共投与腺苷A₁受体拮抗剂和抗惊厥药的制作方法

专利名称：共投与腺苷A₁受体拮抗剂和抗惊厥药的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含腺苷A,受体拮抗剂与抗惊厥药的组合的组合物和 用所述组合物治疗患者的方法。

发明内容
本文提供包含预防有效量的抗惊厥药和腺苷A,受体拮抗剂 (AAiRA)的医药组合物。本文也提供通过向患者投与AA!RA和抗惊厥 药而向患者提供AA,RA疗法的改进方法，以及AAtRA和抗惊厥药用于 治疗以肾功能障碍为特征的体液滞留相关病症或涉及体液超负荷的心脏 病状的用途。
在一些实施例中，本文中所公开的组合物可包括以下抗惊厥药中的 任一种或其任何组合安定(diazepam)、咪达唑仑(midazolam)、苯妥 英(phenytoin)、苯巴比妥(pheonobarbital)、密苏林(mysoline)、氯硝 西泮(clonazepam)、氯卓酸盐(clorazepate)、卡马西平(carbamazepine)、 奥卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸盐(valproate)、 加巴喷丁 (gabapentin)、托吡酯(topiramate)、非氨酯(felbamate)、噻 加宾(tiagabine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、伐莫托定(famotodine)、甲 苯妥英(mephenyloin)、乙苯妥英(ethotoin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、 乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、 三甲双酮(trimethadione )、甲乙双酮(paramethadione )、苯乙酰脲 (phenacemide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、氟柳双胺(progabide)、双 丙戊酸钠(divalproex sodium )、美沙比妥(metharbital )、氯巴占 (clobazam)、舒噻嗪(sulthiame)、 二苯兰(diphenylan)、左乙拉西土旦(levetriacetam)、扑米酮(primidone)、劳拉西泮Gorazepam)、硫苯酮 (thiopentione)、丙泊酚(propofol)或唑尼沙胺(zonisamide)。抗惊厥 药优选为苯并二氮卓类(benzodiazepine),诸如安定或劳拉西泮。
在一些实施例中，本文中所公开的组合物可包括AA^A，所述 AA,RA为式I的黄嘌呤衍生化合物或其医药学上可接受的盐，
CO ,.,、
，其中X,和X2各自独立地表示氧或硫；Q
-Yt^r( H2)n
表示 、Rs 或 ，且其中Y表示单键或具
有1至4个碳原子的亚烷基，n表示0或l，而Rt和R2各自独立地表示
氢、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或经羟基取代的低碳烷基、经氧代基取
代的低碳垸基或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或R4
和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与Rs都为氢时，R,和 r2中至少一个为经羟基取代的低碳烷基或经氧代基取代的低碳烷基，条
件是如果Q为，那么R、R2和R3不同时为甲基。
在一些实施例中，R^与R2都为低碳烷基且R3可为氢；且X,与X2
可都为氧。
在一些实施例中，Rp R2和R3可各自独立地表示氢或低碳烷基。在<formula>formula see original document page 13</formula>
其它实施例中，Q可为"^7。在其它实施例中，Q可为^"^7。
在一些实施例中，R^和R2可各自独立地表示烯丙基或炔丙基，且 R3可表示氢或低碳烷基。在其它实施例中，Xi和X2可都为氧且n可为 0。在一些实施例中，Ri可为经羟基取代的丙基、经氧代基取代的丙基
或未经取代的丙基；R2可为经羟基取代的丙基或未经取代的丙基；且Y
可为单键。
在一些实施例中，Ri可为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代 丙基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在一些实施例中，Q可为经9-羟基、9-氧代基或6-羟基取代的3-三 环[3.3丄0"]壬基或3-羟基-1-三环[3.3丄13，7]癸基。
在一些实施例中，AAiRA可选自以下各物中的一个8-(降金刚烷-3-基)-l,3-二丙基黄嘌呤、1,3-二烯丙基-8-(3-降金刚烷基)黄嘌呤、3-烯丙基 -8-(3-降金刚烷基)-1-炔丙基黃嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄0"]壬 基)-1,3-二丙基黃嘌呤、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬基)-1,3-二丙基黃 嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤 和1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬基)-3-丙基黃嘌呤或 其医药学上可接受的盐。AAtRA优选为KW-3卯2。
在其它实施例中，AA!RA可为式II或式III的黄嘌呤环氧化物衍生 化合物或其医药学上可接受的盐，其中116和R7相同或不同且可为氢或具有1-4个碳的烷基，Rg为氧 或(CH2)w且11 = 0-4。
举例来说，在一些实施例中，黄嘌呤环氧化物衍生化合物可为
<formula>formula see original document page 15</formula>
在一些实施例中，本文中所述的组合物也可包括非腺苷改性利尿剂， 诸如近端利尿剂、袢利尿剂或远端利尿剂。举例来说，在一些实施例中， 本文中所述的组合物可包括以下非腺苷改性利尿剂中的任一种或其组
合氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米 (torsemide)、布美他尼(b丽etanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡 咯他尼(piretanide)、螺內酉旨(spironolactone )、氨苯喋啶(triamterene)、 诺拉塞米(norsemide)和阿米洛利噻嗪(amiloridethiazide)。
如上所述，本文中所公开的实施例也涉及向患者提供AA^RA疗法 的方法。本文中所公开的方法可包括向患者投与治疗有效量的AARA 和预防有效量的抗惊厥药的步骤。在一些实施例中，几乎同时投与抗惊 厥药和AAtRA。在其它实施例中，投与步骤包含首先投与所述抗惊厥药 和所述AAtRA中的一个，然后投与所述抗惊厥药和所述AA^A中的另 一个。在一些实施例中，个体经鉴别为处于癫痫发作或惊厥风险中。
举例来说， 一些实施例提供通过向个体投与治疗有效量的AAtRA 和预防有效量的抗惊厥药来诱导个体的利尿效应以及维持或恢复个体的 利尿效应或非腺苷改性利尿剂的方法。在一些实施例中，个体可能用标 准利尿疗法很难治疗，但在其它实施例中，个体用标准利尿疗法不是很 难治疗。其它实施例涉及通过向个体投与治疗有效量的AAiRA和预防有效 量的抗惊厥药来治疗个体的充血性心脏衰竭(CHF)。在一些实施例中， 个体可能用标准利尿疗法很难治疗。在其它实施例中，个体用标准利尿 疗法不是很难治疗。在一些实施例中，个体可能具有肾功能受损、肌酐 清除率降低、血清肌酐升高或其任何组合。在其它实施例中，个体不具
有肾损害。
其它实施例涉及预防患有体液超负荷或充血性心脏衰竭的个体发作 肾损害的方法以及维持、恢复或改善患有充血性心脏衰竭的个体的肾功 能的方法。可向个体投与治疗有效量的A^RA和预防有效量的抗惊厥 药。在一些实施例中，个体可能用标准利尿疗法很难治疗。在其它实施 例中，个体用标准利尿疗法不是很难治疗。
在一些实施例中，向个体投与一定量的AA!RA(诸如KW-3902)以 增加肌酐清除率。在一些实施例中，向个体投与可有效降低血清肌酐含 量的量的AAiRA。举例来说，在一些实施例中，根据本文中所公开的方 法鉴别并治疗肌酐清除率降低和/或血清肌酐含量升高的患者。
其它实施例涉及维持、恢复或改善已鉴别肌酐清除率降低和/或血清 肌酐含量升高的个体的肾功能的方法。可向个体投与治疗有效量的 AA,RA和预防有效量的抗惊厥药。
如上所述，在一些实施例中，可向个体投与预防有效量的抗惊厥药。 在一些实施例中，抗惊厥药可选自以下各物中的一种安定、咪达唑仑、 苯妥英、苯巴比妥、密苏林、氯硝西泮、氯卓酸盐、卡马西平、奥卡西 平、丙戊酸、丙戊酸盐、加巴喷丁、托吡酯、非氨酯、噻加宾、拉莫三 嗪、伐莫托定、甲苯妥英、乙苯妥英、甲苯巴比妥、乙琥胺、甲琥胺、 苯琥胺、三甲双酮、甲乙双酮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、双丙 戊酸钠、美沙比妥、氯巴占、舒噻嗪、二苯兰、左乙拉西坦、扑米酮、 劳拉西泮、硫苯酮、丙泊酚和唑尼沙胺或其任何组合或其医药学上可接受的盐、前药、酯或酰胺或代谢物。举例来说，在一些实施例中，抗惊 厥药可为安定和/或劳拉西泮。
在一些实施例中，除AA^A和抗惊厥药外，还可向个体投与非腺 苷改性利尿剂，例如近端利尿剂、袢利尿剂或远端利尿剂。举例来说， 在一些实施例中，本文中所公开的方法提供投与一种或一种以上以下非 腺苷改性利尿剂氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、 吡咯他尼、螺内酯、氨苯喋啶和阿米洛利噻嗪。在优选实施例中，所述 方法提供投与呋塞米。


图1展示如实例1中所述经10 mg、 20 mg、 30 mg KW-3902或安慰
剂治疗的个体属于针对研究的主要终点指定为以下三个不同类别的百分 率成功、无变化和失败。
图2展示需要静脉内利尿疗法的患有急性充血性心脏衰竭和轻度到 重度肾损害的个体在如实例1中所述经10mg、20 mg或30mgKW-3902 或安慰剂治疗后在指定时期内在个体体内展示平均血清肌酐含量变化。
图3展示需要静脉内利尿疗法的患有急性充血性心脏衰竭和轻度到 重度肾损害的个体在如实例1中所述经10mg、20 mg或30 mg KW-3902 或安慰剂治疗后报导呼吸困难得到适度或明显改善的百分率。
图4展示需要静脉内利尿疗法的患有急性充血性心脏衰竭和轻度到 重度肾损害的个体在如实例1中所述经10 mg、 20 mg或30 mg KW-3902 或安慰剂治疗后随时间属于针对研究的主要终点指定为"成功"的类别 的百分率。
图5展示如实例1中所述经10 mg、 20 mg或30 mg KW-3卯2或安
慰剂治疗的患有急性充血性心脏衰竭的个体在治疗后在指定时期内展现 心脏衰竭恶化的百分率。
图6展示如实例1中所述经10 mg、 20 mg或30 mg KW-3902或安慰剂治疗的患有急性充血性心脏衰竭的个体在治疗后在指定时期内展现 肾功能恶化的百分率。
图7展示如实例1中所述经10 mg、 20 mg或30 mg KW-3902或安
慰剂治疗的患有急性充血性心脏衰竭的个体在治疗后在第2天或第3天 出院的百分率。
图8展示如实例1中所述经10 mg、 20 mg或30 mg KW-3902或安
慰剂治疗的患有急性充血性心脏衰竭的个体在治疗后在指定日子的中值 体重的变化。
具体实施例方式
用个别药物治疗某些病状的过程中所碰到的显著问题是在疗程后患 者变得用所述治疗很难治疗，也就是，患者开始越来越不对所述药物起 反应直到其根本不起反应。这一问题在罹患(例如)心血管疾病的患者 (包括经利尿剂治疗的罹患充血性心脏衰竭(CHF)的个体)中非常普遍。
个别利尿剂作用于肾单位的特定片段，例如近端小管、亨利氏环 (loopofHenle)或远端小管。利尿剂增加尿量的一个机理在于其抑制钠 和伴生水穿过肾单位的重吸收。因此，举例来说，袢利尿剂抑制亨利氏 环中的重吸收。因此，较高浓度的钠向下行至远端小管。这最初产生较 大量的尿，从而产生利尿效应。然而，小管的远端部分识别钠浓度的增 加且肾脏以两种方式反应 一种为增加肾单位中其它地方的钠重吸收； 另一种为通过腺苷Ai受体反馈至出现血管收缩的输入小动脉。这一反馈 机理称为管球反馈(TGF)。这种血管收縮导致肾血流量减小和肾小球滤 过率(GFR)减小。这两种机理随时间导致利尿效应降低和肾功能恶化。 这一系列事件促使疾病发展。
AA!RA作用于肾输入小动脉以产生血管扩张且从而改善患有充血 性心脏衰竭的患者的肾血流量。其也阻断上述腺苷(通过Ai受体)所介 导的管球反馈机理。这最终使得肾小球滤过率增加和肾功能改善。另外，AAtRA抑制近端小管中的钠(和因此水)的重吸收，产生利尿作用。
AAiRA通过腺苷Ai受体抑制肾单位近端小管中的钠重吸收从而发 挥利尿效应。另外，AA^A通过抑制管球反馈来改善肾血流量和肾小球 滤过，所述管球反馈是由增加远端小管钠的利尿剂激活。另外，AAWA 似乎在一些病状(诸如射线照相对比剂介导的肾病)中具有抗氧化性且 因此可能在氧自由基有害的其它病状中具有类似性质。
向需要利尿剂的个体(例如表现为充血性心脏衰竭、肾功能受损、 高血压、无症状性左心室功能障碍、冠状动脉疾病、急性心肌梗塞或罹 患心血管疾病和需要后负载降低)投与AA!RA可能增加癫痫发作的可 能性。不希望受任何特定机理或作用模式的束缚且仅提供以用于扩展所 属领域的知识，预期投与AAiRA可降低处于风险中的个体的癫痫发作 阈值(seizure threshold )。
癫痫发作和惊厥是脑暂时性异常电生理现象的结果，导致电神经元 活性的异常同步。其可表现为精神状态改变、强直或阵挛活动(下文论 述)和多种其它症状。强直阵挛癫痫发作(也称为癫痫大发作)包括两 个阶段强直阶段和阵挛阶段。强直阶段包括发声、严重伸展过度(角 弓反张)、可能的呼吸停止、紫绀和反射性膀胱排空。阵挛阶段包括有节 律的全身性痉挛，接着长时间无意识。
