吲唑化合物的制作方法

专利名称：吲唑化合物的制作方法
专利说明吲唑化合物
背景技术：
发生在特定氨基酸残基上的蛋白磷酸化对于包括细胞周期进行与分裂、信号转导以及细胞凋亡在内的多种细胞过程的调控是重要的。磷酸化通常是末端磷酸酯基团从ATP转移到蛋白底物上的反应。磷酸酯基团转移到靶底物中的特定结构是酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基。由于这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，并且由于大部分激酶靶向酪氨酸或丝氨酸与苏氨酸，因而这些蛋白激酶通常被称作酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶。发生在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化反应以及反磷酸酶反应与多种细胞过程有关，这些过程是多种胞内信号的应答、细胞功能的调控以及细胞过程的激活或失活的基础。蛋白激酶的级联反应常常参与胞内信号的转导。这些蛋白激酶可以整合到质膜内，以胞质酶的形式或者位于核内，他们通常作为酶复合体的组分。在很多情形下，这些蛋白激酶是确定细胞内何时何地发生细胞过程的酶与结构蛋白复合体的必需成分。在知道了蛋白激酶功能的重要性与多样性的情形下，对于与多种疾病例如癌症、糖尿病、炎症以及高血压有关的细胞中磷酸化事件是必需的也就不足为奇。
因此希望发现能特异性地抑制异常或不适当的细胞增殖、信号传导、分化、蛋白生成或代谢过程中涉及的蛋白激酶的有效小分子。具体地讲，是需要发现能特异性抑制激酶功能的方法与化合物，这些激酶与免疫调控或增殖性疾病有关。鉴定出能特异性地抑制免疫调节或增殖病症中所涉及的激酶功能的方法和化合物是特别希望的。
本发明提供了抑制一种或多种受体或非受体酪氨酸或S/T激酶的新化合物。
发明概述 本发明提供了式(I)化合物
其中 R1选自H、被取代OCH3的苄基、任选取代的(C1-C3)烷基、被NH2取代的嘧啶和氨基(C1-C3)烷基； R3选自H、卤素、NH2、OH、COOH、-C(O)-NH-CH2-C(O)-OCH3、-NH-CH2-苯基、-C(O)-吡啶基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基，其中苯基任选被N(CH3)2或OCH3取代；或者 R3选自任选取代的下列基团(C1-C6)烷基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、萘基、苯基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基和噻吩基； 其中所述取代基选自一个或多个CH3、NH2、Cl、F、二甲基氨基、OH、CH2OH、-C(O)NH2、COOH、CF3、异丙基、OCF3、OCH3、-O-CH2-苯基、CN、OCH2CH3、-NH-C(O)-环丁基、-NH-C(O)-苯基、NH-C(O)-CH3、NHC(O)CH3、N(CH3)2、S(O)2CH3和C(O)NH-苯基；或者 R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中 x是0、1、2或3； Y100独立地为H或(C1-C3)烷基；且 Ra是-C(O)-CH3或者选自任选取代的基团(C1-C3)烷基、氨基、氨基烷基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并三唑基、联苯基、1，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基-2-酮、咪唑基、吲哚基、萘基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基和噻唑基；或者 R3是A-B，其中A连接在吲唑上，且 A选自-C≡C、-C≡C-苯基、吲唑基、苯基、吡啶基和噻吩基； B选自苄氧基、吗啉基、苯基、噻吩基、叔丁基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基； R4是H或NH2； R5选自H、NH2、NO2、卤素；或者 R5选自任选取代的下列基团苯并咪唑基、3，4-二氢苯并[1，4]噻嗪基、苄氧基苯基、呋喃并[3，2-c]吡啶、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、苯基、吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-d]吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3，2-d]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、噻吩基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、7-氮杂二氢吲哚基和7-氮杂吲哚基；或者 R5是-C(O)-Rb；其中 Rb选自OH、(C1-C3)烷氧基、苯基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基和任选取代的吡咯烷基；或者 Rb是D-E，其中D连接C(O)上，并且 D选自哌啶基和吡咯烷基； E选自吡啶基和嘧啶基胺甲基； R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc； 其中 a是0、1、2或3； Rc是-CONH2或者 Rc选自任选取代的下列基团苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、二甲基氨基、芴、咪唑基、茚满基、吲唑基、异噁唑基、噁唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、喹唑啉基、噻二唑基和1，2，4-三唑基；或者 Rc是J100-J200，其中J100连接在(CH2)X上，并且 J100选自任选取代的下列基团异噁唑基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基和苯基；并且 J200选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、环己基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、异噁唑基、-NH-C(O)-苯基、苯氧基和任选取代的苯基； R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd；其中 n是0-3； Rd是-C(CH3)2-CH2-C(O)-CH3；或者 Rd选自任选取代的下列基团(C1-C2)烷氧基、烷基氨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二噁唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并三唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苄氧基、环丙基、环己基、色烯基、二甲基氨基、呋喃基、六氢嘧啶基、咪唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑烷基、吲哚基、异噁唑基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢苯并呋喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩基、2，3-二氢噻唑并[3，2-a]嘧啶、-S-嘧啶基、-O-苯基、-O-Si(CH3)2-C(CH3)3、-NH-S(O)2-苯基、-NH-C(O)-NH2、1，2，3，4-四氢二氮杂萘基或N(CH3)2；或者 Rd是M-Q，其中M连接在(CH2)n上，并且 M选自任选取代的亚甲基、亚环丙基、任选取代的异噁唑基、苯基、吡唑基、-NH-C(O)和任选取代的1，3，5-三嗪基； Q选自呋喃基、吗啉基、苯基、苯基胺和任选取代的1，3，4-噻二唑基； R5是-NH-CH2-C(Y200)2-Re，其中Y200独立地为H或(C1-C3)烷基，并且Rc选自任选取代的下列基团(C1-C6)烷氧基、咪唑基、苯基、哌啶基、吡咯烷基和1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘；或者 R5是-NH-C(O)-N(Rf)2，其中Rf独立地为H或任选取代的(C1-C3)烷基；或者 R5是-NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-Rg；其中 m是0、1或2； Y300是H或任选取代的(C1-C3)烷基； p是1或2；且 Rg选自任选取代的下列基团氨基、(C1-C2)烷氧基、苯并[1，3]二噁唑基、苯并噻唑基、苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，2，5]噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四氢吡喃基、噻唑基和三唑基；或者 Rg是W-X，其中W连接在(CH2)P上，并且 W是噻唑基，且X是噻吩基； R5是-NH-S(O)2Rh，其中Rh选自任选取代的下列基团苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、苯并[1，4]噁嗪基、吡唑基、苯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和噻吩基；或者 Rh是T-U，其中T连接在S(O)2上，并且 T是苯基或噻吩基； U选自吡啶基、任选取代的噻唑基和-NH-嘧啶基，其中嘧啶基可以任选被取代；或者 R5是-N(Y400)Ri，其中 Y400是H，或者Y400选自任选取代的下列基团(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基和吡啶基甲基；且 Ri选自任选取代的下列基团(C1-C3)烷基、6-氮杂吲哚基、环丁烯基、苯基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶，哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-b]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[3，4-b]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基和三嗪基；或者 Ri是V-W，其中V连接在氮上，并且 V是一个键或者选自任选取代的下列基团异喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡咯并[3，2-d]嘧啶基； W选自任选取代的下列基团(C1-C3)烷基、烷氧基烷基、环戊烯基、吗啉基、苯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、-NH-苯基、-NH-CH2-CH2-N(CH3)2、-NH-NH2、NH-C(O)-CH3、CH2-苯基、NH-C(O)-呋喃基、S-异丙基、S-萘基、S-苯基和S-CH2-CH2-NH2；或者 R5是z100-Z200，其中Z100连接在吲唑上，并且 Z100选自丁基、乙基、吲唑基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基和任选取代的噻吩基； Z200选自-C(O)-NH-CH2CH2-NH2、NH2、-NH-C(O)-噻吩基、-NH-C(O)-CH(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)C(CH3)3、-NH-C(O)-NH-呋喃基、-NH-C(O)-NH-苯基、苯并[b]噻吩基、吗啉基乙基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基和四唑基；或者 R5是-NH-C(O)-Y500-C(O)-Rk；其中 Y500是任选取代的(C1-C3)烷基；且 Rk是H，或者Rk选自任选取代的下列基团苯基、苯基氨基和噻吩基；或者 R5是-NH-C(O)-(CH2)y-NH-T-Rm；其中 y是1或2； T是C(O)或S(O)2；且 Rm选自呋喃基、苯基和噻吩基； R6是H，或者R6选自任选取代的下列基团(C1)烷氧基、(C1-C3)烷基、苯并[b]噻吩基、-NH-嘧啶基、-NH-S(O)2-苯基-NH-嘧啶基、-NH-C(O)-苯并[b]噻吩基、吡咯并[2，3-b]嘧啶基和吡啶基；且 R7选自H、卤素、NH2，或者R7选自任选取代的下列基团(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、氨基炔基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基、萘基、苯基、苯基烷基、苯基(C2-C5)链烯基、苯基(C2-C5)炔基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩基、-NH-S(O)2-CH3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基；或者 R7是Y-Z，其中Y连接在吲唑上；且 Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；且 Z选自苯基、噻吩基、CH2NHCH2CH2-吗啉基和取代的哌嗪基；或者 R7是-C(O)-NH-(CH2)r-苯基，其中r是0或1，并且苯基是任选被取代的； 条件是所述化合物不是
其中 R3选自H、OH和COOH； R5是H或NO2； R7是H或NH2； R100是OCH3；且 R200是H或-C(O)-OCH3； 条件是所述化合物不是
其中 R3是NH2或苯基；且 R5是H或NO2； 条件是所述化合物不是
其中 R1是H、甲基或丙基； R7是H、F或甲基；且 R是H、甲基、OH、NH或OCH3； 条件是所述化合物不是
其中R3选自I、Br、COOH、NH2、噻吩基、吡啶基、吡咯基、-C(O)-NH-CH-(CH2OH)2、-C(O)-NH-CH2-X100、

和
其中X100是吡啶基或任选被甲基取代的苯基； 条件是所述化合物不是
其中 R3是吗啉基或4-甲基哌嗪基； Rc是H、Cl或NO2； R6是H或Cl；且 R7是H、Cl或NO2； 条件是所述化合物不是
其中 R6是H、甲基或OCH3； R6是H或OCH3； L100是H或异丙基；且 X200是苯基或4-氯苯基； 条件是所述化合物不是
其中 R1是H或CH3，且X300是苄基、苯基、2-氨基苯基或2-羟基苯基；以及 条件是所述化合物不是
其中 R1是H、CH2OH、甲基、苯基或4-甲氧基苄基； R3是H、I、吡啶基或
且 R5是H、Br、F、C(OH)、-C(O)-OCH2CH3或-NH-C(O)-NH-苄基。
在第二个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中 R1是H或被NH2取代的嘧啶基； R3选自H、CH3、OH、Cl、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、萘基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；其中 所述吲哚基任选被CH3取代； 所述萘基任选被OCH3或OH取代；并且 所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代CH3、NH2、Cl、F、N(CH3)2、OH、CH2OH、C(O)NH2、COOH、CF3、OCF3、OCH3、CN、OCH2CH3、NHC(O)CH3、-S(O)2CH3和-C(O)-NH-苯基；或者 R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中 x是0或1； Y100是H； Ra选自任选取代的下列基团苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基-2-酮、苯并三唑基、联苯基、1，3-二氢苯并咪唑基、吲哚基、萘基和苯基；其中 所述萘基任选被OH或OCH3取代； 所述苯基任选被一个或多个Cl、F、OH、CH2OH、CH2CH2OH、COOH、C(O)NH2、N(CH3)2或甲基取代；或者 R3是A-B，其中 A选自-C≡C、-C≡C-苯基、苯基和噻吩基；并且 B选自苄氧基、苯基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基； R4是H； R5是被C(O)H、CH2OH、SCH2CH2NH2或NH2取代的吡啶基；或者 R5选自

