作用和治疗效果，加少了使用次数，提高了患者的顺应性。本发明眼用即型凝胶与采用泊洛沙姆、卡泊姆等基质体所制得的眼用即型凝胶相比有如 下特点(1) 泊洛沙姆为基质制得的眼用即型凝胶为温度敏感型，存在许多缺点，例如在使用前 由于包装或者储藏过程中环境温度的上升就有可能发生凝胶。本品属于离子型眼用即型凝 胶，与温度型眼用即型凝胶不同，贮存过程中环境温度的上升不会导致溶液发生凝胶。(2) 温度型和PH型的眼用即型凝胶分别需要使用大量的泊洛沙姆和卡泊姆基质体，但是高量的泊洛沙姆和卡泊姆对角膜的存在严重的损伤问题。本品采用吉兰胶(Gelrite Gellan gum)基质比温度型使用的那些基质低10-100倍的量，降低了基质体对眼睛的刺激性。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步阐述，但并不应将此理解为上述主题的范围仅限于以 下实施例。 实施例1左氧氟沙星眼用即型凝胶溶液1溶液2溶液3盐酸左氧氟沙星0. 1%0. 2%0. 5%吉兰胶(GelriteGellangum)0.6%0.6%0.6%甘露醇4%4%4%尼泊金乙酯O.OP/o0.01%0.01%足量水加至100%100%100%实施例2普拉洛芬眼用即型凝胶溶液1溶液2溶液3普拉洛芬0. 1%0. 2%0. 1%吉兰胶(GelriteGellangum)0.3%0.6%0.3%甘露醇4%4%4%尼泊金乙酯0.01%0.01%0.01%足量水加至100%100%100%实施例3节达赖氨酸眼用即型凝胶溶液l溶液2溶液3苄达赖氨酸0. 1%0. 5%1.0%吉兰胶(GelriteGellangum)0.3%0.6%0.6%甘露醇4%4%4%尼泊金乙酯0.01%0.01%0.01%足量水加至100%100%100%实施例4多佐胺眼用即型凝胶溶液1溶液2溶液3多佐胺0.1%0.2%0.5%吉兰胶(GelriteGellangum)0.6%0.6%0.6%甘露醇4%4%4%尼泊金乙酯0.01%0.01%0,01%足量水加至100%100%100%
权利要求
1. 一种眼用即型凝胶制剂及其制备方法。所述眼用即型凝胶制剂是为一种在体外成液体状态、滴入眼内后形成凝胶状态的眼用制剂，其特征在于，所述眼用即型凝胶包含用于眼科的载体和至少一种基质体，该基质体在眼内生理环境下，使得所述眼用即型凝胶剂在眼内发生液-胶相的转变，形成凝胶状态。
2、 根据权利要求l所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述的用于眼科的载体选自下列左 氧氟沙星、普拉洛芬、多佐胺、苄达赖氨酸药物中的任意一种。
3、 根据权利要求1-2所述的眼用即型凝胶，其特征在于含有0.001~5% (重量)药学活性 物质。
4、 根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述的基质体为吉兰胶(GelriteGdlan gum)，其CAS为71010-52-1。
5、 根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于含有0.1-2.0% (重量)的吉兰胶(Gdrite Gellangum)基质体。
6、 根据权利要求l所述的眼用即型凝胶，其特征在于含有混合0.1%-2% (重量)的吉兰胶 (GelriteGdlan gum)基质体和至少一种用于预防、治疗或者诊断用的0.001~5% (重量)药学活性物质。
7、 根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于包含0.1%-2%(重量)的吉兰胶(Gelrite Gellarigum)和0.001~5% (重量)的左氧氟沙星或其盐。
8、 根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于包含0.1。/。-2y。(重量)的吉兰胶(Gdrite Gellangum)和0.001~5% (重量)的普拉洛芬或其盐。
9、 根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于包含0.1%-2%(重量)的吉兰胶(Gelrite Gellangum)和0.001~5% (重量)的多佐胺或其盐。
10、 根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于包含0.1。/。-2y。(重量)的吉兰胶(Gdrite Gellangum)和0.001~5% (重量)的苄达赖氨酸或其盐。
11、 根据权利要求1-10任一要求所述的眼用即型凝胶，其特征在于还可以包括加入有等渗 调节剂。
12、 根据权利要求ll所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述的等渗调节剂选自下列甘露醇、葡萄糖、山梨醇这样的糖的一种或几种。
13、 根据权利要求1-12所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述的化学活性物质是处于溶液中的。
14、 根据权利要求1-12所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述的化学活性物质是处于混悬液中的。
15、 根据权利要求1-12所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述的化学活性物质是处于乳化液中的。
全文摘要
本发明涉及一种眼用即型凝胶制剂及其制备方法。该眼用即型凝胶制剂以可以通过掺入Gelrite Gellan gum作为基质体制得。
文档编号A61K31/382GK101278895SQ20071009076
公开日2008年10月8日 申请日期2007年4月6日 优先权日2007年4月6日
发明者王建航 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司