每位个体都具有癫痫发作阈值，也就是，超出就可能诱发癫痫发作 的耐受点。举例来说，发展癫痫发作病症的个体具有比其它个体低的癲 痫发作阈值。睡眠剥夺、长期或急性压力、筋疲力尽、害怕、疾病、呼 吸频率增加或血糖量变化是已知降低癫痫发作阈值的例示性因素。
如本文中所使用，术语"抗惊厥药"是指适用于治疗或控制癫痫发 作的医药。抗惊厥药的目的在于抑止起始癫痫发作的神经元的快速和过 多激活。抗惊厥药也阻止癫痫发作在脑内传播且针对可能导致脑损伤的 兴奋毒性效应提供保护。抗惊厥药可通过多种复杂的作用机理发挥其抗惊厥效应。不希望受任何特定理论束缚，认为许多抗惊厥药通过一种或 一种以上以下机理起作用，包括1)调节电压敏感离子通道；2)涉及
Y-氨基丁酸(GABA)或GABAA受体的直接或间接作用；和3)通过充 当兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂来抑制兴奋性氨基酸(尤其例如谷 氨酸或门冬氨酸)。然而， 一些临床上有效的抗惊厥药不具有已知的作用 机理。
因此，第一方面，本发明涉及包括腺苷Ai受体拮抗剂(AAiRA) 与抗惊厥药的医药组合物。 AA丄RA
虽然目前所属领域中已知大量AAiRA，但是没有一种可以购得以作 为治疗剂。A^RA选择性地拮抗腺苷的Ai受体(例如其实质上不拮抗 其它腺苷受体)。大部分已知AA!RA为黄嘌呤衍生物且包括诸如以下化 合物1，3-二丙基-8-{3-氧杂三环[3丄2.0.2'4]辛-6(7)-基}黄嘌呤(也称为 1，3-二丙基-8-[5，6-外-环氧基-2(S)降冰片基]黄嘌呤、ENX、 CVT-124和 BG9928)、 8-(3-降金刚烷基)-l,3-二丙基黄嘌呤(也称为KW-3902)、茶 碱和咖啡因。美国专利第5，446，046号、第5,631,260号和第5,668,139 号中公开其它AAiRA。本发明的范围包括所有那些现在已知的AA,RA 和所有那些将来会发现的AARA。
KW-3卯2为黄嘌呤衍生的腺苷At受体拮抗剂(AAiRA)。其化学名 称为8-(3-降金刚垸基)-l,3-二丙基黄嘌呤，也称为3,7-二氢-1，3-二丙基 -8-(3-三环[3.3丄03'7]壬基)-1//-嘌呤-2,6-二酮，且其结构为<formula>formula see original document page 21</formula>
适用于本发明实践的KW-3902和相关化合物描述于(例如)美国专 利第5,290,782号、第5,395,836号、第5,446,046号、第5,631,260号、 第5,736,528号、第6,210,687号和第6,254,889号中。
在一些实施例中，AAiRA可为式I的黄嘌呤衍生化合物或其医药学 上可接受的盐，
3巾
Xi和X2各自独立地表示氧或硫； Q表示
f 冬.营
其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的亚烷基，n表示0或l; RJP R2各自独立地表示氢、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或经羟基取 代的低碳烷基、经氧代基取代的低碳垸基或未经取代的低碳垸基，且R3表示氢或低碳烷基，或
R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与R5都为氢时， !^和R2中的至少一个为经羟基取代或经氧代基取代的低碳烷基，
条件是如果Q为 ， 那么Ri、 R2和R3不同时为甲基。
在一些实施例中，式I化合物的Ri和R2都为低碳烷基且R3为氢；
且X!和X2都为氧。在其它实施例中，R4、 R2和R3独立地表示氢或低碳
烷基。在又其它实施例中，&和R2各自独立地表示烯丙基或炔丙基，且 R3表示氢或低碳烷基。在某些实施例中，X!和X2都为氧且n为0。
在一些实施例中，R!为经羟基取代的丙基、经氧代基取代的丙基或 未经取代的丙基；R2为经羟基取代的丙基或未经取代的丙基；且Y为单 键。在其它实施例中，R4为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙 基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在一些实施例中，Q为^^，而在其它实施例中，Q为^"^9。 在其它实施例中，Q为经9-羟基、9-氧代基或6-羟基取代的3-三环 [3.3.1.03，7]壬基或3-羟基-1-三环[3.3丄1"]癸基。
在某些实施例中，AAiRA选自由以下各物组成的群组8-(降金刚垸 -3-基)-1,3-二丙基黄嘌呤、1，3-二烯丙基-8-(3-降金刚烷基)黄嘌呤、3-烯 丙基—8-(3—降金刚烷基)小炔丙基黄嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄0"] 壬基)-l,3-二丙基黄嘌呤(也称为"Ml-反")、8-(顺-9-羟基-3-三环 [3.3丄0"]壬基)-l，3-二丙基黄嘌呤(也称为"Ml-顺")、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄03，7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤和1-(2-羟基丙 基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤或其医药学上可接 受的盐。在其它实施例中，AA,RA为式II或式III的黄嘌呤环氧化物衍生化
合物或其医药学上可接受的盐，
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中R6和R7相同或不同且可为氢或具有1-4个碳的烷基，Rs为: 或(CH2)M且n-0-4。
黄嘌呤环氧化物衍生化合物可能为
在一些实施例中，AA!RA为KW-3902。适用于本发明实践的 KW-3902和相关化合物描述于(例如)美国专利第5,290,782号、第 5,395,836号、第5，446，046号、第5,631,260号、第5,736,528号、第 6,210,687号和第6,254,889号中。 一些实施例提供包括2.5 mg、 5 mg、 10 mg、 15 mg、30 mg、60 mg或100 mg或100 mg以上的剂量的KW-3902 的医药组合物或包括投与所述剂量的KW-3902的方法。在一些实施例中，所投与的KW-3902呈可注射形式，而在其它实施例中，所投与的 KW-3卯2呈固体调配物形式。
术语"医药学上可接受的盐"是指不对所投与的生物体引起明显刺 激且不废除化合物的生物活性和性质的化合物调配物。医药盐可通过使 本发明化合物与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、甲烷 磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似酸反应获得。医药盐也 可通过使本发明化合物与碱反应形成盐而获得，诸如铵盐；碱金属盐， 诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；诸如二环己胺、N-甲 基-D-葡萄胺、三(羟基甲基)甲胺的有机碱的盐；和与诸如精氨酸、赖氨 酸的氨基酸形成的盐和其类似盐。
术语"酯"是指具有式-(R)n-COOR'的化学部分，其中R和R'独立地 选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)和杂脂环基(通 过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或l。
术语"酰胺"为具有式-(R)n-C(O)NHR'或-(R)n-NHC(O)R'的化学部 分，其中R和R'独立地选自由烷基、环垸基、芳基、杂芳基(通过环碳 键结)和杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。 酰胺可能为与本发明的分子连接从而形成前药的氨基酸或肽分子。
术语"代谢物"是指AAiRA在哺乳动物细胞内所转化成的化合物。 本发明医药组合物可分别包括KW-3902或任何其它AAiRA的代谢物以 代替KW-3902或AAtRA。本发明方法的范围包括向患者投与AA^A而 代谢物为生物活性实体的情况。
已知KW-3902的代谢物。这些代谢物包括黄嘌呤实体上的丙基经羟 基化或所述丙基为乙酰基甲基(CH3C(0)CH2-)的化合物。其它代谢物 包括那些降金刚垸基经羟基化(也就是，经-OH基取代)或氧基化(也 就是，经=0基取代)的化合物。因此，KW-3902代谢物的实例包括(但 不限于)8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03'7]壬基)-1,3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为"Ml-反")、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬基)-1,3-二丙基黄嘌 呤(本文中也称为"Ml-顺")、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03'7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤和1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄0"] 壬基)-3-丙基黄嘌呤。
上述化合物的代谢物、酯或酰胺上的任何胺、羟基或羧基侧链都可 经酯化或酰胺化。欲用于实现这一目的的程序和特定基团为所属领域的 技术人员所知且可容易地见于以下参考来源中，诸如Greene和Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons, New York,NY， 1999。
"前药"是指活体内转化为母体药物的药剂。前药通常适用，因为 在某些情形下其比母体药物更易于投与。其可(例如)通过经口投药为 生物所利用，而母体药物则不然。前药在医药组合物中也可能具有优于 母体药物的改良溶解性。前药的非限制性实例将为本发明化合物，其以 酯("前药")形式投药以促进跨越细胞膜(其中水溶性对活动性有害) 的传递，且一旦处于细胞内(其中水溶性为有益的)就代谢水解为羧酸 (活性实体)。前药的另一实例可能为与酸基团键结的短肽(聚氨基酸)， 其中所述肽经代谢以暴露活性部分。
在某些实施例中，本文中所述的AAtRA化合物是呈美国专利第 6,210,687号或美国专利第6,254,889号中所述的调配物形式。
抗惊厥药
所属领域中已知数种抗惊厥药且其适用于本文中所述的组合物和方 法。参见例如美国专利申请公开案第2005/0070524号。抗惊厥药的大规 模列表也可见于(例如)Goodman和Gilman的"The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics"，第8版,McGraw-Hill, Inc. (1990)，第436-462页禾口 "Remington's Pharmaceutical Sciences"，第17版，Mack Publishing Company (198",第10"-1083页中。可用于本文中所公开的组合物和方法中的抗惊厥药的非限制性实例包括安定、咪达唑仑、苯妥英、苯巴比 妥、密苏林、氯硝西泮、氯卓酸盐、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸、丙 戊酸盐、加巴喷丁、托吡酯、非氨酯、噻加宾、拉莫三嗪、伐莫托定、 甲苯妥英、乙苯妥英、甲苯巴比妥、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双 酮、甲乙双酮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、双丙戊酸钠、美沙比 妥、氯巴占、舒噻嗪、二苯兰、左乙拉西坦、扑米酮、劳拉西泮、硫苯 酮、丙泊酚和唑尼沙胺或其医药学上可接受的盐、前药、酯或酰胺。然 而，现在已知或将来会发现的其它抗惊厥药包括在本发明的范围内。
本文中所公开的组合物可包括将在治疗上或预防上有效治疗或控制 癫痫发作的量的抗惊厥药。应了解，组合物的各剂型的个别剂量中所含 的抗惊厥药的量无需自身构成预防有效量，因为必需的有效量可通过投 与若干个别剂量来获得。所属领域的技术人员应了解存在于组合物中且 向本文中所公开的个体投与的抗惊厥药的量将视如下因素而变化待治 疗的个体的年龄、性别和体重；投药的特定方法和时程；和其它抗惊厥 药是什么(如果本文所公开的组合物中存在任何其它抗惊厥药或以本文 中所公开的方法投与任何其它抗惊厥药)。因此，用于个别患者的给药量 可能超出或小于典型的剂量范围。 一般来说，抗惊厥药可以任何已知可 有效治疗、预防或控制癫痫发作的量使用。剂量可为每天单次剂量或多 次剂量，其中每天所服用剂量的次数和剂量之间所允许的时间视患者的 个别需要而变化。通常可由熟练从业者确定治疗(包括给药量、投药方
法和投药时间)的最佳化。例如，"Physicians' Desk Reference" , 2003
Goodman禾口 Gilman的"The Pharmaceutical Basis of Therapeutics"禾口 "Remington's Pharmaceutical Sciences"的其它参考文献中包括可用于 本文中所述的医药组合物和方法的抗惊厥药的特定剂量含量。虽然下文 描述抗惊厥药的剂量范围的代表性实例，但应注意下文中给出的剂量范围仅表明投与患者用于治疗癫痫发作或癫痫的特定抗惊厥药的典型给药 量。因此，不应将其解释为本发明目的的限制量，因为患者的实际治疗 有效给药量视个体而定可能大于或小于例示性剂量范围。
以下部分进一步详细描述数种适用于本文中所述的组合物和方法中
的抗惊厥药。因此，涵盖包括AAtRA和任何以下抗惊厥药的医药组合 物。另外，涵盖通过投与AA!RA和任何以下抗惊厥药来治疗心血管疾 病的方法。所属领域的技术人员应了解，本文中所公开的医药组合物优 选经调配以基于所需剂量和剂量次数传递适量的抗惊厥药。另外，所属 领域的技术人员应了解，本文中所公开的方法优选包括(诸如)通过下 文所述的途径和剂量间隔投与适量的抗惊厥药。 安定