和
其中 E选自H、OH、CH3、-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2NH2、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH2CH2NH(CH3)、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2N(CH3)2、异丙基、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、N(CH3)2、吗啉基乙基、哌啶基乙基、
和4-甲基哌嗪基环己基； E300是H或CH2CH2OCH3； G选自H、Cl、NH2、CH2CH2C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2-吡啶基和NHCH2CH2NH2；或者 R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中 a是0； Rc是苯并咪唑基或被氧代基取代的芴；或者 Rc是J100-J200，其中 J100选自吡唑基、吡啶基、哌嗪基和苯基；其中 所述苯基任选被一个或多个选自F、OH和OCH3的取代基取代； 所述哌嗪基被甲基取代；并且 J200选自苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和1，8a-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶基；或者 R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中 n是0、1或2；并且 Rd是苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基；其中 所述苯基任选被NO2取代； R5是-NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-Rg，其中 m是2； Y300是H； p是1；并且 Rg是苯并[1，3]二噁唑基；或者 R5是-N(Y400)-Ri，其中 Y400选自H、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2或吡啶基甲基； Ri是V-W，其中V是一个键或嘧啶基；且 W是被NH2取代的嘧啶基或者被OH取代的吡咯烷基；或者 R5是Z100-Z200，其中 Z100是噻吩基或被CH3取代的吡啶基，且Z200是噻吩基或NH-C(O)-呋喃基； R6选自H、吡咯并[2，3-b]嘧啶基和
且 R7选自任选取代的下列基团H、Br、Cl、I、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩基、-CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中 所述萘基任选被OH或OCH3取代； 所述苯并[b]噻吩基任选被下列基团取代OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、OH、CH2＝CHNHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2或CH2NHCH2CH2N(CH3)2； 所述吲哚基任选被下列基团取代C(O)N(CH(CH3)2)2、CH2OH、CH2C(O)NH2、COOH、C(O)NH2、N(CH3)2或S(O)2CH3；并且 并且所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代Cl、F、CH3、CH2OH、CN、-C(O)NH2、OH、OCH3、N(CH3)2、NH-C(O)CH3、-NH-S(O)2-CH3； 所述噻吩基被CH2OH取代；或者 R7是Y-Z，其中 Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；并且 Z选自任选取代的下列基团CH＝CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2-吗啉基、苯并[b]噻吩基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基苯基和噻吩基；或者 R7是-C(O)-NH-(CH2)r苯基，其中 r是0或1； 所述苯基任选被NH2取代。
在第三个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中 R1是H或被NH2取代的嘧啶基； R3选自H、CH3、OH、Cl、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、萘基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；其中 所述吲哚基任选被CH3取代； 所述萘基任选被OH取代；并且 所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、F、CH3、CF3、CN、-C(O)NH2、NH2、NHC(O)CH3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、N(CH3)2、-C(O)-NH-苯基和-S(O)2CH3；或者 R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中 Y100是H； x是0； Ra选自任选取代的下列基团苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基-2-酮、苯并三唑基、联苯基、吲哚基、萘基和苯基； 其中所述萘基被OH或OCH3取代； 所述苯基任选被一个或多个Cl、F、OH、CH2OH、CH2CH2OH、C(O)NH2、N(CH3)2或甲基取代；或者 R3是A-B，其中 A选自苯基和噻吩基；并且 B选自苄氧基、苯基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基； R5是被NH2取代的吡啶基；或者 R5选自

和
其中 E选自H、CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、异丙基、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、吗啉基乙基、哌啶基乙基、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)N(CH3)2和N(CH3)2；并且 G选自H、NH2、Cl、CH2CH2C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2和NHCH2CH2-吡啶基； R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中 a是0； Rc是J100-J200，其中 J100是吡唑基或苯基，其中所述苯基任选被OCH3取代；且 J200是苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，8a-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶基；或者 R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中 n是0、1或2；且 Rd选自苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基和吡唑并[1，5-a]嘧啶基； R5是-N(Y400)-Ri，其中 Y400选自H、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2或吡啶基甲基； Ri是V-W，其中 V是一个键或嘧啶基，且W是被NH2取代的嘧啶基或被OH取代的吡咯烷基； R5是Z100-Z200，其中 Z100是噻吩基； Z200是噻吩基； R6是H或

和 R7选自任选取代的下列基团H、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吲哚基、萘基、喹啉基、苯基、吡咯基、喹喔啉基、噻吩基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、-CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中 所述苯并[b]噻吩基任选被OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、CH2＝CHNHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2或CH2NHCH2CH2N(CH3)2取代； 所述吲哚基被下列基团取代甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OCH3、C(O)N(CH(CH3)2)2、CH2OH、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2或哌啶基甲基；并且 所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代Cl、F、CH3、CH2OH、CN、-C(O)NH2、OH、OCH3、N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3；或者 R7是Y-Z，其中 Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；并且 Z选自任选取代的下列基团CH＝CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2-吗啉基、苯并[b]噻吩基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基；其中 所述哌嗪基任选被甲基取代。
在第四个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中 R1和R4是H； R3选自任选取代的下列基团H、OH、2，3-二氢苯并呋喃基、萘基、吡唑基和吡咯基；其中 R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中 Y100是H； x是0； Ra选自任选取代的下列基团萘基和苯基；其中 所述萘基任选被OH取代； 所述苯基任选被OH取代；或者 R3选自-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基； R3是A-B，其中 A选自苯基和噻吩基；并且 B选自苄氧基、苯基和噻吩基； R5选自

和
E选自H、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、N(CH3)2、异丙基、吗啉基乙基和哌啶基乙基；并且 G是H、NH2或NHCH2CH2-吡啶基，或者 R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中 a是0， Rc是J100-J200，其中 J100是任选被OCH3取代的苯基， J200是咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，8a-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶基；或者 R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中 n是2，并且Rd是咪唑基；或者 R5是Z100-Z200，其中 Z100是噻吩基； Z200是噻吩基； R6是H或

和 R7选自任选取代的下列基团H、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、萘基、喹啉基、CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中 所述苯并[b]噻吩基任选被下列基团取代OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、CH2＝CH2NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、哌啶基甲基或CH2NHCH2N(CH3)2；并且 所述吲哚基任选被下列基团取代甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、或OCH3；甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3或OCH3， 所述苯基任选被一个或多个选自OH和OCH3的取代基取代；或者 R7是Y-Z，其中 Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；并且 Z选自CH＝CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2-吗啉基、苯并[b]噻吩基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基； 其中所述哌嗪基任选被甲基取代。
在第五个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中 R1和R4是H； R3选自H、OH、2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基和任选取代的萘基；或者 R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中 Y100是H； x是0； 且 Ra是被OH取代的苯基； R5是

或
其中 E选自H、CH2C(O)NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、N(CH3)2、异丙基、吗啉基乙基和哌啶基乙基；并且 G是H、NH2或NHCH2CH2-吡啶基，或者 R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中 a是0；并且 Rc是J100-J200，其中 J100是苯基，并且J200是1，8a-二氢咪唑并[1，2a]吡啶基；或者 R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中 n是2，并且 Rd是咪唑基；或者 R5是Z100-Z200，其中 Z100是噻吩基，并且Z200是噻吩基； R6是H或
并且 R7选自任选取代的下列基团H、-CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、喹啉基、萘基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基； 其中所述萘基任选被OH、C(O)H或OCH3取代； 所述苯并[b]噻吩基任选被下列基团取代OH、CH3、OCH3、CH2＝CH3-NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2或哌啶基甲基； 所述吲哚基任选被下列基团取代甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3或OCH3； 所述苯基任选被OH或OCH3取代；或者 R7是Y-Z，其中 Y是苯并[b]噻吩基；并且 Z选自CH2NHCH2CH2-吗啉基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基，其中所述哌嗪基任选被甲基取代。
在第六个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中R1、R3、R4和R6是H； R5是

或
其中 E选自H、-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH和CH2CH2C(O)NH2；并且 R7选自苯并[b]噻吩基、吲哚基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中 所述苯并[b]噻吩基任选被哌啶基甲基取代； 所述吲哚基任选被CN、甲基或C(O)H取代。
在第七个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中R1、R3、R4和R6是H； R5是
其中 E是H；并且 R7是-C(O)-NH-CH2-苯基或-C(O)-NH-苯基。
在第八个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中R1、R3、R4和R6是H； R5是

或
其中 E选自H、-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH和CH2CH2C(O)NH2；并且 R7是苯并[b]噻吩基或吲哚基，其中 所述苯并[b]噻吩基任选被哌啶基甲基取代； 所述吲哚基任选被CN、甲基或C(O)H取代。
在第九个实施方案中，本发明提供了根据任何上述发明的化合物或其可药用盐，其中R1、R3、R4和R6是H； R5是
其中 E选自-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH和CH2CH2C(O)NH2；并且 R7是苯并[b]噻吩基。
发明详述 蛋白激酶 蛋白激酶是一大类超过500种的各种不同酶，包括生长因子受体、信号转导中间物、细胞凋亡相关激酶和依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶。很多蛋白激酶起致癌基因的功能。他们负责将磷酸酯基团转移到特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基上，并且依据他们的底物特异性而被广义地分类为酪氨酸和S/T激酶。
丝氨酸/苏氨酸激酶 S/T激酶是蛋白激酶中一个大的亚家族，其特异性地将磷酸酯基团转移到特定丝氨酸或苏氨酸残基的末端羟基部分上(Hanks等，(1988)Science，24142-52)。大量的S/T激酶家族成员参与炎症的信号传导、肿瘤生长或细胞转化。例如，促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是S/T激酶，其在Toll样受体(TLR)如TLR4，生长/存活受体例如EGF，和死亡受体如TNF受体的信号级联过程中作为中间物。已有人指出MAPK如胞外信号调节激酶(ERK1-2)、p38α、c-Jun N-末端激酶(JNK)或MAPKAP-K2(MK2)的活化可以在细胞如单核细胞/巨噬细胞中传导信号，结果导致在细胞外产生促炎性细胞因子如TNF。
TPL-2是S/T激酶，其与称为MAP激酶激酶激酶(MAP3K)的激酶亚家族在其催化域内是同源的(Salmeron等人，(1996)EMBO J.，15，817-826)，并且与人COT的原癌基因产物的同一性>90％(Aoki等人，(1993)J.Biol.Chem.，268，22723-22732)。TPL-2最初是作为大鼠中与Moloney鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤有关的癌基因产物，以C-末端删除的形式鉴定出来的(Patriotis等人，(1993)Proc.Natl.Acad.ScLUSA 90，2251-2255)。TPL-2也与激酶HIK高度同源，已经表明激酶NIK调节IκB-α的诱导型降解(Malinin等人，(1997)Nature，385，540-544；WO 97/37016；May和Ghosh，(1998)Immunol.Today，19，80-88)。在通过TLR激动剂例如脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞中，TPL-2是MAP2K(MEK1-2)的激活所必需的，MAP2K又激活MAPK(细胞外信号调节的激酶，ERK1-2)。在巨噬细胞中，TPL-2在LPS-诱导的TNF，IL-1β和COX-2诱导的前列腺素-E2生成中起决定性作用(Tsichlis等人，(2000)，CeH，103，1071；Tsichlis等人，(2002)，EMBO J，21，4831-4840)。COT/TPL-2在各种肿瘤中的表达(Tsanisi等人，(2000)，Int J Mol Med，5，583)以及在COT剔除的小鼠中观察到TNF生成的缺陷(Tsichlis等人，(2000)，Cell，103，1071)表明COT可以是用于治疗癌症、炎症或由促炎细胞因子介导的其他疾病的方法。
MK2(MAPKAP-K2)是参与炎性过程的关键S/T激酶。MK2是MAPK p38的底物(Stokoe等人，(1992)，EMBO J.，11，3985-3994；Ben-Levy等人，(1995)，EMBO J.，14，5920-5930)。在免疫细胞中，MK2的激活导致一定顺序的细胞反应，包括细胞因子生成、增殖和激活。MK2生成缺陷的剔除小鼠是健康和能生育的，但是不能作为对于炎性刺激的反应而产生细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)(Kotlyarov等人，(1999)，Nat.Cell Biol，1，94-97)。MK2可以改变基因表达，这是通过磷酸化mRNA-结合蛋白(Winzen等人，(1999)，EMBO J.，18，4969-4980；Lasa等人，(2000)，MoI Cell.Biol，20，4265-4274；Rousseau等人，(2002)，EMBO J.，21，6505-6514；Bollig等人，(2003)，Biochem.Biophys.Res.Commun，301，665-670；Tran等人，(2003)，MoI.Cell.Biol，23，7177-7188.)，Chrestensen，C.A.等人，J.Biol Chem.2004，279，10176-10184和Stoecklin，G.等人，EMBO J.2004，23，1313-1324)、转录因子(Heidenreich等人，(1999)，J.Biol.Chem.，274，14434-14443)或其他蛋白(Stokoe等人，(1992)，FEBS Lett.，313，307-313；Sutherland等人，(1993)，Eur.J.Biochem.，217，715-722；Werz等人，(2000)，Proc.Natl.Acad.ScLJJSA，91，5261-5266)而实现的。MK2剔除物中TNF生成的缺陷表明p38 MAPK抑制剂的抗炎作用可能在很大程度上是由于MK2的激活被阻断所致。MK2的抑制剂可有效治疗研制或者由促炎性细胞因子介导的其他疾病。
蛋白酪氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白(通常是酶自身)的这种翻译后修饰充当调节细胞增殖、激活或分化的分子开关(有关综述参见Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9383-391)。已经在多种疾病，包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫系统的不当激活引起的疾病(例如自身免疫病)、同种移植物排斥和移植物抗宿主病中，观察到PTK活性异常或过高。另外，内皮细胞特异性受体PTK例如KDR和Tie-2介导血管生成过程，，并因此参与支持癌症和涉及不当血管形成的其他疾病(例如糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性所致的脉络膜新血管形成、牛皮癣、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的发展。
酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、跨膜和胞内的结构域)或非受体型(全部在细胞内)。
受体酪氨酸激酶(PTK) PTK包括具有多样生物活性的跨膜受体大家族。目前，已经鉴定出至少19种不同的RTK亚家族。受体酪氨酸激酶(PTK)家族包括对于多种细胞类型的生长和分化呈关键性的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61243-254，1990)。RTK的内在功能在配体结合时被激活，导致受体和多种细胞底物的磷酸化，随后产生多种细胞反应(Ullrich & Schlessinger，1990，Cell61203-212)。因此，受体酪氨酸激酶介导的信号转导由与特定生长因子(配体)的胞外相互作用启动，随后通常是受体二聚化、刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和受体的转磷酸化。从而产生胞内信号转导分子的结合部位，导致与多种能促进适当细胞反应(例如细胞分裂、分化、代谢效应和胞外微环境的变化，参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 91-20)的胞质信号转导分子形成复合物。
非受体酪氨酸激酶 非受体酪氨酸激酶代表缺乏胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。已经鉴定出超过24种非受体酪氨酸激酶个体，包括11个亚家族(Src、Frk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受体酪氨酸激酶的Src亚家族由最多数量的PTK组成，并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已经表明Src亚家族酶与致癌及免疫反应有关。有关非受体酪氨酸激酶的更详细论述参见Bohlen 1993，Oncogene82025-2031，该文献在此引入用作参考。
已经发现多种激酶(无论是受体或非受体酪氨酸激酶还是S/T激酶)参与涉及多种疾病的细胞信号通路，包括免疫调控、炎症或增殖性疾病如癌症。
本发明的一个相关方面提供了在患有其中COT活性有害的病症的人个体中抑制COT的方法，所述方法包括给人个体施用式(I)化合物，这样人个体中的COT活性被抑制，并且实现治疗。
本发明的另一个相关方面提供了在患有其中MK2活性有害的病症的人个体中抑制MK2的方法，所述方法包括给人个体施用式(I)化合物，这样人个体中的MK2活性被抑制，并且实现治疗。
式(I)化合物或其盐或者包含有效量式(I)化合物或其盐的药物组合物可用于治疗人中选自下列的病症类风湿性关节炎、骨关节炎、少年慢性关节炎、Lyme关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和败血性关节炎、脊椎关节病、全身红斑狼疮、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎、硬皮病、移植物对宿主疾病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)、与器官移植有关的急性或慢性免疫疾病、肉样瘤病、动脉粥样硬化、播散性血管内凝血、Kawasaki′s病、Grave′s病、肾病综合征、慢性疲劳综合征，韦格内氏肉芽肿病、Henoch-Schoenlein紫斑症、肾脏微血管炎、慢性活性肝炎、眼色素层炎、败血性休克、中毒性休克综合征、败血病综合征、恶病质、传染性疾病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗塞、Addison病、散发性病，I型多腺缺乏症与II型多腺缺乏症，Schmidt综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征，脱发、局部性脱发，血清阴性关节病、关节病、Reiter病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎关节病、肠病性滑膜炎，与衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌有关的关节病，粥样硬化病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱病、寻常性天疱疮、落叶状天疱疮，类天疱疮、线性IgA病、自身免疫溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、肌痛性脑炎/Royal Free病、慢性粘膜皮层念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化肝炎、隐原性自身免疫肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、普通可变性免疫缺陷(普通可变性血中丙种球蛋白缺少症)、扩张性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纤维变性肺病、慢性创伤愈合、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、与缔结组织病相关的间质性肺病、混合性缔结组织病相关性肺病、与全身性硬化有关的间质性肺病、与类风湿性关节炎有关的间质性肺病、与全身性红斑狼疮相关的肺病、与皮肤肌炎/多肌炎有关的肺病、Sjogren病相关性肺病、与僵直性脊椎炎相关的肺病、脉管扩散性肺病、与含铁血黄素沉着病相关的肺病、药物诱发的间质性肺病、放射性纤维化、闭塞性毛细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫肝炎、1型自身免疫性肝炎(传统自身免疫或类狼疮性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、伴有黑棘皮症的B型胰岛素抗性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫病、与器官移植相关的慢性免疫病、骨关节病、原发性硬化胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、自发性白血球减少症、自身免疫性中性白血球减少症、NOS肾病、肾小球性肾炎、Lyme病、盘状红斑狼疮、自发性或NOS男性不育症、精子自身免疫症、多发性硬化(所有亚型)、交感神经性眼炎、继发于缔结组织病的肺高血压、Goodpasture综合征、肺部发病性结节性多动脉炎、急性风湿热、类风湿脊椎炎、Still病、全身性硬化、Sjogren综合征、Takayasu病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、自发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫甲状腺机能减退(Hashimoto病)、萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性脉管炎、白斑病、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱发的肝损伤、胆汁阻滞(choleosatatis)、特异性肝病、药物诱发的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、过敏与哮喘、B类链球菌(GBS)感染、精神病(例如抑郁症和精神分裂症)、Th2型和Th1型介导的疾病，和癌症例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌与造血性恶性病(白血病和淋巴瘤)，与造血性恶性病(白血病和淋巴瘤)，以及涉及不当血管化的疾病，例如糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、老年黄斑变性所致的脉络膜新血管增生化和幼儿血管瘤。此外，本发明化合物可用于治疗病症例如水肿、腹水、积液和渗出液，包括例如斑状水肿、脑水肿、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增生性疾病如再狭窄，纤维变性疾病如肝硬化和动脉粥样硬化，肾小球膜细胞增生病变例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征和肾小球病变，心肌血管生成、冠状动脉与大脑侧突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注损伤、与胃溃疡螺旋杆菌相关的疾病、病毒诱发的血管生成病、Crow-Fukase综合征(POEMS)、子痫前期、月经过多、猫爪热、潮红、新血管性青光眼和视网膜病，如与糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病或老年黄斑变性有关的那些疾病。此外，本发明化合物还可以作为活性剂用于抗实体瘤、恶性腹水、von Hippel Lindau疾病、造血系统癌症和过度增生性疾病如甲状腺增生(尤其是Grave病)和囊肿(如以多囊性卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)为特征的卵巢基质过度血管化和多囊性肾病，因为对于生长和/或新陈代谢而言这些疾病需要血管细胞发生增生。
本发明式(I)化合物可以单独使用或与其他治疗剂联合使用来治疗这些疾病。应当理解，本发明化合物可以单独使用或与其他物质如治疗剂联合使用，这些其他物质可由本领域技术人员依据预定目的加以选择。例如，这些其他物质也可以是本领域已知适于治疗本发明化合物可治疗的疾病或病症的治疗剂。这些其他物质也可以是可赋予该治疗组合物有利性质的物质，例如能影响组合物粘度的物质。
进一步应当理解的是，包括在本发明范围内的联用药物是那些适用于其预定目的的联用药物。下文给出的物质仅供说明，而非用来加以限制。构成本发明一部分的联用药物可以是本发明化合物与至少一种选自以下的其他药剂的组合。如果这种组合能使所形成的组合物实现其预定功能，则这种联用药物也可以包括多于一种的其他药剂，例如两种或三种其他药剂。
优选的联用药物是也称作NSAIDS的非甾体抗炎药，其包括如布洛芬的药物。其他优选的联用药物是包括强的松龙在内的皮质甾类；在与本发明的抗-IL-18抗体联合使用来治疗患者时，通过减少治疗患者需要的甾类药物剂量，能够降低甚至消除众所周知的甾类药物的副作用。可以与本发明式(I)化合物联合使用的类风湿性关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列细胞因子抑制性消炎药(CSAID)；其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23，干扰素，EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。本发明的抗体或其抗原结合部分可以与细胞表面分子的抗体例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配体，包括CD154(gp39或CD40L)联合使用。
优选的治疗剂联用药物可在自身免疫和后续的炎症级联反应中的不同时刻进行干扰；优选的实例包括TNF拮抗剂，如嵌合、人源化或人类TNF抗体，D2E7(HUMIRATN)，(PCT公开WO 97/29131)，CA2(REMICADETM)，CDP 571与可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，(p75TNFR1G(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(Lenercept)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂，同样，IL-1抑制剂(白介素-1转化酶抑制剂，IL-1RA等)基于同样原因也是有效的。其他优选的联用药物包括白介素11。其他优选的联用药物是自身免疫反应的其他重要成员，其作用与IL-18功能平行、相关或一致；尤为优选IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已知IL-12和IL-18具有重叠但又不同的功能，因此这二者的拮抗剂联合使用应是最有效的。再一种优选的联用药物是非耗尽性抗-CD4抑制剂。另一类的优选组合包括共同刺激途径CD80(B71)或CD86(B7.2)，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
式(I)化合物还可以与以下药剂联合使用，例如甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤硫氮磺胺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉嗪氯喹/羟基氯喹，青霉胺，硫代苹果酸金钠(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙素，甾类药物(口服、吸入与局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(舒喘宁、叔丁喘宁、salmeteral)、黄嘌呤类(茶碱、胺茶碱)，色甘酸盐，里多酸，酮替芬，异丙托品和氧托胺，环孢素，FK506、瑞泊霉素(rapamycin)，霉芬酸莫非替(mycophenolate mofetil)，利氟酰胺(leflunomide)，NSAID，例如布洛芬，甾类药物例如泊尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素能剂，干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药剂(例如IRAK家族、NIK、IKK家族、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TNFα转化酶(TACE)抑制剂，T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体与衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))，sIL-1RI，sIL-1RH，sIL-6R)，抗炎性细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)，赛克比(celecoxib)，叶酸，硫酸羟基氯喹，rofecoxib，抑制登普(etanercept)，抑氟麦(infliximab)，萘普生，瓦克比(valdecoxib)，柳氮磺胺吡啶，甲强龙，美洛昔康，醋酸甲强龙，硫代苹果酸金钠，阿司匹林，丙炎松，萘磺酸丙氧芬/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，噁丙嗪，盐酸羟考酮，氢可酮二酒石酸盐/apap，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，安克拉(anakinra)，人重组体，盐酸曲马多，salsalate，舒林酸，氰钴胺/fa/吡多酸，对乙酰氨基酚，亚忍