举例来说，当抗惊厥药为安定时，当经口投药时，用量通常在约4 毫克/天至40毫克/天的范围内，通常2至4次剂量。当肠外投药时，用 量通常在约5毫克至30毫克范围内。剂量可重复，但通常不超过600
毫克/天。
咪达唑仑
在另一实例中，当抗惊厥药为咪达唑仑时，用量通常在约0.07-0.08 毫克/公斤/天(约5毫克)的范围内。 苯妥英/磷苯妥英(Fosphenytoin)
举例来说，当抗惊厥药为苯妥英或磷苯妥英时，用量通常在约200 毫克/天至600毫克/天范围内。如果经口给药，那么最初剂量通常在约3 毫克/公斤至5毫克/公斤(200毫克/天至400毫克/天)范围内，分2至
3次剂量；或如果肠外给药，那么最初剂量为约10毫克/公斤至20毫克/ 公斤，单次剂量。
苯巴比妥
举例来说，当抗惊厥药为苯巴比妥时，当经口投药时，用量通常在约30毫克/天至320毫克/天范围内。当肠外投药时，用量通常在约100 毫克至320毫克范围内。剂量可重复，但通常不超过600毫克/天。 密苏林
在另一实例中，当抗惊厥药为密苏林时，用量通常在100毫克/天至 125毫克/天范围内，但通常不超过2000毫克/天。 氯硝西泮
在另一实例中，当抗惊厥药为氯硝西泮时，用量通常在约0.5至20 毫克/天范围内，分2至4次剂量，其中最初剂量通常为约1.5毫克/天。 氯卓酸盐
举例来说，当抗惊厥药为氯卓酸盐时，用量通常在约15至90毫克/ 天范围内，分1至4次剂量，其中最初剂量通常为约7.5毫克/天至22.5 毫克/天。
卡马西平
举例来说，当抗惊厥药为卡马西平时，用量通常在约400毫克/天至 2400毫克/天范围内，分2至4次剂量，其中最初剂量通常为约IOO毫克 至200毫克，每天服用1至2次。最佳给药量应视个别患者的需要而变 化，但优选不应超过1200毫克/天。视个别患者的需要和剂型而定，可 每天1至4次投与剂量。通常建议低最初剂量，逐步递增到最低有效剂
奥卡西平
在另一实例中，当抗惊厥药为奥卡西平时，用量通常在约卯0毫克/ 天至3000毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约400毫克/天至600毫 克/天，分2次剂量。
丙戊酸/丙戊酸钠
在另一实例中，当抗惊厥药为丙戊酸、丙戊酸钠或其衍生物时，剂 量可以体重计。用量通常在约10毫克/公斤/天至60毫克/公斤/天(或375毫克/天至4000毫克/天)范围内，分2至4次剂量给药，其中最初剂量
通常为约5毫克/公斤/天至30毫克/公斤/天(或250毫克/天至750毫克/ 天)，分2至4次剂量给药。然后通常按需要以5毫克/公斤/周至10毫 克/公斤/周逐步增加最初剂量。 加巴喷丁
在另一实例中，当抗惊厥药为加巴喷丁时，用量通常在约600毫克/ 天至4800毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约300毫克/天至卯0毫 克/天。通常分隔总日剂量并且每天分3至4次剂量投与。
托吡酯
在另一实例中，当抗惊厥药为托吡酯时，用量通常在约200毫克/ 天至400毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约25毫克/天至50毫克/ 天且按需要渐渐向上调整。通常分隔剂量并且每日投与两次。
非氨酯
在另一实例中，当抗惊厥药为非氨酯时，用量通常在约600毫克/ 天至3600毫克/天范围内，分3至4次剂量，其中最初剂量通常为约600 毫克/天至1200毫克/天。
噻加宾
在另一实例中，当抗惊厥药为噻加宾时，用量通常在约32毫克/天 至64毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约4毫克/天。通常分隔剂量 并且每日给药2至4次。
拉莫三嗪
在另一实例中，当抗惊厥药为拉莫三嗪时，所投与的量应视患者年 龄和(如果有)共投与何种其它抗惊厥药而变化。所投与的拉莫三嗪的 量通常在每隔一天25毫克至700毫克/天范围内。向同时服用酶诱导抗 惊厥药(例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和/或扑米酮)但不服用丙戊 酸(或衍生物)的患者投与的拉莫三嗪的量优选在约50毫克/天至500毫克/天范围内。向服用酶诱导抗惊厥药和丙戊酸的患者所投与的拉莫三 嗪的量优选在约每隔一天25毫克至400毫克/天范围内。最初剂量通常 在剂量范围的下限范围内，且可按需要渐渐增加以避免副作用。
法莫替丁 (famotidine)
在另一实例中，当抗惊厥药为法莫替丁时，所投与的量通常为约20 毫克/天或更高，但通常不超过640毫克/天。 乙苯妥英
在另一实例中，当抗惊厥药为乙苯妥英时，用量通常在约l"至250 毫克范围内， 一天4至6次。剂量通常不超过3000毫克/天。 甲苯巴比妥
在另一实例中，当抗惊厥药为甲苯巴比妥时，用量通常在约32-100 毫克范围内， 一天3至4次；或200毫克/天至600毫克/天，分3至4
次剂量。
美沙比妥
在另一实例中，当抗惊厥药为美沙比妥时，用量通常在一天约 100-300毫克范围内，分1至3次剂量。剂量通常不超过800毫克/天。 乙琥胺
在另一实例中，当抗惊厥药为乙琥胺时，用量通常在约500毫克/ 天至2000毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约250毫克/天至500毫 克/天。总日剂量可以一次日剂量投与或以每天两次剂量分隔并给药。
甲琥胺
在另一实例中，当抗惊厥药为甲琥胺时，用量通常在约300毫克/ 天至1200毫克/天范围内。 三甲双酮/甲乙双酮
在另一实例中，当抗惊厥药为三甲双酮或甲乙双酮时，用量通常在 约300毫克范围内，每天3至4次。日剂量通常不应超过2400毫克/天，分3至4次剂量。 苯乙酰脲
在另一实例中，当抗惊厥药为苯乙酰脲时，用量通常在约500毫克 范围内， 一天3次。日剂量通常不应超过5000毫克/天。 乙酰唑胺
在另一实例中，当抗惊厥药为乙酰唑胺时，用量通常在约10毫克/ 公斤/天范围内，分1至3次剂量。 氯巴占
在另一实例中，当抗惊厥药为氯巴占时，用量通常在约500毫克/ 天至2000毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约250毫克/天至500毫 克/天。总日剂量可以一次日剂量投与或以每天两次剂量分隔并给药。
左乙拉西坦
在另一实例中，当抗惊厥药为左乙拉西坦时，用量通常在约1000 毫克/天至3000毫克/天范围内，其中最初剂量通常为约1000毫克/天， 分2次剂量。
扑米酮
在另一实例中，当抗惊厥药为扑米酮时，用量通常在约250毫克/ 天至2000毫克/天范围内，分数次剂量，其中最初剂量通常为约100毫 克/天至125毫克/天。
劳拉西泮
在另一实例中，当抗惊厥药为劳拉西泮时，通常通过静脉内推注投 与，以约0.07毫克/公斤(最大畺为4毫克)给药，且如果未观察到效果， 那么这可在20分钟后重复一次。
硫苯酮
在另一实例中，当抗惊厥药为硫苯酮时，用量通常为最初推注 100-250毫克，每2-3分钟进一步推注50毫克直到癫痫发作得到控制。然后通常以每小时3毫克/公斤至5毫克/公斤继续静脉内输注，且硫苯 酮血液含量为约40毫克/升。 丙泊酚
在另一实例中，当抗惊厥药为丙泊酚时，用量通常在最初1-2毫克/ 公斤的推注剂量范围内，如果癫痫发作继续，那么可重复，接着为每小
时l-15毫克/公斤的输注。
哇尼沙胺
在另一实例中，当抗惊厥药为唑尼沙胺时，用量通常在约ioo毫克/
天至8000毫克/天范围内，分2次剂量，其中最初剂量通常为约100毫
克/天，1次剂量。
在一些实例中，组合物可包括超过一种抗惊厥药和AA^A。举例来 说，组合物可包括2种或3种或3种以上抗惊厥药。
与非AA，RA利尿剂的组合
在一些实施例中，医药组合物还可包括非腺苷改性利尿剂。在一些 实施例中，非腺苷改性利尿剂是近端利尿剂，也就是主要作用于近端小 管的利尿剂。近端利尿剂的实例包括(但不限于)乙酰唑胺、醋甲唑胺 (methazolamide)和双氯非那胺(dichlorphenamide)。已知碳酸酐酶抑制 剂是作用于近端小管的利尿剂且因此为近端利尿剂。因此， 一些实施例 提供包括AA!RA (例如KW-3902)和抗惊厥药与碳酸酐酶抑制剂的组合 的组合物。AA^A (例如KW-3902)和抗惊厥药与现在已知或随后发现 的任何近端利尿剂的组合是在本文中所公开的实施例的范围内。
在其它实施例中，非腺苷改性利尿剂为袢利尿剂，也就是主要作用 于亨利氏环的利尿剂。袢利尿剂的实例包括(但不限于)呋塞米 (LASIX⑧)、布美他尼(BUMEX )和托拉塞米(TOREM⑧)。AA!RA和 抗惊厥药与现在已知或随后发现的任何袢利尿剂的组合是在本文中所公 开的实施例的范围内。在其它实施例中，非腺苷改性利尿剂为远端利尿剂，也就是主要作 用于远端肾单位的利尿剂。远端利尿剂的实例包括(但不限于)美托拉
宗(metolazone)、噻嗪类和胺氯吡脒(amiloride)。 AAiRA和抗惊厥药 与现在已知或随后发现的任何远端利尿剂的组合是在本文中所公开的实 施例的范围内。
与(3阻断剂的组合
在一些实施例中，医药组合物还可包括(3阻断剂。可购得多种卩阻 断剂。这些化合物包括(但不限于)盐酸醋丁洛尔(acebutolol hydrochloride )、阿替洛尔(atenolol )、盐酸'倍他洛尔(betaxolol hydrochloride)、富马酸比索洛尔(bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔 (carteolol hydrochloride)、 盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、 美托 洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、纳多洛尔 (nadolol)、硫酸喷布洛尔(pe油utolol sulfate)、品多洛尔(pindolol)、 盐酸普蔡洛尔(propranolol hydrochloride)、號王白酸酉旨(succinate)禾口马 来酸噻吗洛尔(timolol maleate)。 (3阻断剂通常为^和/或(32肾上腺素受 体阻断剂，其降低由P肾上腺素受体激动剂引起的正性变时、正性变力、 支气管扩张和血管扩张反应。本发明的范围包括目前已知的所有卩阻断 剂和将来会发现的所有f3阻断剂。
与血管收縮素转化酶抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂的组合 在一些实施例中，医药组合物还可包括血管收縮素转化酶抑制剂或 血管收縮素II受体阻断剂。可购得多种血管收縮素转化酶(ACE)抑制 剂。这些化学结构略微类似的化合物包括赖诺普利(lisinopril)、依那普 禾U (enalapril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、贝那普利 (benazepriO、卡托普利(cap—1)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利 (moexipril)、群多普利(trandolapril)和培哚普利(perindopril)。血管 收縮素转化酶抑制剂通常为抑制使血管收縮素I转化为血管收縮素II的血管收縮素转化酶的作用的化合物。本发明的范围包括目前已知的所有 血管收縮素转化酶抑制剂和将来会发现的所有血管收縮素转化酶抑制 剂。
同样可购得多种血管收缩素II受体阻断剂(ARB)或所属领域中已
知多种血管收縮素II受体阻断剂。这些化合物包括洛沙坦(losartan)、 伊贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、 依普沙坦(eposartan)和缬沙坦(valsartan)。血管收縮素II受体阻断剂 通过使血管松驰而降低血压。这使得血液流动更佳。血管收縮素n受体 阻断剂的功能基于其阻断通常将引起血管收縮的血管收縮素II结合的能
力。本发明的范围包括目前己知的所有血管收縮素n受体阻断剂和将来
会发现的所有血管收縮素II受体阻断剂。
其它方面涉及使用治疗有效量的AAiRA或其盐、酉旨、酰胺、代谢 物或前药和抗惊厥药治疗患者的方法。另一方面涉及使用治疗有效量的 AAiRA (例如KW-3902)或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和抗惊厥药 改善患有体液超负荷的个体的利尿作用同时维持肾功能的方法。在某些 实施例中，正由本发明方法治疗的个体罹患肾损害。在其它实施例中， 个体未罹患肾损害。这些个体包括罹患心脏衰竭(例如充血性心脏衰竭) 或其它引起体液超负荷但尚未破坏正常肾功能的疾病的个体。在一些实 施例中，正由本发明方法治疗的个体用标准利尿疗法很难治疗。在其它 实施例中，个体用标准利尿疗法不是很难治疗。
本文中描述的组合物和方法用于在动物中诱导利尿效应，同时降低 相关不利事件(例如癫痫发作或惊厥)发生的可能性。因此，另一方面， 本文中的实施例涉及包含鉴别有需要的患者和向所述患者投与治疗有效 量的AAtRA (例如KW-3902)和抗惊厥药的方法。
在某些实施例中，患者可为哺乳动物。哺乳动物可选自由以下动物 组成的群组小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类动物(诸如猴、黑猩猩和猿)和人类。在一些实施例中，患者为 人类。
另一方面，本发明涉及维持或恢复患者的非腺苷改性利尿剂的利尿 效应同时降低相关不利事件(例如癫痫发作或惊厥)发生的可能性的方 法，所述方法包含鉴别有需要的患者和向所述患者投与治疗有效量的