酸钠(alendronate sodium)，泼尼松龙，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，葡糖胺，硫酸/软骨素(sulf/chondroitin)，盐酸阿米替林，磺胺嘧啶，盐酸羟氢可的酮/对乙酰氨基酚，盐酸欧乐定(olopatadine)，米索前列醇，萘普生钠，奥镁拉唑，环磷酰胺，利物麦(rituximab)，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗-IL-12，抗-IL-15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，Roflumilast，IC-485。CDC-801和美索普(Mesopram)。优选的联用药物包括甲氨蝶呤或利氟酰胺(leflunomide)，对于中度或严重的类风湿性关节炎病例，则包括环孢菌素和上面所述的抗-TNF抗体。
可以与本发明式(I)化合物联用的炎症性肠病治疗剂的非限制性实例包括以下丁地去炎松；表皮生长因子；甾类药物；环孢菌素，柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐，6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝哒唑，脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴沙拉嗪(balsalazide)；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，这些因子例如TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF；细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506，瑞泊霉素(rapamycin)；霉芬酸莫非替(mycophenolate mofetil)；利氟酰胺(leflunomide)；NSAID，例如布洛芬；甾类药物例如泊尼松，磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓剂；补体抑制剂；肾上腺素能剂；干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；6-巯基嘌呤；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RH，sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与式(I)化合物联用的局限性回肠炎治疗剂的优选实例包括下列TNF拮抗剂例如抗-TNF抗体，D2E7(PCT公开WO97/29131； HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构建物，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可以以下药剂联用甾类药物，例如丁地去炎松和地塞米松；柳氮磺胺吡啶；5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和能干扰促炎性细胞因子如IL-1的合成或作用的药剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪(mesalamine)；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；抑氟麦(infliximab)；琥钠甲强龙；二苯氧酸(diphenoxylate)atrop硫酸盐；盐酸乐普酰胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；氢可酮二酒石酸盐/apap；盐酸四环素；醋酸肤轻松；甲硝哒唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑隆；盐酸羟氢可待酮/乙酰胺酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲基异噁唑/甲氧苄胺嘧啶；赛克比；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；布沙拉赛(balsalazide)二钠盐；磷酸可待因/apap；盐酸克菲林(colesverlam HCl)；氰钴胺；叶酸；左氟沙星；甲强龙；纳利速(natalizumab)和γ-干扰素。
可以与本发明式(I)化合物联用的多发性硬化治疗剂的非限制性实例包括以下甾类药物；强的松龙，甲强龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替才尼定；干扰素-β1a(AVONEX

；Biogen)；干扰素-β1b

Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇化干扰素α 2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；COPAXONE；TevaPharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；钙结合蛋白；其他人类细胞因子或生长因子及它们的受体的抗体或拮抗剂，这些因子例如TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。式(I)化合物可与细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或他们的配体联合使用。式(I)化合物也可以与下列药剂联用，例如甲氨蝶呤，环孢菌素，FK506，瑞泊霉素(rapamycin)，霉芬酸莫非替(mycophenolate mofetil)，利氟酰胺(leflunomide)，NSAID，例如布洛芬，甾类药物例如泊尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补体抑制剂，肾上腺素剂，干扰促炎性细胞因子如TNFα或IL-1信号的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺胺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RH，sIL-6R)和抗炎性细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)。
可以与式(I)化合物联用的多发性硬化治疗剂的优选实例包括下列干扰素，例如IFNβ和IFNβ1b；克朴松(copaxone)，甾类药物，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)抑制剂，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和CD40配体和CD80的抗体。
式(I)化合物还可以与以下药剂联用，例如安速美(alemtuzumab)，道本诺(dronabinol)，Unimed，得克美(daclizumab)，米托蒽醌，赛利丹(xaliproden)盐酸盐，发普啶(fampridine)，格地马(glatiramer)乙酸盐，纳利速(natalizumab)，辛必德(sinnabidol)，α-免疫因子NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，卡贵灵(calagualine)，CPI-1189，LEM(脂质体封装的米托蒽醌)，THC.CBD(类大麻醇激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，尼洛非(neurovax)，普吩酮(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)，sTNF-R1，塔拉本(talampanel)，teriflunomide，TGF-β2，地莫太(tiplimotide)，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与本发明式(I)化合物联用的心绞痛治疗剂的非限制性实例包括以下阿司匹林，硝酸甘油，单硝酸异山梨醇酯，美托洛尔琥珀酸盐，阿替洛尔，美托洛尔酒石酸盐，氨氯地平苯磺酸盐，地尔硫

盐酸盐，二硝酸异山梨醇酯，氯吡格雷硫酸氢盐，硝苯地平，阿伐他汀钙，氯化钾，利尿磺胺，辛伐他汀，维拉帕米盐酸盐，地高辛，心得安盐酸盐，卡维地洛，赖诺普利，螺甾内酯，双氢氯噻嗪，依那普利马来酸盐，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，梭达罗盐酸盐，非诺贝特，抑心安(ezetimibe)，布美他尼，洛沙坦钾，赖诺普利/双氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利，比索洛尔富马酸盐。
可以与式(I)化合物联用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括以下布洛芬，双氯芬酸，迷索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，西利考昔，罗非考昔，柳氮磺胺嘧啶，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤，米诺环素(minocyclin)，泼尼松，依那西普，英夫利昔单抗。
可以与式(I)化合物联用的哮喘治疗剂的非限制性实例包括以下舒喘宁，沙美特罗/氟替卡松，蒙克斯特(montelukast)钠，丙酸氟替卡松，布地缩松，泼尼松，沙美特罗-辛弗松，左旋舒喘宁盐酸盐，舒喘宁硫酸盐/异丙托品，强的松龙磷酸钠酯，曲安西龙丙酮化合物，二丙酸氯地米松，异丙托品溴化物，阿奇霉素，乙酸吡布特罗，泼尼松龙，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，克拉霉素，扎鲁司特，佛摩特罗富马酸盐，流感病毒疫苗，甲泼尼龙，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏症注射液，色甘酸钠，非索非那定盐酸盐，氟尼缩松/薄荷醇，阿莫西林/克拉维酸盐，左氟沙星，吸入器促进设备，愈创木酚甘油醚，地塞米松磷酸钠，莫西沙星盐酸盐，强力霉素hyclate，愈创木酚甘油醚/右旋甲氧吩，p-麻黄素/cod/克吩尼(chlorphenir)，格氟辛(gatifloxacin)，西替利嗪盐酸盐，莫大美松(莫米他松)糠酸盐，沙美特罗辛弗松，苯佐那酯，头孢菌素，pe/氢可酮/克吩尼，西替利嗪盐酸盐/速非得(pseudoephed)，苯肾上腺素/cod/普鲁米近，可待因/普鲁米近，头孢丙烯，地塞米松，愈创木酚甘油醚/伪假麻黄碱，扑尔敏/氢可酮，尼可米(nedocromil)钠，叔丁喘宁硫酸盐，肾上腺素，甲基强的松龙，间羟异丙肾上腺硫酸盐。
可以与式(I)化合物联用的COPD治疗剂的非限制性实例包括以下舒喘宁硫酸盐/异丙托品，异丙托品溴，沙美特罗/氟替卡松，舒喘宁，沙美特罗-辛弗松，氟替卡松丙酸盐，泼尼松，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，蒙克斯特(montelukast)钠，布地缩松，佛摩特罗富马酸盐，曲安西龙丙酮化合物，左氟沙星，愈创木酚甘油醚，阿奇霉素，二丙酸氯地米松，左旋舒喘宁(levalbuterol)盐酸盐，氟尼缩松，头孢三嗪钠，阿莫西林三水合物，格氟辛(gatifloxacin)，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐，氟尼缩松/薄荷醇，扑尔敏/氢可酮，间羟异丙肾上腺硫酸盐，甲基强的松龙，莫米他松糠酸盐，p-麻黄素/cod/氯芬(chlorphenir)，吡布特罗乙酸酯，对-麻黄素/氯雷他定，叔丁喘宁硫酸盐，奇特平(tiotropium)溴化物，(R，R)-佛摩特罗，TgAAT，西洛米拉斯特(cilomilast)和罗氟米拉斯特(roflumilast)。
可以与式(I)化合物联用的HCV治疗剂的非限制性实例包括以下干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-α con1，干扰素-α-n1，聚乙二醇化干扰素-α-2a，聚乙二醇化干扰素-α-2b，利巴韦林，聚乙二醇化α-2b+利巴韦林，乌索脱氧胆酸，甘草酸，塞莫辛(thymalfasin)，莫塞胺(Maxamine)，VX-497以及通过干涉以下靶体用于治疗HCV的任何化合物HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解螺旋酶和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。
可以与式(I)化合物联用的特发性肺纤维化治疗剂的非限制性实例包括以下泼尼松，咪唑硫嘌呤，舒喘宁，秋水仙碱，舒喘宁硫酸盐，地高辛，γ干扰素，甲基强的松龙草地汁，氯羟去甲安定，利尿磺胺，赖诺普利，硝酸甘油，螺甾内酯，环磷酰胺，异丙托品溴化物，放线菌素D，阿替普酶，氟替卡松丙酸酯，左氟沙星，间羟异丙肾上腺硫酸盐，硫酸吗啡，氧可酮盐酸盐，氯化钾，曲安西龙丙酮化合物，无水塔克罗姆(tacrolimus)，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，霉芬酸莫非替(mycophenolatemofetil)和干扰素-γ-1β。
可以与式(I)化合物联用的心肌梗塞治疗剂的非限制性实例包括以下阿司匹林，硝酸甘油，美托洛尔酒石酸盐，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷硫酸氢盐，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸吗啡，美托洛尔琥珀酸盐，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨醇，地高辛，利尿磺胺，辛伐他汀，雷米普利，地利普(tenecteplase)，依那普利马来酸盐，特斯迈(torsemide)，利菲斯(retavase)，洛沙坦钾，喹那普利盐酸盐/mag carb，布美他尼，阿替普酶，恩普烈(enalaprilat)，胺碘达隆盐酸盐，替罗非班盐酸盐-水合物，地尔硫

盐酸盐，卡托普利，伊贝沙坦，缬沙坦，心得安盐酸盐，福辛普利钠，盐酸利多卡因，依非巴特，头孢唑啉钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺甾内酯，干扰素，梭达罗盐酸盐，氯化钾，多库酯钠，多巴酚丁胺盐酸盐，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿伐他汀钙，咪达唑仑盐酸盐，利多尔，二硝酸异山梨醇酯，肾上腺素，多巴胺盐酸盐，必瓦路啶(bivalirudin)，罗苏伐他汀，抑心安/辛伐他汀，艾瓦美(avasimibe)和卡布利(cariporide)。
可以与式(I)化合物联用的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括以下卡泊群(calcipotriene)，丙酸氯氟美松，曲安西龙丙酮化合物，丙酸赫贝索(halobetasol)，他扎诺天(tazarotene)，甲氨蝶呤，氟轻松醋酸酯，倍他米松二丙酸增强剂，肤轻松，阿维A，焦油洗发香波，倍他米松戊酸盐，莫米他松糠酸盐，酮康唑，帕莫辛(prarnoxine)/肤轻松，氢化可的松戊酸盐，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯氟美松/emoll，氟替卡松丙酸酯，阿奇霉素，氢化可的松，保湿剂，叶酸，地奈德，皮克姆斯(pimecrolimus)，煤焦油，二氟拉松双乙酸盐，叶酸依那西普，乳酸，甲氧呋豆素，hc/bismuth subgal/znox/resor，醋酸甲基强的松龙，泼尼松，遮光剂，哈西缩松，水杨酸，蒽三醇，特戊酸氯氟他隆(clocortolone)，煤馏出物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，润肤剂，醋酸氟轻松/润肤剂，矿物油/蓖麻油/na乳酸，矿物油/花生油，石油/十四烷酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，肥皂/三溴水杨酰苯胺，硫柳汞/硼酸，西利考昔，英夫利昔单抗，环孢菌素，阿菲色(alefacept)，抑利麻(efalizumab)，他克莫司，必美克利斯(pimecrolimus)，PUVA，UVB，和柳氮磺吡啶。
可以与式(I)化合物联用的牛皮癣关节炎治疗剂的非限制性实例包括以下甲氨蝶呤，依那西普，罗非考昔，西利考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，吲哚美辛，羟氯奎硫酸盐，泼尼松，舒林酸，倍他米松二丙酸增强剂，英夫利昔单抗，甲氨蝶呤，叶酸，曲安西龙丙酮化合物，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬，美洛昔康，甲基强的松龙，萘丁美酮，甲苯酰吡啶乙酸钠，卡泊群，环孢菌素，双氯灭痛/迷索前列醇，氟轻松醋酸酯，葡糖胺硫酸盐，硫代苹果酸金钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利

忍酸(risedronate)钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，alefacept和efalizumab。
可以与式(I)化合物联用的再狭窄治疗剂的非限制性实例包括以下希乐利姆斯(sirolimus)，紫杉醇，艾弗利斯(everolimus)，塔克罗姆(tacrolimus)，ABT-578和对乙酰氨基酚。
可以与式(I)化合物联用的坐骨神经痛治疗剂的非限制性实例包括以下重酒石酸二氢可待因酮/apap，罗非考昔，环苯扎林盐酸盐，甲强龙，萘普生，布洛芬，氧可酮盐酸盐/对乙酰氨基酚，西利考昔，伐地考昔，醋酸甲基强的松龙，泼尼松，磷酸可待因/apap，反胺苯环醇盐酸盐/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯灭痛，加巴喷丁，地塞米松，肌安宁，酮洛酸，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，氧可酮盐酸盐，盐酸咪塞二唑，双氯灭痛/迷索前列醇，达尔丰萘磺酸盐/apap，asa/oxycod/氧可酮ter，布洛芬/氢可酮bit，反胺苯环醇盐酸盐，衣托度酸，达尔丰盐酸盐，阿米替林盐酸盐，肌安宁/可待因磷酸酶/asa，硫酸吗啡，多维生素，萘普生钠，邻甲基苯海拉明柠檬酸盐和羟基安定。
可以与式(I)化合物联用的SLE(狼疮)治疗剂的优选实例包括以下NSAID，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，西利考昔，罗非考昔，伐地考昔；抗疟疾剂，例如，羟氯奎；甾族化合物，例如，泼尼松，泼尼松龙，布地缩松，地塞米松；细胞毒素，例如，咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸莫非替克，甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或者嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept。式(I)化合物还可以与以下药剂联用，比如柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉嗪，Imuran和干涉促炎细胞因子比如IL-1的合成、产生或者作用的药剂，例如，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂，比如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物还可以与T细胞信号抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞活化分子的分子，例如CTLA-4-IgG或者抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。式(I)化合物可以与IL-11或者抗-细胞因子抗体联用，例如fonotolizumab(抗-IFNg抗体)，或者抗-受体受体抗体，例如，抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式(I)化合物还可以与消耗或者灭活B细胞的试剂LJP 394(abetimus)一起使用，例如Rituximab(抗-CD20抗体，lymphostat-B(抗-BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体，D2E7(PCT公开WO 97/29131；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构建体(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。
在本发明中，以下定义是适用的 “治疗有效量”是指式(I)化合物或两种或更多种这类化合物的组合可完全或部分抑制疾病发展或至少部分缓解疾病的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效量取决于患者的体型与性别、所治疗的病症、病症的严重程度以及所需的结果。对于特定患者，治疗有效量可以按照本领域技术人员已知的方法确定。
“生理上可接受的盐”是指能保留游离碱的生物效力与性质的盐，它们是通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有机酸反应得到，有机酸是例如有磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)氨基酸或其混合物)等。这些盐可以采用本领域技术人员公知的方法制备。
某些式I化合物具有酸性取代基，因此可以与药学上可接受的碱形成盐的形式。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。
某些式I化合物及其盐可能存在一种以上的晶型，本发明包括各种晶型及其混合物。
某些式I化合物及其盐也可以溶剂化物的形式存在，例如水合物，本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
某些式I化合物可能包含一个或多个手性中心，并且以不同的光活性形式存在。当式I化合物包含一个手性中心时，这类化合物存在两种对映体形式，本发明包括这两种对映体以及这些对映体的混合物，譬如外消旋混合物。这些对映体可以采用本领域技术人员已知的方法拆分，例如形成可使用结晶法分离的非对映异构性盐；形成可使用结晶法、气-液或液相色谱法分离的非对映体衍生物或配合物；使一种对映体与对映体专一性试剂进行选择性反应，例如酶促酯化反应；或手性环境中的气-液或液相色谱法，例如在手性载体例如具有结合的手性配体的硅胶上或在手性溶剂存在下进行。应当理解的是，当需要的对映体通过上述分离方法之一被转化成另一种化学实体时，需要另一个步骤来释放所需的对映体。或者，专一性对映体可采用使用光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法合成，或通过不对称转化法将一种对映体转化为另一种对映体。
当式I化合物包含多于一个的手性中心时，其可以非对映体的形式存在。非对映体化合物可以采用本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶法，并且单一的对映体可按照上文所述方法分离。本发明包括式I化合物的每种非对映体及其混合物。
某些式I化合物可以不同的互变异构体形式或以不同的几何异构体形式存在，本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构体。
某些式I化合物可存在不同的可被分离的稳定构象形式。由围绕不对称单键的限制性旋转(例如因空间位阻或环张力)所造成的扭转不对称性使得不同的构象异构体的分离成为可能。本发明包括式I化合物的每种构象异构体及其混合物。
某些式I化合物可以两性离子形式存在，本发明包括式I化合物的每一种两性离子形式及其混合物。
本文使用的术语“前药”是指在体内通过一些生理化学过程转化为母体药物的化合物(例如当前药遇到生理pH时，即转化成所需药物形式)。前药通常是有用的，这是因为在一些情形下它们比母药更易于给药。例如，他们可以具有口服给药的生物利用度，而母药却没有这种性质。前药也可能在药物组合物中具有比母药更好的溶解性。前药的非限制性实例是以酯(“前药”)形式给药的本发明化合物，这种形式可促进透过细胞膜的传输(此时水溶性是不利的)，但一旦进入细胞内即可代谢性水解成羧酸，此时水溶性是有利的。
前药具有许多有用的性质。例如，前药的水溶性可能高于最终药物，从而有利于药物的静脉内给药。与最终药物相比，前药也可能具有更高水平的口服生物利用度。给药后，前药经酶促或化学裂解在血液或组织中释放出最终药物。
典型的前药在裂解时释放出相应的游离酸，并且本发明化合物的这类形成可水解酯的残基包括但不限于羧酸取代基(例如-(CH2)C(O)H或包含羧酸的部分)，其中游离氢被下列基团置换(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代(C2-C3)烷基。
其他典型前药释放出式I醇，其中羟基取代基的游离氢(例如R1包含羟基)被以下基团置换(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是蛋白质中发现的任何天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过解离糖类半缩醛的羟基产生)。
本文所用的杂芳基包括杂芳基环系(例如为了举例说明，但是不应当理解为限制本发明的范围噻吩基、吡啶基、吡唑、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、吡嗪、噻唑、异噻唑、噁唑基或四唑)以及其中碳环芳环、碳环非芳环或杂芳基环与一个或多个其他杂芳基环稠合的杂芳基环系(例如为了举例说明，但是不应当理解为限制本发明的范围苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚、四氢吲哚、氮杂吲哚、吲唑、喹啉、咪唑并吡啶、喹唑啉、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶，吡唑并[3，4-d]嘧啶)及其N-氧化物。取代的杂芳基优选被一个或多个分别独立地选自下列的取代基取代；卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基-O-C(O)-、烷氧基烷基、杂环烷基、任选取代的苯基、硝基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”包括芳族和非芳族环系，包括但不限于单环、双环和三环，其可以是完全饱和的或者可包含一个或多个不饱和单元，且具有3-12个原子，这些原子中包含至少一个杂原子如氮、氧或硫。作为举例(其不得解释为对本发明范围的限制)，下面给出了杂环实例氮杂吲哚、氮杂环丁烷基、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚、异噁唑、异噻唑、噁二唑、噁唑、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、喹啉、喹唑啉、三唑、噻唑、四氢吲哚、四唑、噻二唑、噻吩基、硫代吗啉或三唑(triazle)。
当使用术语“取代的杂环”(或杂环基)或时，意指这种杂环基被一个或多个取代基取代，这些取代基可以由本领域技术人员确定并且结果生成能作为激酶抑制剂的分子。作为举例(其不得解释为对本发明范围的限制)，用于本发明杂环的优选取代基各自独立地选自任选取代的以下基团链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、甲腈、羰基烷氧基、甲酰氨基、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、环烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卤素、杂环基、杂环烷基、杂环氧基、羟基、羟基烷基、硝基、NO2、OCF3、氧代基、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、杂环烷氧基、杂环基-S(O)p，环烷基-S(O)p、烷基-S-、杂环基-S-、杂环烷基、环烷基烷基、杂环硫基、环烷硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-杂环基-OR、Rc和-CH2ORc； 其中Rc每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基或-E-(CH2)t-OH； 其中t为大约1至大约6的整数； Z105每次出现时独立地为共价键、烷基、链烯基或炔基；和 Z200每次出现使独立地选自任选取代的以下基团烷基、链烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、链烯基-苯基或炔基-苯基； E为直接键、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf为H或烷基，且Rd和Re独立地为H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或者Rd、Re与他们所连接的氮原子一起形成五元或六元杂环。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指经具有1至约8个碳原子的脂族基与化合物连接的杂环基。例如，优选的杂环烷基是咪唑基乙基。
本文中使用的“脂族”或“脂族基”或符号如“(C0-C8)”包括直链或支链烃，他们是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单位，因此包括烷基、链烯基、炔基和包含单键、双键和三键混合的烃类。当基团是C0时，意指该部分基团不存在，换句话讲就成为价键。本文使用的术语“烷基”是指C1-C8且包括完全饱和的直链或支链烃。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及他们的异构体。本文使用的“链烯基”和“炔基”是指C2-C8且包括含有一个或多个不饱和单位(对于链烯基为一个或多个双键，而对于炔基则为一个或多个三键)的直链或支链烃。
本文中使用的芳族基团(或芳基)包括芳族碳环环系(例如苯基和环戊二烯基)和稠合的多环芳族环系(例如萘基、联苯基和1，2，3，4-四氢萘基)。
本文中使用的环烷基是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和键但总数不会形成芳族基的C3-C12单环或多环(例如双环、三环等)烃。环烷基的优选实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
本文中使用的酰氨基是指-NHC(＝O)-。
本文中使用的酰氧基是指-OC(O)R。
本文中使用的许多基团部分或取代基都以“取代的”或“任选取代的”表示。当这些基团部分被这些术语之一修饰时，除另有说明外，它表示该基团部分的任何可取代部分(这对本领域技术人员而言是已知的)可被取代，其包括一个或多个取代基，若存在一个以上的取代基，则各取代基独立选择。这些取代方式是本领域公知的和/或在本说明书中有教导。举例来讲(其不得解释为对本发明范围的限制)，一些取代基基团的实例为链烯基，烷氧基(其本身可被取代，如-O-C1-C6烷基-OR，-O-C1-C6烷基-N(R)2和OCF3)，烷氧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基哌啶基-烷氧基，烷基(其本身也可以被取代，例如-C1-C6烷基-OR，-C1-C6烷基-N(R)2和-CF3)，烷基氨基，烷基羰基，烷基酯，烷基腈，烷基磺酰基，氨基，氨基烷氧基，CF3，COH，COOH，CN，环烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷氧基，二烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基烷氧基，二烷基氨基磺酰基，酯(-C(O)-OR，其中R是诸如烷基、杂环烷基(其可被取代)、杂环基等类的基团，并且可被取代)，卤素或卤代基(F、Cl、Br、I)，羟基，吗啉代烷氧基、吗啉代烷基，硝基，氧代基，OCF3，任选取代的苯基，S(O)2CH3，S(O)2CF3，和磺酰基，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)。
有效剂量 适合本发明使用的药物组合物包括这些组合物，其中含有能实现其预定目的的有效量的活性成分。更准确地讲，治疗有效量是指能有效地预防所治疗个体现有症状的发展或缓解现有症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。
对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据细胞测定初步估算。例如，可以在细胞模型或动物模型中配制一种剂量，以达到包括在细胞测定中测定的IC50(即达到对给定蛋白激酶活性最大抑制的一半时的受试化合物的浓度)的循环浓度范围。在某些情况下，在3-5％血清白蛋白存在下测定IC50是适当的，因此这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。这种信息可以用来更准确测定在人体中有用的剂量。此外，全身给药最优选的化合物可在达到安全的血浆浓度水平下有效抑制完整细胞中的蛋白激酶信号。
治疗有效剂量是指能完全或部分抑制病症的进展或者至少部分减轻病症的一种或多种症状的式I化合物或者两种或多种式I化合物的组合的量。治疗有效量还可以是预防有效的量。这些化合物的毒性和治疗效力可以采用标准药物学方法在细胞培养基或实验动物中测定，例如测定最高耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大反应的有效剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，它可以表示为MTD与ED50之比。优选显示高治疗指数的化合物。得自这些细胞培养基测定和动物研究的数据可以用于确定人类用的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，且毒性低或无毒。根据所使用的剂型和应用的给药途径，所述剂量可以在该范围内变化。治疗有效量还可以是预防有效的量。治疗有效量将依赖于患者尺寸和性别、所治疗的病症、病症的严重程度以及欲达到的结果。对于给定患者，治疗有效量可通过本领域技术人员已知的方法来确定。确切的制剂、给药途径和剂量可以由各医师根据患者的病症加以选择(参见Fingl等，1975，“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，Ch.1 p1)。在危象的治疗中，可能需要急性推注或输注接近MTD的给药，以获得快速反应。