AA^A (例如KW-3902)或其医药学上可接受的盐、酉旨、酰胺、代谢物 或前药以及非腺苷改性利尿剂和抗惊厥药。举例来说， 一些实施例涉及 维持或恢复诸如呋塞米的利尿剂的利尿效应的方法。在一些实施例中， 以20 mg、 40 mg、 60 mg、 80 mg、 100 mg、 120 mg、 140 mg或160 mg 或160 mg以上的剂量投与呋塞米。投药可为经口投药或静脉内投药。当 静脉内投与呋塞米时，可以单次注射或以连续输注形式投药。当通过连 续输注投药时，呋塞米的剂量可为小于1毫克/小时、l毫克/小时、3毫 克/小时、5毫克/小时、10毫克/小时、15毫克/小时、20毫克/小时、40 毫克/小时、60毫克/小时、80毫克/小时、100毫克/小时、120毫克/小时、 140毫克/小时或160毫克/小时或160毫克/小时以上。
另一方面，本发明涉及维持或恢复患者的肾功能的方法，所述方法 包含鉴别有需要的患者和投与治疗有效量的AA^A(例如KW-3902)或 其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及抗惊厥药和第二 种能够诱导利尿效应的医药组合物。
在本公开案的上下文中，"维持"肾功能意谓如由肌酐清除率所测 量，在治疗开始后一段时间内，肾功能仍无变化。换句话说，"维持" 肾功能意谓一段时间内肾损害的速率(也就是，肌酐清除率方面的速率 降低)得到减缓或停止，然而这段时间可能很短。"恢复"肾功能意谓 如由肌酐清除率所测量，在治疗开始后，肾功能已得到改善，也就是已 变得更高。
另一方面，本发明涉及用本文中描述的医药组合物治疗患者的方法。在一些实施例中，患者用标准利尿疗法很难治疗。
某些罹患心脏病状(诸如充血性心脏衰竭)的患者随后发展肾损害。 本发明的发明人已发现如果用本文中描述的医药组合物治疗呈现有心脏 病状和极小甚至无肾损害的患者，那么与接受标准治疗的患者相比，肾 损害的发作得到延迟或停止。因此，本发明的某些方面涉及预防患者的 肾功能恶化、延迟肾损害发作或使肾损害的发展停止的方法，所述方法
包含鉴别有需要的患者和投与治疗有效量的AA!RA (例如KW-3902)或 其盐、酉旨、酰胺、代谢物或前药以及抗惊厥药和非腺苷改性利尿剂。
术语"治疗"不必意谓全面治愈。疾病的任何非所要的病征或症状 的任何程度的任何减轻或疾病的进展的减缓都可视为治疗。此外，治疗 可能包括可能使患者保持良好感觉的总体感觉或外表特征恶化的作用。 治疗也可能包括延长患者生命，即使症状未得到减轻，疾病病状未得到 改善或患者保持良好感觉的总体感觉未得到改良。因此，在本发明的情 况下，即使患者并未治愈或通常并未感到更佳，排尿量增加、血清肌酐 含量降低或肌酐清除率增加仍可视为治疗。
另一方面，本发明涉及治疗罹患充血性心脏衰竭的患者的方法，所 述方法包含鉴别有需要的患者和向所述患者投与治疗有效量的AARA (例如KW-3902)或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及抗惊厥药和非 腺苷改性利尿剂。
另一方面，本发明涉及改善患者的总体健康结果、降低发病率或降 低死亡率的方法，所述方法包含鉴别有需要的患者和向所述患者投与治 疗有效量的AAiRA (例如KW-3卯2)或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药 以及抗惊厥药和非腺苷改性利尿剂。
通过所属领域中的多种方法测定总体健康结果。举例来说，当测定 总体健康结果时，考虑发病率和/或死亡率的改善、患者总体感觉的的改 善、生活质量的改善、生命结束时舒适程度的改善和其类似因素。死亡率是经历特殊治疗一段时间后死亡的患者的数目与同一段时间内经历相 同或类似治疗的患者的总数目的比率。发病率是使用多种标准确定，诸 如住院频率、住院持续时间、就诊医务室的频率、所投与的药剂剂量和 其类似标准。
另一方面，本发明的方法涉及防止个体肾功能恶化，其包含投与治
疗有效量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和抗惊厥药。在
一些实施例中，所述方法还包括投与非腺苷改性利尿剂。
在一些实施例中，总体健康结果、发病率和/或死亡率正得到改善的
患者罹患充血性心脏衰竭。在其它实施例中，所述患者罹患肾损害。 在一些实施例中，投药步骤包含几乎同时投与所述抗惊厥药和所述
AA,RA。这些实施例包括AA^A和抗惊厥药处于同一可投与组合物中 的实施例，也就是单一片剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可 饮用溶液或单一糖衣药丸调配物或皮肤贴含有这两种化合物。这些实施 例还包括各化合物处于可分开投与的组合物中，但指导患者几乎同时服 用分开的组合物的实施例，也就是服用一种药丸后立即服用另一种药丸 或注射一种化合物后立即进行另一种化合物的注射等等。
在其它实施例中，投药步骤包含首先投与抗惊厥药，然后投与 AAWA (例如KW-3卯2)。在其它实施例中，投药步骤包含首先投与 AAWA (例如KW-3卯2)，然后投与抗惊厥药。在这些实施例中，可向 患者投与包含这些化合物中的一种的组合物，然后在一段时间(数分钟 或数小时)后投与包含这些化合物中的另一种的另一组合物。这些实施 例中还包括在常规或持续基础上向患者投与包含这些化合物中的一种的 组合物，而使患者偶尔接受包含另一种化合物的组合物的实施例。
本发明的方法打算提供心血管疾病的治疗，所述心血管疾病可能包 括充血性心脏衰竭、高血压、无症状性左心室功能障碍、冠状动脉病或 急性心肌梗塞。在一些情况下，罹患心血管疾病的患者需要后负载降低。本发明的方法也适于对这些患者提供治疗。某些罹患心脏病状(诸如充 血性心脏衰竭)的患者随后发展肾损害。
另一方面，本发明涉及使用卩阻断剂、AAiRA和抗惊厥药的组合治
疗心血管疾病。本发明的发明人已发现AA,RA与P阻断剂的组合对充 血性心脏衰竭(CHF)或高血压或本文中阐明的其它适应症中的任一种 有益。参见2004年2月23日申请的名为"Method of Treatment of Disease Using and Adenosine Al Receptor Antagonist"的同在申请中的美国申请案 第10/785,446号。
已知P阻断剂具有抗高血压效应。虽然其作用的确切机理尚未知， 但已提出可能的机理，诸如减少心输出量、降低血浆肾素活性和中枢神 经系统交感神经阻滞作用。根据多种临床研究显而易见，向患有高血压 的患者投与(3阻断剂最初使得心输出量减少，血压很少立即变化和计算 周围阻力增加。随着继续投药，血压在数日内降低，心输出量仍保持降 低且周围阻力下降至治疗前水平。高血压患者的血浆肾素活性也明显降 低，这将对肾素-血管收縮素系统产生抑制作用，从而降低后负载并允许 更有效的心脏运送功能。已展示使用这些化合物会增加罹患充血性心脏 衰竭或高血压的患者的存活率。所述化合物现在是充血性心脏衰竭和高 血压的护理标准的一部分。AAiRA (例如KW-3902)、卩阻断剂和抗惊 厥药的组合协同作用以进一步改善患有高血压或充血性心脏衰竭的患者 的病状，同时降低相关不利事件(诸如癫痫发作或惊厥)发生的可能性。 AA,RA的利尿效应(尤其在盐敏感高血压患者中)连同p肾上腺素受体 的阻断一起通过两种不同机理降低血压，其效应相互依赖。另外，大多 数充血性心脏衰竭患者同时采用其它利尿剂。所述组合通过改善肾血流 量和肾功能使得其它更远端作用的利尿剂产生更大功效。
卩阻断剂在高血压治疗中沿用已久。添加AAtRA将通过其抑制钠穿 过近端小管重吸收的利尿效应进一步治疗高血压。另外，因为许多高血压患者对钠敏感，所以向P阻断剂中添加AAiRA将导致血压进一步降
低。AA,RA对管球反馈的作用进一步改善肾功能从而产生较大的利尿作 用和较低的血压。
在一些涉及包括投与AA,RA、 P阻断剂和抗惊厥药的方法的实施例 中，投药步骤包含几乎同时投与所述|3阻断剂、所述AA!RA和所述抗 惊厥药。这些实施例包括AA,RA、 (3阻断剂处于同一可投与的组合物中 的实施例，也就是单一片剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可 饮用溶液或单一糖衣药丸调配物或皮肤贴含有这两种化合物。这些实施 例还包括各化合物处于可分开投与的组合物中，但指导患者几乎同时服 用这些分开的组合物的实施例，也就是在服用一种药丸后立即服用另一 种药丸或在注射一种化合物后立即进行另一种化合物的注射等等。
在其它实施例中，投药步骤包含首先投与(3阻断剂和AA^A中的 一种，然后投与(3阻断剂和AA!RA中的另一种。在这些实施例中，可 向患者投与包含一种或一种以上这些化合物的组合物，然后在一段时间 (数分钟或数小时)后投与包含其它一种或一种以上其余化合物的另一组 合物。这些实施例还包括在常规或持续基础上向患者投与包含这些化合 物中的一种的组合物，而使患者偶尔接受包含另一化合物的组合物的实 施例。
另一方面，发明涉及使用AA^A、抗惊厥药和血管收縮素转化酶 (ACE)抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂(ARB)的组合治疗肾和/或 心脏疾病。已个别地展示AA!RA、血管收缩素转化酶抑制剂和血管收縮 素II受体阻断剂在治疗心脏疾病(诸如充血性心脏衰竭、高血压、无症 状性左心室功能障碍或急性心肌梗塞)或肾病(诸如糖尿病性肾病、对 比剂介导的肾病、毒素诱导的肾损伤或氧自由基介导的肾病)中略微有 效。
本发明的发明人已发现AA!RA与血管收縮素转化酶抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂的组合对充血性心脏衰竭(CHF)或高血压有益。
参见同在申请中的美国申请案第10/785,446号。血管收缩素转化酶抑制 剂和血管收縮素II受体阻断剂在充血性心脏衰竭中的用途依赖于对肾素 -血管收縮素系统的抑制。这些化合物降低后负载，从而允许更有效的心 脏运送功能。另外，"正常化"或改善肾功能以使患者更有效地移除过 量体液。已展示使用这些化合物可增加罹患充血性心脏衰竭或高血压的 患者的存活率。所述化合物现在是充血性心脏衰竭和高血压的护理标准 的一部分。
AA,RA与血管收縮素转化酶抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂的 组合协同作用以进一步改善肾功能以达成持续利尿作用。另外，大多数 充血性心脏衰竭患者同时采用其它利尿剂。所述组合通过改善肾血流量 和肾功能使得其它更远端作用的利尿剂产生更大功效。
血管收縮素转化酶抑制剂与血管收缩素II受体阻断剂在通过其对肾 素-血管收縮素系统的作用治疗高血压中沿用已久。添加AA,RA将通过 其抑制钠穿过近端小管的重吸收的利尿效应进一步治疗高血压。另外， 因为许多高血压患者对钠敏感，所以向血管收缩素转化酶抑制剂或血管 收缩素II受体阻断剂中添加AAiRA将导致血压进一步降低。AA^A对 管球反馈的作用进一步改善肾功能从而产生较大的利尿作用和较低的血 压。
也已知血管收缩素转化酶抑制剂和血管收縮素n受体阻断剂预防一 些由免疫抑制剂环孢菌素A诱发的肾损害。然而，尽管其适用，但存在 肾损害效应。本发明的发明人已发现血管收縮素转化酶抑制剂和血管收
縮素II受体阻断剂与AARA的组合在预防药物诱发的肾毒性(诸如由 环孢菌素A、对比剂(碘化)和氨基糖苷类抗生素诱发的肾毒性)中将 更有效。在此情况下，存在可由这两种化合物最小化的肾血管收縮。另 夕卜，环孢菌素对小管上皮的直接负面效应在腺苷A,受体拮抗作用的情况下不太突出，因为阻断Ai受体减少活性过程。此外，存在较少对小管上
皮有害的氧化副产物。另外，AA^A阻断剂对管球反馈机理的抑制效应
有助于在肾毒性药物的情况下保持功能。
如由白蛋白尿(蛋白尿)所测量，已知血管收縮素转化酶抑制剂和 血管收縮素II受体阻断剂在预防糖尿病患者的肾功能障碍恶化中有益。 糖尿病开始后，葡糖尿发展且肾开始主动重吸收葡萄糖，尤其穿过近端 曲小管重吸收。这一活性过程可能产生氧化应力且开始糖尿病性肾病的 疾病过程。这一过程的早期表现形式为肾肥大和增生。最终，肾幵始表 现其它病征，诸如微量白蛋白尿和功能降低。假设葡萄糖的主动重吸收
部分由腺苷A,受体介导。AA,RA对这一过程的阻断限制或预防糖尿病 患者中表现的早期损害。
如本文中所公开的AA!RA与血管收缩素转化酶抑制剂或血管收縮 素II受体阻断剂的组合用于限制糖尿病中肾的早期损害和后续损害。本 发明所公开的组合在诊断出糖尿病时给予或一在处于风险中的患者中检 测到糖尿(代谢综合征)就给予。使用本发明的组合的长期治疗包括每 日投与本文中描述的医药组合物。
另一方面，本发明涉及治疗心血管疾病或肾病的方法，所述方法包 含鉴别需要所述治疗的患者和向所述患者投与AA^A、抗惊厥药和血管 收縮素转化酶(ACE)抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂(ARB)的组 合。在某些实施例中，患者可为哺乳动物。哺乳动物可选自由以下动物 组成的群组小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、 灵长类动物(诸如猴、黑猩猩和猿)和人类。在一些实施例中，患者为 人类。
在一些实施例中，投药步骤包含几乎同时投与所述血管收缩素转化 酶抑制剂或所述血管收縮素II受体阻断剂和所述AAiRA和抗惊厥药。 这些实施例包括AAiRA、抗惊厥药和血管收縮素转化酶抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂处于同一可投与的组合物中的实施例，也就是单一片 剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可饮用溶液或单一糖衣药丸 调配物或皮肤贴含有所述化合物。这些实施例还包括各化合物处于可分 开投与的组合物中，但指导患者几乎同时服用这些分开的组合物的实施 例，也就是在服用一种药丸后立即服用另一种药丸或在注射一种化合物 后立即进行另一种化合物的注射等等。
在其它实施例中，投药步骤包含首先投与血管收缩素转化酶抑制剂
或血管收縮素II受体阻断剂和AAtRA中的一种，然后投与血管收縮素 转化酶抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂和AARA中的另一种。抗惊 厥药可在血管收缩素转化酶抑制剂或血管收縮素II受体阻断剂或 AA,RA中的任一种之前、之后或与之同时投与。在这些实施例中，可向 患者投与包含这些化合物中的一种的组合物，然后在一段时间(数分钟 或数小时)后投与包含这些化合物中的另一种的另一组合物。这些实施 例还包括在常规或持续基础上向患者投与包含这些化合物中的一种的组 合物，而使患者偶尔接受包含另一化合物的组合物的实施例。