剂量和给药间隔可以分别进行调整，以获得足以维持激酶调节效应的活性实体的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物而言将是不同的，但可以根据体外数据估算；例如使用本文所述的测定方法达到抑制50-90％蛋白酶激酶所必需的浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，可使用HPLC测定法或生物测定法确定血浆浓度。
剂量间隔也可以利用MEC值确定。化合物应当采用这样的给药方案给药，即在所述时间的10-90％，优选30-90％，最优选50-90％范围内维持血浆水平高于MEC，直至症状达到期望的缓解。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
当然，所给予的组合物的量取决于受治疗者、受治疗者的体重、疾患的严重程度、给药方式和主治医师的判断。
包装 如果需要，本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或装置可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，这种包装可包括金属或塑料箔，如泡罩。所述包装或分配装置可以配有给药说明。也可以制备包含配制再相容药物载体中的本发明化合物的组合物，置于适当容器内，然后贴上有关治疗适应症的标签。
在一些配方中，使用极小颗粒形式的本发明化合物(例如通过流能磨获得的)可能是有利的。
下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这种描述中，术语“活性化合物”是指任何本发明化合物，但特别是指前述实施例之一的终产物。
a)胶囊剂 在胶囊剂的制备中，可以将10重量份的活性化合物与240重量份的乳糖打散并掺混。然后将混合物填充到硬明胶胶囊内，每粒胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂 片剂可以由例如下列组分制备。
重量份 将活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、掺混，用聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液制粒所得混合物。将得到的干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后将混合物在压片机中压片，得到每片含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。
c)肠溶片剂 片剂可以按照上面(b)中描述的方法制备。随后使用20％邻苯二甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇:二氯甲烷(1:1)中的溶液按照常规方法对片剂进行肠溶包衣。
d)栓剂 在栓剂的制备中，例如可以将100重量份的活性化合物掺入到1300重量份的甘油三酯栓剂基质中，使混合物形成栓剂，每粒含有治疗有效量的活性化合物。
在本发明的组合物中，如果需要，可以将活性化合物与其他相容的药理活性成分联用。例如，可以联合给药本发明化合物与治疗本文所述疾病或病症已知的另一种治疗剂。例如，与一种或多种其他药剂联用，这些药剂是能抑制或预防VEGF的产生或血管生成、减弱对VEGF或血管生成蛋白细胞内应答、阻滞胞内信号传导、抑制血管通透性过高、减轻炎症或抑制或预防水肿形成或新血管生成作用的药剂。本发明化合物可以在给予所述药物之前、之后或同时给药，任何一种给药过程都是合适的。其他的药剂包括但不限于例如第20-28页中描述的任何药剂。本发明化合物与其他药剂之间的作用不是加合作用便是增效作用。因此，给药抑制血管生成、血管通透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种组合，与给药任一单独的药物相比，可以较大程度地缓解过度增生疾病、血管生成、血管通透性过高或水肿的有害作用。在恶性疾病的治疗方面，与抗增生或细胞毒性化疗法或放射疗法联用也包括在本发明范围之内。
本发明也包括式I化合物作为药物的应用。
本发明的再一方面提供了式I化合物或其盐在制备用于治疗哺乳动物尤其是人的以下病症的药物中的应用血管通透性过高、血管生成依赖性疾病、增生性疾病和/或免疫系统疾病。
本发明还提供了治疗血管通透性过高、不当新血管生成、增生性疾病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物尤其是人类给药治疗有效量的式I化合物。
所有参考文献、专利和出版的专利申请的内容都全文引入本申请以供参考。
筛选式(I)化合物的测定法 酶测定法 化合物抑制一种或多种本文所述或现有技术中描述的蛋白激酶的体外效力，可以采用下文详细描述的方法测定。
化合物的效力可以根据试验化合物相对于对照抑制外源性底物(例如合成肽(Z.Songyang等人，Nature，373536-539))的磷酸化的量来测定。
均相时间分辨荧光(HTRF)体外激酶测定(参见Mathis，G.，HTRF(R)Technology.J Biomol Screen，1999.4(6)p.309-314，其全文引入本文以供参考) 将纯化的酶(得自商业来源)与不同量的N-生物素化底物或GST-标记的底物(参见表格)以不同抑制剂浓度在不同反应缓冲液(40μL最终体积，参见表格)中混合。通过在黑色96-半-孔平板(Perkin Elmer)中加入ATP(0.01-0.1mM最终浓度)来启动激酶反应。在室温培养50-60分钟后，通过加入EDTA(最终浓度100mM)来中止反应，并且通过加入相关试剂(最终大约浓度30mM HEPES，pH7.0，0.06％ BSA，0.006％ Tween-20，0.24M KF)、不同量的供体铕标记的抗体和接受体链霉抗生物素标记的别藻蓝蛋白(SAXL)或对酶反应有特异性的抗-GST-XL(参见表格)来显影。将显影的反应在黑暗中于室温培养10分钟或者在4℃培养过夜(参见表格)，然后在时间分辨荧光检测器(Discovery，Perkin Elmer或Rubystar，BMG)中同时于620nm和665nm读取。使用337nm氮激光器用于激发。使用620nm和665nm的信号比例来计算IC50。
有关各种酶的具体详细反应条件包括以下 反应缓冲液 COT缓冲液 50mM Tris-HCl，pH7.5；10mM MgCl2；1mM EGTA；2mM DTT；0.01％ Brij；5mM β-磷酸甘油 MK2缓冲液 20mM MOPS，pH7.2；10mM MgCl2；5mM EGTA；5mM β-磷酸甘油；1mM Na3VO4；0.01％ Triton-X-100；1mM DTT Akt缓冲液 20mM HEPES，pH7.5；10mM MgCl2；0.01％ Triton X-100；1mMDTT CKII缓冲液 20mM Tris，pH7.5；10mM MgCl2；10mM KCl；0.01％ Triton-X-100；1mM DTT；0.5mMNa3VO4 PKA缓冲液 25mM HEPES，pH7.4；10mM MgCl2；0.01％ Triton-X-100；0.5mMDTT；0.1mM Na3VO4 PKC缓冲液 20rnM MOPS，pH7.2；10mM MgCl2；5mM EGTA；1.2mM DTT；0.01％ Triton-X-100；10mM β-磷酸甘油；1.2mM Na3VO4；0.1mg/mL磷脂酰丝氨酸；0.01mg/mL二酰基甘油；0.5mM CaCl2 底物 生物素-IκBα-肽生物素-Ahx-LDDRHDSGLDSMKDC-酰胺 生物素-Bad-肽生物素-EELSPFRGRSRSAPPNLWAAQR-酰胺 生物素-CKH-底物-肽生物素-Ahx-RRADDSDDDDD-酰胺 生物素-cdc25-肽生物素-Ahx-AKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR 生物素-MEK-肽生物素-AGAGSGQLIDSMANSFVGTR 生物素-MBP蛋白GST-无活性MEK1，无活性Erk2都购自UBI 检测试剂 抗-P-MBP购自UBI，贴有Cis-Bio International标签 抗-P-MEK、抗-P-BAD、抗-P-IκBα、抗-P-Erk都购自Cell-Signaling，并贴有Cis-Bio International标签 抗-P-14-3-3 Binding Motif购自Cell-Signaling，贴有Perkin Elmer标签 SAXL购自Prozyme CR130-100购自Perkin Elmer 抗-GST-XL购自Cis-Bio International 细胞测定 在THP-1细胞中的HSP27细胞测定 将THP-1细胞进行血清饥饿(0.5％ FBS)约24小时，并且以2×105个细胞/孔的密度接种在100μL低血清培养基中。将试验化合物溶解在DMSO中，并且以25uM-8nM(最终的DMSO浓度为0.5％)的浓度加到细胞中。将化合物预培养约30分钟，然后加入1ug/ml LPS。将细胞刺激约45分钟，洗涤并且在100ul Biorad细胞裂解缓冲液中裂解。使用得自Upstate的pHSP27 Beadmates，经由磷蛋白测定法来测定HSP27磷酸化的水平。
在THP-1中LPS诱导的TNF 将THP-1细胞进行血清饥饿(0.5％ FBS)约24小时，并且以2×105个细胞/孔的密度接种在100μL低血清培养基中。将试验化合物溶解在DMSO中，并且以25uM-8nM(最终的DMSO浓度为0.5％)的浓度加到细胞中。将化合物预培养约30分钟，然后加入1ug/ml LPS。将细胞刺激约3小时。取出上清液，并且通过ELISA定量测定TNF释放。通过向剩余细胞中加入MTT来测定细胞毒性。
在周围血液单核细胞(PBMC)测定方案中LPS诱导的 通过Ficoll分离由leukopak′s制备PBMC。在培养基中将细胞密度调节至1×107个细胞/ml。
使用的培养基是RPMI Medium 1640(Gibco BRL，Grand Island，NY，Catalog Number 31800)+2％人AB血清(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO，Catalog Number S7148，热灭活的)，含有100U/ml盘尼西林(Gibco BRL，Catalog Number 15140)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco BRL，Catalog Number 25030)1×MEM Non-Essential Amino Acids(Gibco BRL，Catalog Number 11140)和10mM pH 7.3 Hepes。将培养基经由0.2-微米滤器装置过滤。
向96孔平板中加入在1％二甲亚砜，99％培养基中的100uL/孔抑制剂(以2×浓度)+100uL/孔PBMCs(1E6个细胞/孔)。
将细胞和抑制剂(试验化合物)在37℃ CO2培养器中预培养约30分钟。
加入10ng/ml脂多糖(得自大肠杆菌)(Calbiochem，La JoIIa，CA，Catalog Number 437625)，并且将平板在37℃ CO2培养器中培养过夜(约16小时)以刺激细胞因子生成。
收获用于细胞因子分析的上清液将平板在没有制动器的离心机中以180g离心约10分钟，以让细胞成团(我们使用Beckman GPKR离心机，并且以1,000rpm自旋)。取100uL/孔上清液用于细胞因子分析。
对于hTNF ELISA，使用R&D Systems Catalog Number DTA50试剂盒，并且稀释样本约1/20。
收获上清液后，使用细胞来进行MTT测定以评估化合物毒性。
评估细胞毒性的PBMC MTT测定 当被存在于代谢活性细胞中的线粒体还原酶系统裂解时，MTT被转换成有色产物。该MTT测定可用作细胞存活力的测定。
进行LPS诱导的TNF周围血液单核细胞(PBMC)测定方案以及收获上清液用于细胞因子测定。使用96-孔平板中剩余PBMC来进行MTT测定。
向细胞(在约1×106个细胞/100μL/孔)中加入50μL/孔MTT(2.5mg/ml，在D-PBS中，溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基-四唑鎓，Sigma Chemical Company，Catalog Number M-2128)，并且在37℃ CO2培养器中培养4小时。
加入50μL/孔20％十二烷基硫酸钠(Natriumlauryl-sulfat，BioRad，Hercules，CA，Catalog Number 161-0301)，并且在37℃ CO2培养器中培养过夜。在ELISA平板读书器中于570nM-630nM读取吸收度。然后计算细胞的存活力百分比。通过与没有抑制剂的对照进行比较来确定推定的抑制剂的毒性。这是100％存活对照(1％DMSO/培养基+细胞+MTT+SDS)。
样本的OD570/630/100％存活对照的OD570/630×100＝样本的％存活力。
在PEC中LPS诱导的TNF 通过洗涤4天前注射2ml 3％巯基乙酸盐的B6小鼠的腹膜腔来收集PEC(腹膜渗出细胞)。
将细胞用D-PBS洗涤，并且以2.5×105个细胞/0.25ml/孔的浓度，在补充有盘尼西林-链霉素和2mM L-谷氨酰胺的10％ FBS RPMI培养基中铺在96-孔平板内。让细胞在37℃ CO2培养器中生长过夜。将细胞和抑制剂在1DMSO/培养基0.5％FBS中预培养约30分钟。加入脂多糖(得自大肠杆菌)(1μg/ml，Calbiochem，La Jolla，CA，Catalog Number 437625)，并且将细胞在37℃ CO2培养器中刺激2小时。
收获上清液用于细胞分析 -将细胞在没有制动器的离心机中以180g离心约10分钟，以让细胞成团。
-取出50uL/孔上清液用于细胞因子分析。
为了测定mTNF细胞因子水平，使用R & D Systems Catalog NumberMTA00 ELISA试剂盒。计算TNF IC50。
在分化的人周围血液单核细胞(PBMC)中LPS诱导的TNF和IL-1β 由leukopaks制备PBMCs，并且在小瓶中在液氮冰箱内冷冻。融化PBMCs，并且在400μl培养基(RPMI+2％Hu ab血清+青霉素/链霉素+L-谷氨酰胺+非必需氨基酸+Hepes+50ng/ml重组人MCSF)中以1×106个细胞/孔铺在48-孔平板内。在37℃ 5％ CO2中培养24小时。将细胞用培养基Wash cells 3x with media(不含MCSF)洗涤3次。在单独的48-孔平板中，将化合物在培养基+2％ Hu ab血清中稀释。对于10mM化合物，将10ul化合物加到990μl培养基中，然后在培养基+1％ DMSO200μl+800μl培养基中进行1:5系列稀释。
从细胞中取出培养基，并且将250μl化合物稀释液加到细胞的48-孔平板的一式两份孔中。向阴性和阳性对照孔中加入250μl培养基+1％DMSO。在37℃ 5％ CO2培养约30分钟。在37℃ 5％ CO2，用10ng/ml LPS将细胞刺激3小时30分钟。LPS贮备液500μg/ml将贮备液在培养基中进行1:5000稀释，然后向每个孔中加入25μl，但是阴性对照孔中仅加入培养基。在在37℃ 5％ CO2培养约3小时30分钟。
加入Nigericin(Sigma Cat.# N-7143 FW＝747)(Nigericin终浓度＝20μM将2.7mg溶解在805μl乙醇中。将其在250μl培养基中进行1:8稀释至1.75ml。向48-孔平板中加入10μl/孔)。在在37℃ 5％ CO2培养30分钟。30分钟后，取出上清液加到96-孔平板中，并且使用R & DSystems ELISA Kit测定人IL-1β和人TNFα。
式I化合物可以在涉及所鉴定的激酶，包括能被式I化合物抑制的本文没有提及的以及尚未鉴定出的蛋白酪氨酸激酶的疾病的治疗中具有治疗用途。在50μM或更低浓度，本文例举的所有化合物都显著抑制COT或MK2。
体内模型 LPS-诱导的细胞因子的体内抑制 给小鼠静脉内注射溶解在盐水中的LPS(得自大肠杆菌，血清型0111:B4，Sigma#L-4130)。为了监测TNF-α生成，给予0.1mpk LPS，并且为了测定IFN-γ、EL-1β、IL-18、IL-6和IL-12，给予5mpk LPS。然后在下面列出的合适的时间点对小鼠进行心脏取血以用于血清。对于TNF-α，将小鼠在90分钟取血，或者对于IFN-γ、EL-1β、IL-18、IL-6和IL-12，在小时取血，然后通过ELISA测定血清细胞因子水平。在化合物效力试验中，将化合物在注射LPS之前进行p.o.或i.p.给药，并且测定目标细胞因子水平，与获得的对照组的目标细胞因子水平进行比较以计算ED50水平。
还在人疾病的动物模型中测定化合物。通过实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)来举例说明这些疾病。已经描述了在大鼠和小鼠中模拟人多发性硬化的方面的EAE模型(综述于FASEB J.52560-2566，1991；鼠模型Lab.Invest.4(3)278，1981；啮齿动物模型J.Immunol 146(4)1163-8，1991)。简言之，给小鼠或大鼠免疫接种髓磷脂基质蛋白(MBP)或其神经原性衍生物和CFA。可通过加入细菌毒素例如百日咳杆菌来诱导急性疾病。通过将T-细胞从MBP/肽免疫接种动物中进行收取转移来诱导复发/缓解疾病。
通过用II型胶原免疫接种可以在DBA/l小鼠中诱导CIA(J.Immunol142(7)2237-2243)。在早至胶原攻击10天，小鼠表现出关节炎征状，并且可以在长至免疫接种后90天进行评分。在EAE和CIA模型中，可以预防性地给药化合物或者在疾病开始时给药化合物。有效的药物应当减轻严重程度和/或发生率。
抑制一种或多种血管生成性受体PTK和/或涉及介导炎性反应的蛋白激酶例如lck的一些本发明化合物可以减小这些模型中的关节炎的严重程度和发生率。
所有参考文献，包括期刊文章、专利和公开的专利申请的教导内容在此都完整地引入作为参考。
下列实施例是为了举例说明，而不应该理解为对本发明范围的限制。
缩写 合成详述 分析数据包括在一般方法说明或实施例列表中。除另有说明外，所有1H NMR数据都是在Varian Mercury Plus 400MHz仪器上收集；化学位移以百万分之一(ppm)表示。高压液相色谱(HPLC)分析数据在实验内详细描述或者使用表1括号中小写字母所示方法参比HPLC条件列表。
表1.HPLC方法的列表