本发明的方法打算提供心血管疾病的治疗，所述心血管疾病可能包 括充血性心脏衰竭、高血压、无症状性左心室功能障碍或急性心肌梗塞。 在一些情况下，罹患心血管疾病的患者需要后负载降低。本发明的方法 也适于对这些患者提供治疗。
本发明的方法也打算提供肾病的治疗，所述肾病可能包括肾肥大、 肾增生、微量蛋白尿、蛋白尿、糖尿病性肾病、对比剂介导的肾病、毒 素诱发的肾损伤或氧自由基介导的肾病、高血压性肾病、糖尿病性肾病、 对比剂介导的肾病、毒素诱发的肾损伤或氧自由基介导的肾病。
其它方面涉及使用AA,RA和抗惊厥药治疗碱中毒的方法。碱中毒 是由血浆碳酸氢根(HC(V)浓度升高所引起的酸碱平衡紊乱。它是以 自细胞外液获得碳酸氢根或损失不挥发性酸为特征的原发性病理生理事件。肾通过两种机理保持正常酸-碱平衡主要发生在近端小管中的碳酸 氢根回收和主要发生在远端肾单位中的碳酸氢根产生。碳酸氢根回收主 要由Na+-H+反向运输体介导且在较小程度上由1^+-腺苷三磷酸酶(ATP 酶)介导。影响HC(V重吸收的主要因素包括有效动脉血量、肾小球滤
过率、钾和二氧化碳分压。碳酸氢根再生主要受远端Na+传递和重吸收、 醛固酮、全身pH值、铵分泌和可滴定酸的分泌影响。
存在许多不同类型的碱中毒，例如代谢性碱中毒和呼吸性碱中毒。 呼吸性碱中毒是在高海拔情形下影响登山者的病状。
要产生代谢性碱中毒，必须发生碱获得或酸损失。酸损失可能是通 过上胃肠道或通过肾。过量碱可能通过经口或肠外投与HC(V或投与乳 酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐获得。
有助于维持代谢性碱中毒的因素包括肾小球滤过率降低、体积收縮、 低钾血和醛固酮过量。与代谢性碱中毒有关的临床状态是呕吐、盐皮质 激素过量、肾上腺性征综合征、摄入甘草、投与利尿剂和巴-吉综合征 (Bartter's and Gitelman's syndromes )。
根据尿中氯离子的量分为两种类型的代谢性碱中毒(也就是，氯离 子反应型、氯离子抵抗型)。氯离子反应型代谢性碱中毒涉及小于10 mEq/L的尿氯离子含量，且其特征为细胞外液(ECF)量降低和低血清 氯离子，诸如在呕吐时出现。这种类型对氯化物盐的投与有反应。氯离 子抵抗型代谢性碱中毒涉及超过20 mEq/L的尿氯离子含量，且其特征为 细胞外液量增加。顾名思义，这种类型对氯化物盐的投与有抗性。摄入 过量口服碱(通常牛奶加碳酸钙)和碱中毒并发原发性醛固酮增多症是 氯离子抵抗型碱中毒的实例。
许多具有水肿状态的患者是用利尿剂治疗。令人遗憾的是，随着继 续治疗，患者的碳酸氢根含量增加且可能跟着发生进行性碱中毒。利尿 剂通过数种机理引起代谢性碱中毒，所述机理包括(1)细胞外液(ECF)量(无HC(V的NaCl分泌)急剧缩减，从而增加细胞外液中HCO/的浓 度；(2)利尿剂诱发的钾和氯离子耗尽；和(3)继发性醛固酮增多症。 继续使用利尿剂或后两种因素中的任一种将维持碱中毒。
添加AAWA使得利尿作用继续和肾功能得以维持而无碱中毒恶化。 AA,RA抑制HC03—横穿肾近端小管的主动重吸收。
因此， 一方面，本发明涉及治疗代谢性碱中毒同时降低相关不利事 件(诸如癫痫发作或惊厥)发生的可能性的方法，所述方法包含鉴别有 需要的患者和向所述患者投与腺苷Ai受体掊抗剂(AAiRA)和抗惊厥 药。在某些实施例中，患者罹患高海拔高原病。在一些实施例中，患者 具有水肿。在这些实施例的一些中，患者可能采用利尿疗法。利尿剂可 为袢利尿剂、近端利尿剂或远端利尿剂。在其它实施例中，患者罹患通 过患者上胃肠道的酸损失，例如通过过度呕吐。在其它实施例中，患者 已摄入过量口服碱。本发明的方法可用拮抗腺苷A,受体的任何化合物实 施。
另一方面涉及用AAtRA和抗惊厥药治疗糖尿病性肾病。不受控制 的糖尿病引起身体的许多组织受到损害。由糖尿病所引起的肾损害最通 常包括内部肾结构、尤其肾小球(肾膜)增厚和变硬(硬化)。基-威二 氏病(Kimmelstiel-Wilson disease)是糖尿病性肾病的独特的微观特征， 其中肾小球硬化伴随有透明蛋白的结节状沉积物。
肾小球是血液滤过和尿形成的场所。其充当选择性膜，使得一些物 质分泌于尿中且其它物质保留在身体里。随着糖尿病性肾病发展，越来 越多的肾小球遭到破坏，导致肾功能受损。滤过减缓且通常保留在身体 里的蛋白质(即白蛋白)可能渗入尿中。在其它症状发展之前5到10 年白蛋白都可能出现在尿中。高血压通常伴随糖尿病性肾病。
糖尿病性肾病可能最终导致肾病综合征(一组以尿中蛋白质过度损 失为特征的症状)和慢性肾衰竭。所述病症继续发展直到末期肾病发生，通常在伴随有蛋白尿的肾机能不全出现后2到6年内。
引起糖尿病性肾病的机理尚不知。其可能由葡萄糖分子不适当地并
入基底膜结构和肾小球组织中所引起。与高血糖含量有关的超滤(尿产
量增加)可能是发病的另一机理。
在美国，糖尿病性肾病是慢性肾衰竭和末期肾病最常见的病因。约
40%的患有胰岛素依赖型糖尿病的人最终将发展末期肾病。80%的患有 由胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)所致的糖尿病性肾病的人患这种糖尿 病长达18年或18年以上。至少20%的患有非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)的人将发展糖尿病性肾病，但发展这种病症的时程比胰岛素 依赖型糖尿病易变得多。风险与血液葡萄糖含量的控制相关。葡萄糖受 到不良控制时比葡萄糖含量受到良好控制时风险要高。
糖尿病性肾病通常伴随有其它糖尿病性并发症，包括高血压、视网 膜病和血管变化，但这些并发症在肾病早期期间可能不明显。肾病可能 在肾病综合征或慢性肾衰竭出现之前存在多年。通常当常规尿分析展示 尿中有蛋白质时诊断肾病。
糖尿病性肾病的当前治疗包括在疾病的较晚期期间投与血管收縮素 转化酶抑制剂(ACE抑制剂)。目前不存在疾病的较早期的治疗，因为 当疾病无病状时(也就是，仅当患者展示蛋白尿时)，血管收缩素转化酶 抑制剂可能不是很有效。
虽然糖尿病患者的早期肾病中所牵涉的机理是高血糖的机理，但潜 在的机理可能与近端小管中葡萄糖的主动重吸收相关。这种重吸收部分 依赖于腺苷A,受体。
AA，RA作用于肾输入小动脉以达成血管舒张且从而改善患有糖尿 病的患者的肾血流量。这最终使得肾小球滤过率增加和肾功能改善。另 外，AA^A抑制新近诊断患有糖尿病的患者或处于所述病状(代谢综合 征)风险中的患者的近端小管中葡萄糖的重吸收。因此， 一方面，本发明涉及治疗糖尿病性肾病同时降低相关不利事 件(诸如癫痫发作或惊厥)发生的可能性的方法，所述方法包含鉴别有 需要的患者和向所述患者投与腺苷A,受体拮抗剂(AARA)和抗惊厥 药。在某些实施例中，患者处于前期糖尿病阶段，而在其它实施例中， 患者处于早期糖尿病阶段。在一些实施例中，患者罹患胰岛素依赖型糖
尿病(IDDM)，而在其它实施例中，患者罹患非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)。
在某些实施例中，使用本发明的方法来预防或逆转肾肥大。在其它 实施例中，使用本发明的方法来预防或逆转肾增生。在其它实施例中， 使用本发明的方法来改善微量蛋白尿或蛋白尿。
在人发展II型糖尿病(也就是，NIDDM)之前，他们差不多一直患 有"前期糖尿病"。前期糖尿病患者具有比正常血液葡萄糖含量高的血 液葡萄糖含量，但不足以高到诊断为糖尿病。举例来说，前期糖尿病患 者的血液葡萄糖含量在使用空腹血浆葡萄糖试验(FPG)时介于110-126 mg/dL之间，或在使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时介于140-200 mg/dL之间。使用空腹血浆葡萄糖试验或口服葡萄糖耐量试验时血液葡 萄糖含量分别低于110或140被视为正常，而使用空腹血浆葡萄糖试验 或口服葡萄糖耐量试验时血液葡萄糖含量分别高于126或200的个体被 视为糖尿病个体。本发明的方法可用拮抗腺苷Ai受体的任何化合物实 施。
某些方面，本发明的方法可使用组合疗法来实施，也就是，与第二 种化合物组合向患者投与AA!RA和抗惊厥药。在某些实施例中，第二 种化合物可选自蛋白激酶C抑制剂、组织增生抑制剂、抗氧化剂、糖基 化抑制剂和内皮素B受体抑制剂。
另一方面，本发明涉及医药组合物，其包含AA^A(例如KW-3902) 和如上所述的抗惊厥药和生理学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂或其组合的组合。
医药组合物
术语"医药组合物"是指本发明化合物与例如稀释剂或载剂的其它 化学组分的混合物。医药组合物有助于向生物体投与化合物。所属领域 中存在多种投与化合物的技术，包括(但不限于)经口、注射、气雾剂、 肠外和局部投与。还可通过使化合物与无机酸或有机酸反应来获得医药 组合物，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙 烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似酸。
术语"载剂"定义有助于将化合物纳入细胞或组织中的化合物。举 例来说，二甲亚砜(DMSO)是常用载剂，因为其有助于众多有机化合 物摄入生物体细胞或组织中。
术语"稀释剂"定义将溶解所关注的化合物以及使化合物的生物学 活性形式稳定的稀释于水中的化合物。在所属领域中使用溶解于缓冲溶 液中的盐作为稀释剂。
一种常用缓冲溶液为磷酸盐缓冲生理盐水，因为
其模拟人类血液的盐状况。因为缓冲盐可以低浓度控制溶液的pH值，
所以缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
术语"生理学上可接受"定义载剂或稀释剂不废除化合物的生物活 性和性质。
可向人类患者投与本文中所述的医药组合物本身或投与其与其它活 性成分(作为组合疗法)或合适载剂或赋形剂混合的医药组合物。调配
和投与本申请案的化合物的技术可见于"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA,第18版，1990。
合适投药途径可(例如)包括经口、直肠、经粘膜或肠内投药； 肠外传递，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心 室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，通常可作为长效型或缓释型调配物以局部而非全身性方式投与化合物，例如通过直接将化合物注射至肾或心脏区域。此外，可将药 物以靶向药物传递系统(例如涂布有组织特异性抗体的脂质体)投药。 脂质体将成为标靶且由器官选择性吸收。
本发明的医药组合物可能以本身已知的方式制造，例如借助于常规 混合、溶解、造粒、糖衣药丸制造、水磨、乳化、封装、捕获或制锭方 法。
因此，根据本发明使用的医药组合物可能以常规方式使用一种或一 种以上包含赋形剂和助剂的生理学上可接受的载剂调配，这些载剂有助 于将活性化合物加工为医药学上可使用的制剂。适当调配物视所选择的 投药途径而定。任何众所周知的技术、载剂和赋形剂都可合适地且如所
属领域中所了解般使用；例如如在上述Remington's Pharmaceutical Sciences中。
就注射来说，本发明的药剂可在水溶液或液体乳液、优选在生理学 上相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液 (Ringer's solution)或生理盐水缓冲液)中调配。就经粘膜投药来说，调 配物中使用适用于待渗透的障壁的渗透剂。所述渗透剂在所属领域中广 泛已知。
就经口投药来说，可通过使活性化合物与所属领域中众所周知的医 药学上可接受的载剂组合而容易地调配化合物。所述载剂使本发明的化 合物能够调配为由待治疗的患者经口摄取的片剂、药丸、糖衣药丸、胶 囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和其类似物。可通过使一种或一 种以上固体赋形剂与本发明的医药组合混合，视情况研磨所得混合物和 在必要时添加合适助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣药丸核来获 得经口使用的医药制剂。合适赋形剂尤其为填充剂，诸如糖类，包括乳
糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀 粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，那 么可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸 如海藻酸钠)。
糖衣药丸核具有合适涂层。为此，可使用浓糖溶液，其视情况可含
有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯垸酮、卡波姆凝胶(carb叩olgel)、聚 乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或
糖衣药丸涂层中添加染料或颜料以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的医药制剂包括明胶制成的配合插入胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶 囊。配合插入胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/ 或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂和任选的稳定剂混合的活性成分。在 软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚 乙二醇的合适液体中。另外，可添加稳定剂。此外，可能用肠溶性聚合 物涂布本发明的调配物。用于经口投药的所有调配物都应呈适于所述投 药的剂量。
对于经口腔投药来说，组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含 剂形式。