一般方法和实施例 下面描述用于构建大部分在本申请中公开的化合物的一般合成方案(合成方案1-25)。
合成方案1.7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑的一般合成转化(一般方法A、B、C、N、O、S和W)
合成方案2.另一种由羧酸和胺形成酰胺(一般方法B)
合成方案3.用三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基保护吲唑(一般方法D)
合成方案4.溴化物转化成硼酸(一般方法E)
合成方案5.硼酸酯或硼酸与芳基卤底物的Suzuki偶联的一般实例(一般方法F)
合成方案6.SEM-保护的吲唑的脱保护(一般方法G)

和/或
合成方案7.苄基醚的脱保护(一般方法I)
合成方案8.醛还原成醇(一般方法J)
合成方案9.芳基砜的亲核取代(一般方法K)
合成方案10.苯胺的还原(一般方法L)
合成方案11.由酯形成酰胺(一般方法M)
合成方案12.另一种用胺亲核取代芳族卤化物(一般方法N)
合成方案13.用醛或酮将胺还原烷基化的一般实例(一般方法O)
合成方案14.使用三溴化硼将甲基保护的醇脱保护(一般方法P)
合成方案15.氨基甲酸酯的酸催化裂解的一般实例(一般方法Q)
合成方案16.碱促进的胺烷基化(一般方法R)
合成方案17.醇的Mitsunobu偶联(一般方法T)
合成方案18.卤化物与乙炔化合物的Sonogashira偶联的一般实例(一般方法U)
合成方案19.酯水解成羧酸的一般实例(一般方法V)
合成方案20.酰氯与胺的酰胺偶联的一般实例(一般方法W)
合成方案21.使用肼的吲唑形成(一般方法X)
合成方案22.Pd介导的芳基卤与胺的偶联，然后酸脱保护的一般实例(一般方法Y)
合成方案23.THP-保护基的酸裂解(一般方法Z)
合成方案24.Cbz-保护的氨基的脱保护(一般方法AA)
合成方案25.BDMS-保护基的酸裂解(一般方法H)
一般方法的列表 一般方法A由胺形成脲 一般方法B由羧酸和胺形成酰胺 一般方法C使用Si-DCT由羧酸和胺形成酰胺 一般方法D用三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基保护吲唑 一般方法E溴化物转化成硼酸或硼酸酯 一般方法F硼酸酯或硼酸与芳基卤底物的Suzuki偶联 一般方法G三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)保护的吲唑的脱保护 一般方法HTBDMS-保护基的酸裂解 一般方法1苄基醚的脱保护 一般方法J醛还原成醇 一般方法K芳基砜的亲核取代 一般方法L将硝基芳族化合物还原成苯胺 一般方法M由酯形成酰胺 一般方法N用胺将芳族卤化物亲核取代 一般方法O用醛或酮将胺还原烷基化 一般方法P使用三溴化硼将甲基保护的醇脱保护 一般方法Q酯、脒和氨基甲酸酯的酸催化裂解 一般方法R碱促进的胺烷基化 一般方法S由胺形成磺酰胺 一般方法TMitsunobu偶联 一般方法U芳基卤与乙炔的Sonogashira偶联 一般方法V酯水解成羧酸 一般方法W由酰氯和胺形成酰胺 一般方法X使用肼的吲唑形成 一般方法YPd介导的芳基卤与胺的偶联，然后酸脱保护 一般方法ZTHP保护基的酸裂解 一般方法AACbz-保护的氨基的脱保护 一般方法字母代码构成终产物的合成途径。下面使用实施例#G.19作为非限制性举例说明来给出途径是如何确定的工作实施例。实施例#G.19是由2-(3-{2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}-丙-1-氧基)四氢吡喃，使用如下面合成方案中所示的一般方法G制得的
实施例#G.19的前体 实施例#G.19 实施例#G.19的前体，2-(3-{2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}-丙-1-氧基)四氢吡喃是经由所示反应顺序制得的制备例#23、E、F(使用制备例#4)、R(使用2-(3-溴-丙-1-氧基)四氢吡喃，其通过以下合成方案来表示
各一般方法中使用的一般合成方法遵守且包括使用指定一般方法合成的化合物说明。下文中指出的任何具体条件和试剂都不得认作是对本发明范围的限制，而只是用于举例说明目的。
一般方法A由胺形成脲
向硫代氨基甲酸甲酯在有机溶剂(例如二氯甲烷或乙醇，优选乙醇)内的混合物中加入胺(2-4当量，优选3当量)。将该反应混合物在约40-70℃(优选约50℃)搅拌约3-24小时(优选约5-10小时)。减压除去溶剂，获得了粗产物。可以通过结晶或色谱法进一步纯化粗产物。
一般方法A的举例说明 实施例#111-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲
将7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基-硫代氨基甲酸甲酯(制备例#14，25.0mg，0.074mmol)和2-吡啶-2-基-乙基胺(23mg，0.185mmol)在乙醇(2mL)中的混合物于约50℃搅拌约8小时。减压除去溶剂，并且通过在乙醇中结晶来纯化产物，获得了1-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲(12mg，39％产率)；RP HPLC(表1，方法e)Rt＝1.82min；MS m/z(M-H)-412。
表A.使用一般方法A由制备例#14进行合成的实施例