对于吸入投药来说，根据本发明使用的化合物是以来自加压封装或 喷雾器的气雾剂喷雾呈现形式使用合适推进剂(例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)方便地传递。在 加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于传递经计量的量的阀门 来确定。用于吸入器或吹入器的(例如)明胶胶囊和药筒可经调配以含 有化合物与诸如乳糖或淀粉的合适粉剂基质的粉剂混合物。
化合物可经调配以通过注射(例如通过推注或连续输注)肠外投药。 用于注射的调配物可与所添加防腐剂一起以单位剂型(例如于安瓶或多剂量容器中)呈现。组合物可采用诸如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶 液或乳液的形式且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。
用于肠外投药的医药调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶 液。另外，可将活性化合物的悬浮液制备为适当油性注射悬浮液。合适 亲脂溶剂或媒剂包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸 乙酯或甘油三酸酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度
的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。视情况，悬浮液还 可含有合适稳定剂或增加化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。 或者，活性成分可呈粉剂形式以在使用之前用例如无菌无热原质水 的合适媒剂复水。
也可于例如含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)的直肠 组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)中调配化合物。
除了先前描述的调配物外，化合物也可调配为长效型制剂。所述长 效调配物可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来投药。 因此，举例来说，化合物可与合适聚合材料或疏水材料(例如以可接受 油中的乳液形式)或离子交换树脂一起调配，或调配为微溶衍生物，例 如调配为微溶盐。
用于本发明的疏水性化合物的医药载剂为包含苯甲醇、非极性表面 活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。所使用的常见
共溶剂系统为VPD共溶剂系统，其为3% (重量/体积)苯甲醇、8% (重 量/体积)非极性表面活性剂POLYSORBATE 80tm和65% (重量/体积) 聚乙二醇300的溶液，以无水乙醇补足体积。当然，共溶剂系统的比例 可显著改变而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的身份可 变化例如可使用其它低毒性非极性表面活性剂替代POLYSORBATE 80tm;聚乙二醇的分率大小可变化；其它生物可相容聚合物可代替聚乙 二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代右旋糖。或者，对于疏水性医药化合物可使用其它传递系统。脂质体和乳液 为用于疏水性药物的传递媒剂或载剂的众所周知的实例。也可使用某些 诸如二甲亚砜的有机溶剂，但通常是以较大毒性为代价。另外，可使用 缓释系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)来传递 化合物。已形成多种缓释材料且其为所属领域的技术人员众所周知。缓 释胶囊可视其化学性质使化合物释放几周至高达ioo天以上。视治疗剂 的化学性质和生物稳定性而定，可使用针对蛋白质稳定的其它策略。
美国专利6，210，687和美国专利申请案第60/674,080号中论述用于 溶解和传递上文所述的黄嘌呤衍生物的一些乳液。
许多用于本发明医药组合中的化合物可以与医药学上相容的平衡离 子形成的盐形式提供。医药学上相容的盐可由许多酸形成，所述酸包括 (但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸等等。 盐倾向于比相应游离酸或游离碱形式易溶于水性或其它质子性溶剂中。
适用于本发明的医药组合物包括以可有效实现其预期目的的量含有 活性成分的组合物。更具体来说，治疗有效量意谓化合物可有效预防、 减轻或改善疾病症状或延长所治疗个体的存活期的量。尤其根据本文中 所提供的详细公开内容，所属领域的技术人员有能力完全确定治疗有效
本发明的确切调配物、投药途径和医药组合物的剂量可由个别医师 鉴于患者病状进行选择。(参见例如Fingl等人，1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"，第1章，第1页)。投与患者的 组合物的剂量范围通常可为每公斤患者体重约0.5 mg至1000 mg。根据 患者需要，所述剂量可为单一剂量或在一或多天期间给予的一系列两次 或两次以上的剂量。
用于成人患者的每日剂量方案可为(例如)以游离碱计0.1 mg与500 mg之间、优选1 mg与250 mg之间、例如5 mg至200 mg的本发明医药组合物或其医药学上可接受的盐的口服剂量，或0.01mg与100 mg之 间、优选O.l mg与60mg之间、例如1 mg至40 mg的本发明医药组合 物或其医药学上可接受的盐的静脉内、皮下或肌肉内剂量，其中每天投 与所述组合物1至4次。或者，本发明的组合物可通过连续静脉内输注 优选以每天至多400mg的剂量投与。因此，经口投药的总每日剂量将在 1 mg至2000 mg的范围内且肠外投药的总每日剂量将在O.l mg至400 mg的范围内。合适地，将以例如历时一周或一周以上或数月或数年的一 段时间的连续疗法投与化合物。
可个别调整给药量和间隔以提供足以维持调节效应的活性部分的血 浆含量或最低有效浓度(MEC)。虽然最低有效浓度将随各化合物而变 化，但可由活体外数据来估算。实现最低有效浓度所必需的剂量将视个 体特征和投药途径而定。然而，可使用HPLC检定或生物检定来测定血 浆浓度。
剂量间隔也可使用最低有效浓度值来确定。应使用在10-卯％、优选 30-90%之间且最优选50-卯％之间的时间内使血浆含量维持在最低有效 浓度以上的方案投与组合物。
在局部投药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血 浆浓度无关。
所投与的组合物量当然将视所治疗个体、个体体重、病痛严重性、 投药方式和处方医师的判断而定。
如果需要，那么组合物可于可含有一或多个含有活性成分的单位剂 型的封装或分配器装置中呈现。封装可例如包含金属或塑胶箔，诸如发 泡封装。封装或分配器装置也可附带投药说明书。封装或分配器也可附 带与容器关联的由管理医药品制造、使用或销售的政府机构指定形式的 注意事项，所述注意事项反映机构对用于人或牲畜投药的药物形式的核 准。举例来说，所述注意事项可为美国食品与药物管理局(U.S. Food andDrug Administration)针对处方药核可的标签或核可产品插页。包含调配 于可相容医药载剂中的本发明化合物的组合物也可经制备，放在适当容 器中，且贴上关于指定病症的治疗的标签。
在提供值范围时，应了解除非上下文另外清楚指明，否则在所述范 围的上限与下限之间的各居中值(精确至下限单位的十分之一)和所述 指定范围中的任何其它指定或居中值都涵盖于本发明中。这些较小范围 的上限和下限可独立包括于较小范围中且也涵盖于本发明中，其从属于 指定范围内任何特定排除的界限。当指定范围包括一或两个界限时，本 发明也包括排除所述所包括界限中的一或两个的范围。
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与 本发明所属的领域内的一般技术人员通常所了解相同的含义。尽管在本 发明的实践或测试中也可使用任何与本文中所述的方法和材料类似或相 当的方法和材料，但现在对代表性说明性方法和材料加以描述。
对任何公开案的引用是由于其公开在本发明申请日期之前且不应解 释为由于先前发明而承认本发明无优先于所述公开案的权利。另外，所 提供的
公开日期可能与实际
公开日期不同，这可能需要独立证实。
虽然现已大体描述本发明，但通过参考某些特定实例，本发明将变 得更易理解，所述特定实施例仅出于说明的目的而包括在本文中且除非 另外说明，否则不打算限制本发明。所有参考的公开案和专利都是以引 用的方式全部并入本文中。
实例
实例h向患有急性充血性心脏衰竭和肾损害的个体投与KW-3卯2 和抗惊厥药
鉴别归因于急性充血性心脏衰竭而住院的超过275位个体，其需要 静脉内利尿剂疗法以治疗体液超负荷且呈现有20 mL/min与80 mL/min 之间的肌酐清除率值。将呈现两年内中风病史、两年内脑外科手术、意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、两年内脑炎/脑膜炎、血清钠含量
超过128mmol/L的癫痫发作病史、脑肿瘤、穿透性头外伤病史、酒精戒 断癫痫发作病史、晚期阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)或晚期多 发性硬化的个体分类为"中度癫痫发作风险"。约50位个体经鉴别为具 有"中度癫痫发作风险"。随机分布个体每天接受安慰剂或10 mg、 20 mg或30 mg静脉内KW-3902。测量个体的BNP含量、NT-Pro-BNP、血 清肌酐、体重和NYHA类别。在第一次用KW-3902或安慰剂治疗之前 72小时内或在任何治疗日向具有中度癫痫发作风险的个体投与劳拉西 泮。
总之，用KW-3902治疗个体。如果第7天后，个体死亡，因心脏衰 竭再度住院，展现需要抢救治疗的心脏衰竭恶化，或与个体的基线肌酐 含量(第1天)相比，在出院早期或第7天展现血清肌酐含量增加超过 或等于0.3mg/dL，那么将个体分类为"失败"。
如果个体不表征为失败，且如果第2或3天，个体报导呼吸困难得 到明显或适度改善且调查研究员报导个体已得到改善以致静脉内利尿疗 法可转为口服利尿疗法，那么将个体分类为"成功"。
如果个体未分类为"成功"或"失败"，那么将个体分类为"无变 化"。
研究数据呈现于图1-8中。与接受安慰剂的个体相比，所有三个 KW-3902治疗组中分类为"失败"的个体的百分率得到降低(图1 )。 接受安慰剂的个体随时间展现血清肌酐含量更大的增加。值得注意的是， 接受30mgKW-3902的个体展示血清肌酐含量的全面下降，表明肾功能 在第14天时改善，而接受安慰剂的个体第14天时展示血清肌酐含量的 中度增加，表明肾功能恶化(图2)。值得注意的是，虽然仅在第1、 2 和3天里投与KW-3902，但第14天时仍观察到血清肌酐含量改善，证 明KW-3902对肾功能具有持久效应。相对于接受安慰剂的组，接受KW-3902疗法的组中较高百分率的个体报导呼吸困难得到适度或明显改 善(图3)。图4展示如上所述表征为"成功"的个体随时间的百分率。 截止第7天，与用安慰剂治疗的"成功"个体的百分率相比，第7天时 最终表征为"成功"的用30mgKW-3902治疗的个体组的较高百分率被 如此表征。换句话说，用30mgKW-3902治疗的个体比用安慰剂治疗的 个体改善得快。图5展示各治疗组中鉴别为具有心脏衰竭恶化的个体随 时间的百分率。截止第7天，与用KW-3902治疗的组相比，安慰剂治疗 组中较高百分率的个体被鉴别为具有心脏衰竭恶化。图6展示各治疗组 中鉴别为具有肾功能恶化的个体随时间的百分率。在第2至7天，与用 30 mg KW-3902治疗的组相比，安慰剂治疗组中较高百分率的个体被鉴 别为具有肾功能恶化。图7展示与用安慰剂治疗的个体相比，用KW-3902 治疗的个体中较高百分率的患者在第2或3天时出院。图8展示与用安 慰剂治疗的个体相比，接受KW-3902治疗的个体在第2、 3和4天时展 示较大的平均重量损失。
实例3:治疗患有体液超负荷和肾损害的个体
患有表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的体液超负荷 的个体出现在医院、诊所或医务室。个体也展示一定程度的肾损害且被 鉴别为在投与KW-3902后处于癫痫发作或惊厥的风险中。将"处于风险 中"的个体按以下病史中的任一种分类癫痫发作病史、两年内中风、 脑肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透性头外伤病史、两年内 意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断癫痫发作病史、晚期阿 尔茨海默氏病或晚期多发性硬化。
除给予将包括静脉内利尿剂(例如静脉内呋塞米、布美他尼和/或口 服美托拉宗)的标准护理疗法外，还给予个体2.5mg与60mg之间的量 的可注射形式的KW-3902和抗惊厥药(例如苯并二氮卓类，例如劳拉西 泮)。按需要以24小时为间隔或更频繁地向个体投与所述剂量的KW-3902和40mg呋塞米。监测个体的液体摄入量和排出量、尿量、血 清和尿肌酐含量、电解液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可增加或减少KW-3902的剂量。另 外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60mg、 80mg、 100mg、 120mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。 实例4:治疗用标准静脉内利尿疗法很难治疗的个体 鉴别呈现有充血性心脏衰竭且用高剂量利尿疗法很难治疗的个体， 其具有20 mL/min与80 mL/min之间的估算肌酐清除率。个体经鉴别为 处于发展癫痫发作或惊厥的"风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊
厥的"风险"中的个体包括呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫 发作病史、两年内中风、脑肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿
透性头外伤病史、两年内意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒 断癫痫发作病史、晚期阿尔茨海默氏病或晚期多发性硬化。向所鉴别的 个体投与2.5 mg与100 mg之间的KW-3902、优选约30 mg KW-3902(静 脉内)以及抗惊厥药(例如苯并二氮卓类，例如劳拉西泮)。测量排尿量 和肌酐清除率的变化。
评估已用最大量的静脉内利尿剂治疗且仍为症状性体液超负荷或排 尿量少于液体摄入量的住院个体以用于进一步治疗。通过静脉线输注呈 可注射形式的约2.5 mg与100 mg之间、优选约30 mg的剂量的 KW-3902。个体接受呋塞米继续治疗而且按需要以6小时为间隔或更频 繁或频率更小地接受KW-3902的剂量。个体按需要接受抗惊厥药继续治 疗。监测个体的液体摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解 液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3902的剂 量。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60 mg、 80mg、 100mg、 120 mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。
实例5:治疗用标准静脉内利尿疗法很难治疗的个体 评估已用最大量的静脉内利尿剂治疗且仍为症状性体液超负荷或排 尿量少于液体摄入量的住院个体以用于进一步治疗。个体经鉴别为处于 发展癫痫发作或惊厥的"风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊厥的 "风险"中的个体包括呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫发作 病史、两年内中风、脑肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透性 头外伤病史、两年内意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断癫 痫发作病史、晚期阿尔茨海默氏病或晚期多发性硬化。
通过静脉线输注呈可注射形式的约2.5 mg至约100 mg剂量的 KW-3902、优选约30 mg的KW-3卯2和抗惊厥药。个体接受呋塞米继续 治疗而且按需要以6小时为间隔或更频繁或频率更小地接受KW-3902的 剂量。个体也按需要接受抗惊厥药。监测个体的液体摄入量和排出量、 尿量、血清和尿肌酐含量、电解液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3卯2的剂 量。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60 mg、 80mg、 100 mg、 120 mg、 140 mg或160 mg，或可以连续输注形式给予 呋塞米。
实例6:治疗患有体液超负荷的个体
患有表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的体液超负荷 的个体出现在医院、诊所或医务室。个体经鉴别为处于发展癫痫发作或 惊厥的"风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊厥的"风险"中的个 体包括呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫发作病史、两年内中 风、脑肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透性头外伤病史、两 年内意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断癫痫发作病史、晚 期阿尔茨海默氏病或晚期多发性硬化。除给予将包括静脉内利尿剂(例如静脉内呋塞米、布美他尼和/或口
服美托拉宗)的标准护理疗法外，还给予个体呈可注射形式的约2.5mg 至约100 mg、优选约30 mg的剂量的KW-3卯2和抗惊厥药。以24小时 为间隔向个体投与各剂量的KW-3902和40 mg呋塞米，或可以连续输注 形式给予呋塞米。监测个体的液体摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌 酐含量、电解液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3902的剂 量。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60 mg、 80mg、 100mg、 120mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予 呋塞米。
实例7:治疗患有体液超负荷和肾功能受损的个体
患有表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的体液超负荷 的个体出现在医务室或诊所。个体经鉴别为处于发展癫痫发作或惊厥的 "风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊厥的"风险"中的个体包括 呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫发作病史、两年内中风、脑 肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透性头外伤病史、两年内意 识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断癫痫发作病史、晚期阿尔 茨海默氏病或晚期多发性硬化。
个体已采用包括口服利尿剂的治疗方案且另外需要较高剂量的利尿 剂来控制他/她的体液平衡，此时个体展示肾功能受损。给个体开具5mg KW-3%2 (口服，每日一次)和其它利尿疗法以及抗惊厥药的处方。监 测个体的液体摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解液和心 脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3卯2的剂 量。可按需要调整抗惊厥药的剂量。另外，治疗期间或作为最初剂量可 将呋塞米的剂量增加到60mg、 80mg、 100 mg、 120 mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。
实例8:治疗患有体液超负荷的个体
患有表现为周围水肿、呼吸困难和/或其它病征或症状的体液超负荷 的个体出现在医务室或诊所。个体经鉴别为处于发展癫痫发作或惊厥的 "风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊厥的"风险"中的个体包括
呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫发作病史、两年内中风、脑 肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透性头外伤病史、两年内意 识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断癫痫发作病史、晚期阿尔 茨海默氏病或晚期多发性硬化。
个体己采用包括口服利尿剂的治疗方案且需要较高剂量的利尿剂来 控制他/她的体液平衡。为延迟或预防肾损害发作和/或延迟对使用较高
剂量的标准利尿剂的需要，给个体开具约2.5mg至约100mgKW-3902、 优选约30 mg KW-3902 (口服，每日一次)和其利尿疗法的处方。还向 个体提供抗惊厥药(例如苯并二氮卓类，例如劳拉西泮)。监测个体的液 体摄入量和排出量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3卯2的剂 量。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60 mg、 80mg、 100mg、 120mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予 呋塞米。
实例9:治疗患有充血性心脏衰竭的个体
患有充血性心脏衰竭的个体出现在医务室或诊所。个体经鉴别为处 于发展癫痫发作或惊厥的"风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊厥 的"风险"中的个体包括呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫发 作病史、两年内中风、脑肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透 性头外伤病史、两年内意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断 癫痫发作病史、晚期阿尔茨海默氏病或晚期多发性硬化。对个体实施包括口服利尿剂的治疗方案来控制他/她的体液平衡。为 延迟或预防肾损害发作和/或延迟对使用较高剂量的标准利尿剂的需要，
还给个体开具5mgKW-3902 (口服，每日一次)和其利尿疗法的处方。 还向个体提供抗惊厥药(例如苯并二氮卓类，例如劳拉西泮)。监测个体 的体液含量、尿量、血清和尿肌酐含量、电解液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3902的剂 量。另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60 mg、 80mg、 100mg、 120mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予 呋塞米。
实例10:改善患有充血性心脏衰竭的个体的健康结果 患有充血性心脏衰竭的个体出现在医务室或诊所。个体经鉴别为处 于发展癫痫发作或惊厥的"风险"中。表征为处于发展癫痫发作或惊厥 的"风险"中的个体包括呈现有以下病史中的至少一种的个体癫痫发 作病史、两年内中风、脑肿瘤、两年内脑外科手术、两年内脑炎、穿透 性头外伤病史、两年内意识丧失超过30分钟的闭合性脑损伤、酒精戒断 癫痫发作病史、晚期阿尔茨海默氏病或晚期多发性硬化。
对个体实施包括口服利尿剂的治疗方案来控制他/她的体液平衡。为 改善总体健康结果(也就是，由充血性心脏衰竭所致的发病率或死亡率)，
还给个体开具5mgKW-3902 (口服，每日一次)和其利尿疗法的处方， 或向个体静脉内投与类似剂量的KW-3902。还向个体提供抗惊厥药(例 如苯并二氮卓类，例如劳拉西泮)。监测个体的体液含量、尿量、血清和 尿肌酐含量、电解液和心脏功能。
按照主治医师的判断，治疗期间可按需要增加或减少KW-3902的剂量。 另外，治疗期间或作为最初剂量可将呋塞米的剂量增加到60 mg、SO mg、 100mg、 120 mg、 140mg或160mg，或可以连续输注形式给予呋塞米。
权利要求
1. 一种医药组合物，所述医药组合物包含预防有效量的抗惊厥药和治疗有效量的腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗惊厥药选自由以下各 物组成的群组安定(diazepam)、咪达唑仑(midazolam)、苯妥英 (phenytoin)、苯巴比妥(pheonobarbital)、密苏林(mysoline)、氯硝西 泮(clonazepam)、氯卓酸盐(clorazepate)、卡马西平(carbamazepine)、 奥卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸盐(valproate)、 加巴喷丁 (gabapentin)、托吡酯(topiramate)、非氨酯(felbamate)、噻 加宾(tiagabine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、伐莫托定(famotodine)、甲 苯妥英(mephenyloin )、乙苯妥英(ethotoin )、甲苯巴比妥(mephobarbital)、 乙琥月安(ethosuximide)、甲琥月安(methsuximide)、苯琥月安(phensuximide)、 三甲双酮(trimethadione )、 甲乙双酮(paramethadione )、苯乙酰脲 (phenacemide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、氟柳双胺(progabide )、双 丙戊酸钠(divalproex sodium )、美沙比妥(metharbital )、氯巴占 (clobazam)、 舒噻嗪(sulthiame)、 二苯兰(diphenylan)、 左乙拉西坦 (levetriacetam)、 扑米酮(primidone)、 劳拉西泮(lorazepam)、硫苯酮 (thiopentione)、丙泊酚(propofol)和唑尼沙胺(zonisamide)或其医药 学上可接受的盐、前药、酯或酰胺。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗惊厥药为安定或劳拉 西泮。
4. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含非腺苷改 性利尿剂。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述AA,RA为KW-3902。
6. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述AA,RA为式I的黄嘌呤 衍生化合物或其医药学上可接受的盐，<formula>formula see original document page 3</formula>(1) X,和X2各自独立地表示氧或硫; Q表示其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的亚烷基，n表示O或l; Ri和R2各自独立地表示氢、低碳垸基、烯丙基、炔丙基或经羟基 取代的低碳烷基、经氧代基取代的低碳垸基或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与R5都为氢时，&和R2中至少一个为经羟基取代的低碳垸基或经氧代基取代的低碳 烷基， 条件是如果Q为那么R^ R2和R3不同时为甲基。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中&和R2都为低碳烷基且R3 为氢；且X，和X2都为氧。
8. 根据权利要求6所述的组合物，其中Rp R2和R3各自独立地表示氢或低碳烷基。
9. 根据权利要求6所述的组合物，其中R,和R2各自独立地表示烯 丙基或炔丙基，且R3表示氢或低碳烷基。
10. 根据权利要求6所述的组合物，其中R,为经羟基取代的丙基、 经氧代基取代的丙基或未经取代的丙基；R2为经羟基取代的丙基或未经 取代的丙基；且Y为单键。
11. 根据权利要求6所述的组合物，其中&为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
12. 根据权利要求9所述的组合物，其中Xi和X2都为氧且n为0。
13.<image>image see original document page 0</image>
14. 根据权利要求8所述的组合物，其中Q为^1^/。
15. 根据权利要求6所述的组合物，其中Q为经9-羟基、9-氧代基或 6-羟基取代的3-三环[3.3丄03'7]壬基或3-羟基-l-三环[3.3丄l"]癸基。
16. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述AAiRA选自由以下各 物组成的群组8-(降金刚烷-3-基)-l，3-二丙基黄嘌呤、1，3-二烯丙基-8-(3-降金刚烷基)黄嘌呤、3-烯丙基-8-(3-降金刚烷基)-l-炔丙基黃嘌呤、8-(反 -9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬基)-1,3-二丙基黃嘌呤、8-(顺-9-羟基-3-三环 [3.3丄0"]壬基)-l,3-二丙基黃嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬 基)-l-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤和l-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环 [3.3.1.03'7]壬基)-3-丙基黃嘌呤或其医药学上可接受的盐。
17. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述AAWA为式II或式III 的黄嘌呤环氧化物衍生化合物或其医药学上可接受的盐，<formula>formula see original document page 5</formula>其中116和R7相同或不同，且可为氢或具有1-4个碳的烷基，R8 为氧或(CH2)M，且n-0-4。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述黄嘌呤环氧化物衍生 化合物为
19. 根据权利要求l所述的组合物，所述组合物进一步包含(3阻断剂。
20. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含血管收縮 素转化酶(ACE)抑制剂。
21. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含血管收縮 素II受体阻断剂(ARB)。
22. 根据权利要求21所述的组合物，所述组合物进一步包含血管收 縮素转化酶抑制剂。
23. —种向患者提供AA^A疗法的方法，所述方法包含鉴别有需要的患者，和向所述患者投与治疗有效量的AAiRA或其医药学上可接受的盐、 酯、酰胺、代谢物或前药以及预防有效量的抗惊厥药。
24. 根据权利要求23所述的方法，所述方法进一步包含向所述个体 投与非腺苷改性利尿剂。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述抗惊厥药选自由以下各 物组成的群组安定、咪达唑仑、苯妥英、苯巴比妥、密苏林、氯硝西 泮、氯卓酸盐、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸、丙戊酸盐、加巴喷丁、 托吡酯、非氨酯、噻加宾、拉莫三嗪、伐莫托定、甲苯妥英、乙苯妥英、 甲苯巴比妥、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、甲乙双酮、苯乙酰 脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、双丙戊酸钠、美沙比妥、氯巴占、舒噻嗪、二苯兰、左乙拉西坦、扑米酮、劳拉西泮、硫苯酮、丙泊酚和唑尼沙胺 或其医药学上可接受的盐、前药、酯或酰胺。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述抗惊厥药为安定或劳拉西泮。
27. 根据权利要求24所述的方法，其中所述非腺苷改性利尿剂选自 由以下各物组成的群组氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide )、呋塞米 (furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(b匿etanide)、依他尼 酸(ethacrynic acid)、 fl比P各4也尼(piretanide)、螺內酉旨(spironolactone)、 氨苯喋啶(triamterene)和阿米洛利噻嗪(amiloridethiazide)。
28. 根据权利要求23所述的方法，其中所述AA^A为KW-3902。
29. —种AA!RA用于制备与抗惊厥药结合投与以治疗以肾功能障碍 为特征的体液滞留相关病症或涉及体液超负荷的心脏病状的药物的用 途。
30. —种抗惊厥药用于制备与AAiRA结合投与以治疗以肾功能障碍 为特征的体液滞—留相关病症或涉及体液^负荷的心脏病状的药物的用途。
31. 根据权利要求29或30所述的用途，其中所述药物用于维持或恢 复非腺苷改性利尿剂在有需要的个体中的利尿效应，维持或恢复有需要 的个体的肾功能，预防患有体液超负荷或充血性心脏衰竭的个体的肾损 害发作，治疗充血性心脏衰竭，维持、恢复或改善用标准利尿疗法很难 治疗的罹患充血性心脏衰竭的个体的肾功能，维持、恢复或改善罹患充 血性心脏衰竭的个体的肾功能，维持、恢复或改善肌酐清除率降低的个 体的肾功能，维持、恢复或改善血清肌酐含量增加的个体的肾功能。
32. 根据权利要求29或30所述的用途，其中所述药物将与非腺苷改 性利尿剂结合投与。
33. 根据权利要求29或30所述的用途，其中所述抗惊厥药和所述 AA!RA将几乎同时投与。
34. 根据权利要求29或30所述的用途，将首先投与所述抗惊厥药或 所述AA,RA，接着投与所述抗惊厥药或所述AA^A中的另一个。
35. 根据权利要求29或30所述的用途，其用于治疗处于癫痫发作风 险中的患者。
36. 根据权利要求29或30所述的用途，其中所述抗惊厥药选自由以 下各物组成的群组安定、咪达唑仑、苯妥英、苯巴比妥、密苏林、氯 硝西泮、氯卓酸盐、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸、丙戊酸盐、加巴喷 丁、托吡酯、非氨酯、噻加宾、拉莫三嗪、伐莫托定、甲苯妥英、乙苯 妥英、甲苯巴比妥、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、甲乙双酮、 苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、双丙戊酸钠、美沙比妥、氯巴占、舒 噻嗪、二苯兰、左乙拉西坦、扑米酮、劳拉西泮、硫苯酮、丙泊酚和唑 尼沙胺或其医药学上可接受的盐、前药、酯或酰胺。
37. 根据权利要求36所述的用途，其中所述抗惊厥药为安定或劳拉 西泮。
38. 根据权利要求29或30—所述的用途，其用于向闲标准利尿疗—法很难治疗的患者投药。
39. 根据权利要求32所述的用途，其中所述非腺苷改性利尿剂选自由以下各物组成的群组氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依 他尼酸、吡咯他尼、螺內酯、氨苯喋啶和阿米洛利噻嗪。
40. 根据权利要求39所述的用途，其中所述非腺苷改性利尿剂为呋
41. 根据权利要求29或30所述的用途，其中所述AAtRA为式I的 黄嘌呤衍生化合物或其医药学上可接受的盐，<formula>formula see original document page 8</formula>X,和X2各自独立地表示氧或硫； Q表示<formula>formula see original document page 8</formula>其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的亚烷基，n表示O或l; R!和R2各自独立地表示氢、低碳垸基、烯丙基、炔丙基或经羟基 取代的低碳烷基、经氧代基取代的低碳垸基或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与R5都为氢时， &和R2中至少一个为经羟基取代的低碳烷基或经氧代基取代的低碳焼基，条件是如果Q为，那么R4、 R2和R3不同时为甲基。
42. 根据权利要求41所述的用途，其中R,和R2都为低碳垸基且R3 为氢；且&和X2都为氧。
43. 根据权利要求41所述的用途，其中R!、 R2和R3各自独立地表示 氢或低碳烷基。
44. 根据权利要求41所述的用途，其中R4和R2各自独立地表示烯丙基或炔丙基，且R3表示氢或低碳烷基。
45. 根据权利要求41所述的用途，其中Ri为经羟基取代的丙基、经 氧代基取代的丙基或未经取代的丙基；R2为经羟基取代的丙基或未经取 代的丙基；且Y为单键。
46. 根据权利要求41所述的用途，其中Ri为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
47. 根据权利要求44所述的用途，其中Xi和X2都为氧且n为0。
48.根据权利要求43所述的用途，其中Q为<formula>formula see original document page 0</formula>
49. 根据权利要求43所述的用途，其中Q为^^。
50. 根据权利要求41所述的用途，其中Q为经9-羟基、9-氧代基或 6-羟基取代的3-三环[3.3丄03，7]壬基或3-羟基-l-三环[3.3丄l"]癸基。
51. 根据权利要求41所述的用途，其中所述AA^A选自由以下各物 组成的群组8-(降金刚烷-3-基)-l,3-二丙基黃嘌呤、1,3-二烯丙基-8-(3-降金刚垸基)黄嘌呤、3-烯丙基-8-(3-降金刚垸基)-l-炔丙基黃嘌呤、8-(反 -9-羟基-3-三环[3.3丄03'7]壬基)-1,3-二丙基黃嘌呤、8-(顺-9_羟基-3-三环 [3.3丄03'7]壬基)-1，3_二丙基黃嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3丄03,7]壬基)小(2-氧代丙基)-3-丙基黃嘌呤和l-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环 [3.3丄03，7]壬基)-3-丙基黃嘌呤或其医药学上可接受的盐。
52.根据权利要求41所述的用途，其中所述AA!RA为式II或式III的黄嘌呤环氧化物衍生化合物或其医药学上可接受的盐，(II)其中尺6和R7相同或不同，且可为氢或具有1-4个碳的烷基，R8 为氧或(CH2)M，且11 = 0-4。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述黄嘌呤环氧化物衍生化 合物为
54. 根据权利要求41所述的用途，其中所述AAiRA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
55. 根据权利要求29或30所述的用途，其用于向罹患肾损害的患者投药。
56. 根据权利要求29或30所述的用途，其用于向未罹患肾损害的患 者投药。
57. —种根据权利要求19所述的医药组合物用于制造治疗心血管疾 病的药物的用途。
58. —种根据权利要求19到23中任一权利要求所述的医药组合物用 于制造治疗心血管疾病或肾病的药物的用途。
59. —种根据权利要求1所述的医药组合物用于制造治疗碱中毒的药 物的用途。
60. 根据权利要求59所述的用途，其中所述患者具有水肿，采用利 尿疗法或罹患通过所述患者的上胃肠道的酸损失。
61. —种根据权利要求1所述的医药组合物用于治疗糖尿病性肾病的 用途。
全文摘要
本文公开包括AA₁RA或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和抗惊厥药的医药组合物。也公开治疗罹患充血性心脏衰竭的患者的方法、改善肾功能的方法和恢复肾功能的方法，所述方法包含投与治疗有效量的AA₁RA或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及抗惊厥药的步骤。
文档编号A61K31/635GK101420958SQ200780011787
公开日2009年4月29日 申请日期2007年4月4日 优先权日2006年4月6日
发明者布莱恩·法莫尔, 艾克卡德·韦伯, 霍华德·迪特瑞其 申请人:挪瓦卡尔迪阿公司