一般方法B由羧酸和胺形成酰胺
向羧酸(1-2.5当量，优选1-1.5当量)和胺(1-2.5当量，优选1-1.5当量)在有机溶剂(例如THF、EtOAc、Et2O或DMF，优选DMF)内的混合物中加入偶联试剂(例如DCC、DIC、EDC、HBTU、HATU或TFFH，优选HBTU)(1-5当量，优选1.2当量)，加入或不加入偶联添加剂(例如HOBT或HOAT，优选HOBT)(0.1-5当量，优选0.2当量)和任选DBEA(0.1-25当量，优选3当量)。将该反应混合物在约20-70℃(优选约50℃)搅拌约5-40小时(优选约35小时)，然后冷却至室温。可通过三种不同途径来纯化该反应混合物1)将该反应混合物用MP-碳酸盐(3-10当量，优选5当量)处理，使用或不使用甲醇。约4-48小时(优选约14小时)后，通过过滤将该反应溶液与树脂分离开，并且减压浓缩，获得了粗产物，可通过结晶或色谱法进一步纯化粗产物。如果在过滤树脂之前产物沉淀，则经由吸移管将含有产物的悬浮液与树脂分离，并且过滤，获得粗产物，可通过结晶或色谱法进一步纯化粗产物。2)将该反应混合物在水与有机溶剂(例如CH2Cl2、EtOAc或Et2O，优选CH2Cl2)之间分配。分离出有机层，并且将水层进一步用有机溶剂萃取。用干燥剂将合并的有机萃取液干燥，并且减压蒸发，获得了产物，可通过结晶或色谱法进一步纯化该产物。3)将该反应混合物直接减压浓缩，并且通过结晶或色谱法纯化残余物。
一般方法B的举例说明 实施例#12N-苄基5-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺乙酸盐
将5-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-甲酸盐酸盐(制备例#13，32.9mg，0.10mmol)和苄基胺(24.0μL，0.22mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液于室温用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(38.0mg，0.10mmol)处理，并将反应搅拌约1小时。将反应减压浓缩，并且残余物通过制备HPLC纯化(Waters Symmetry C8柱(25×100mm，7μm粒度)，用10％-100％ CH3CN/0.1％ TFA水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/min的流速梯度洗脱。合并产物级分并浓缩以除去有机溶剂，然后冻干，获得N-苄基5-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺乙酸盐(10mg，23％)，为灰白色粉末；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.94min；m/z(M-H)-381. 表B.1.实施例是用一般方法B制备的

表B.2.实施例是用一般方法B由实施例#F.8.1制备的







表B.3.实施例是用一般方法C由制备例#7制得的














表B.4.使用一般方法C由实施例#N.2.8制备的实施例





一般方法C使用Si-DCT由羧酸和胺形成酰胺
在20mL小瓶中，把N-甲基吗啉(2-5当量，优选4当量)在有机溶剂(例如THF、CH2Cl2、CH3CN或CH3CN/CH2Cl2 1:1)中的溶液加到Si-二氯三嗪(Si-DCT)(2-4当量，优选3当量)中。加入羧酸(1.1-2.5当量，优选1.25当量)在有机溶剂(例如THF、CH2Cl2、CH3CN或1:1CH3CN/CH2Cl2，优选1:1 CH3CN/CH2Cl2)中的溶液，并混合约1分钟。然后加入胺(1当量)在有机溶剂(例如THF、CH2Cl2、CH3CN或1:1CH3CN/CH2Cl2，优选1:1 CH3CN/CH2Cl2)中的溶液。将反应在约10-60℃、优选约室温摇动约10-24小时、优选约16小时。将粗反应溶液与DMF混合，通过Si-碳酸盐(1g，6mL)筒用另外的有机溶剂(例如MeOH)洗脱，并真空浓缩。然后将粗产物通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法C的举例说明. 实施例#13呋喃-2-甲酸(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺
在20mL小瓶中，把N-甲基吗啉(0.060g，0.60mmol)在MeCN/CH2Cl2(1:1，0.688mL)中的溶液加到Si-二氯三嗪(SiliCycle，Inc；0.60mmol/g，0.74g，0.44mmol)中。然后，加入2-糠酸(0.021g，0.19mmol)在MeCN(0.925mL)中的溶液，并混合约1分钟，然后加入7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，0.039g，0.15mmol)在MeCN/CH2Cl2(1:1，0.688mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌摇动约16小时。将该粗反应溶液与DMF(5mL)混合以帮助溶解，通过Si-碳酸盐(SiliCycle，Inc；1g，6mL)筒用MeOH(约3mL)洗脱，并真空浓缩。该粗产物通过制备HPLC(Waters Symmetry C8柱(25×100mm，7μm粒度)用10％-100％ CH3CN/0.1％ TFA水溶液经由8分钟(10分钟运行时间)以40mL/min的流速梯度洗脱，获得呋喃-2-甲酸(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺(0.0025g，4.7％)；RP-HPLC(表1，方法I)Rt 2.51min；m/z(M+H)+360. 表C.1.使用一般方法C用实施例#F.8.1制备的实施例

















一般方法D用三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基保护吲唑
将吲唑(1当量)和碱(例如Na2CO3、NaOH、Cs2CO3或t-BuOK，优选Na2CO3)(1-10当量，优选1-2当量)和SEMCI(1-2当量，优选1.2当量)在与水或无水溶剂(例如DMF或DMA，优选DMF)混合的溶剂(例如DME或CH2Cl2，优选CH2Cl2)中的混合物，在惰性气氛下在约10-40℃(优选约20-25℃)搅拌约0.5-24小时(优选约1-2小时)。加入饱和NH4Cl水溶液，并减压除去溶剂。把残余物溶解在有机溶剂(CH2Cl2或EtOAc，优选EtOAc)中，并用水洗涤。将有机层用干燥剂(例如硫酸镁或硫酸钠，优选硫酸镁)干燥，并通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法D的举例说明 制备例#23. 7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑，和 制备例#24. 7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑
向7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1H-吲唑(制备例#26，38.0g，0.116mol)在DMF(570mL)中的混合物内于约5℃加入t-BuOK(15.5g，0.139mmol)。将混合物搅拌约30分钟，然后用约5分钟加入SEM-Cl(23.2g，0.139mmol)，同时将温度保持在约0-5℃。加热至室温并将溶液搅拌约30分钟后，将溶液用饱和NH4Cl水溶液(约5mL)处理。减压除去溶剂，并将残余物用EtOAc:水(1:1，700mL)分配。将有机层进一步用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得油状物，其在放置后固化。加入庚烷(500mL)，并将混合物加热至约100℃以溶解全部固体。将混合物冷却至室温，并经由过滤收集所得固体，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑(33g，62％)；(DMSO-d6，400MHz)δ 8.73(s，1H)，8.61(s，1H)，8.11(d，1H)，8.04(m，1H)，7.95(m，1H)，7.79(d，1H)，7.45(m，2H)，5.89(s，2H)，3.79(m，2H)，0.96(m，2H)，0.00(s，9H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt3.63min；m/z(M+H)+.461。将滤液浓缩，并通过硅胶柱快速色谱法纯化，用己烷/EtOAc(9:1)作为洗脱剂，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑7.8g(15％)，为油状物，将在放置后固化；(DMSO-d6，400MHz)δ 8.50(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(m，1H)，8.12(m，1H)，7.89(s，1H)，7.80(d，1H)，7.67(m，2H)，5.64(s，2H)，3.34(m，2H)，0.81(m，2H)，0.00(s，9H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt3.63min；m/Z(M+H)+.461. 一般方法E将芳基卤转化为硼酸或硼酸酯
向硼酸化试剂(boronating reagent)(二(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)或频哪醇合硼烷(pinacolatoborane)，优选二(频哪醇合)二硼)(1-1.5当量，优选1.3当量)、芳基卤(例如芳基溴或芳基碘，优选芳基碘)(0.5-3当量，优选1当量)、钯催化剂(例如三(亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、二(乙酸根合)三苯基膦钯(II)(～5％Pd)聚合物结合的FibreCatTM或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)(优选二氯化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物)(0.03-0.15当量，优选0.10当量)和碱(例如NaOAc或KOAc，优选KOAc)(1.5-3.0当量，优选2.5当量)的混合物内加入有机溶剂(例如DMF、二噁烷或THF，优选DMF)。将混合物在惰性气氛下于约50-100℃(优选约80℃)加热约1-24小时(优选约15小时)。将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。然后可以将残余物通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法E的举例说明. 制备例#257-苯并[b]噻吩-2-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑
将7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1H-吲唑(制备例#26，5.0g，15.2mrnol)、二(频哪醇合)二硼(5.78，22.8mmol)、KOAc(3.72g，38mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(0.99g，1.22mmol)在DMF(125mL)中的混合物在氮气氛下于约100℃加热约18小时。将该黑色反应溶液冷却至室温，用CH2Cl2(25mL)稀释，然后用水(2×20mL)洗涤。将反应混合物冷却，减压浓缩，用CH2Cl2(175mL)研制，过滤并将滤液减压浓缩。所得材料通过硅胶柱快速色谱法纯化，用CH2Cl2/EtOAc(97:3)作为洗脱剂，并将该材料用庚烷(25mL)研制，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，为白色固体(2.23g，39％)；(DMSO-d6，400MHz)δ13.5(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(s，1H)，8.02(d，1H)，7.89(d，1H)，7.83(s，1H)，7.43(m，2H)，1.35(s，12H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 2.77min；m/z(M-H)-374.5. 一般方法F硼酸酯或硼酸与芳基卤底物的Suzuki偶联
向硼酸酯或硼酸(1-5当量，优选2当量)、芳基卤(例如芳基溴、芳基氯或芳基碘，优选芳基碘)(0.7-3当量，优选1当量)、无机碱(例如KF、Na2CO3或Cs2CO3，优选Cs2CO3)(2-16当量，优选2.5当量)在脱气了的有机溶剂(例如THF、DME、DMF、1，4-二噁烷、DME/水或甲苯，优选DMF或DME/水)中的混合物内加入钯催化剂(例如三(亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、二(乙酸根合)三苯基膦钯(H)(～5％Pd)聚合物结合的FibreCatTM或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物，优选四(三苯基膦)钯(0))(0.01-0.10当量，优选0.05当量)。如果需要，也可以加入三丁基膦四氟硼酸酯(0.01 to 0.20当量，优选0.05当量)。在微波炉中于惰性气氛下将该反应混合物在约40-150℃(优选约80℃)加热约2-24小时(优选约18小时)或者在约100-200℃(优选150℃)加热约5-60分钟(优选约15分钟)。让该反应混合物冷却至室温。然后将溶剂减压蒸发，并且把残余物悬浮在EtOAc与水的混合物中；将该混合物搅拌30分钟，并且通过过滤收集所得固体；可通过色谱法或结晶将产物进一步纯化。或者，将冷却的反应混合物用水或碱性水溶液(例如饱和NaHCO3水溶液)稀释，并且用合适的溶剂(例如EtOAc或CH2Cl2)萃取(1-5次，优选3次)，然后将合并的萃取液干燥(例如用Na2SO4或MgSO4干燥)，倾析或过滤，并减压浓缩，获得产物，可通过色谱法或结晶将产物进一步纯化。如果使用叔丁氧基羰基(Boc)保护的胺，则之后将产物悬浮在甲醇/6N HCl混合物中，并且在约65℃加热至约1小时，然后冷却，浓缩，并且通过色谱法或结晶纯化。
一般方法F的举例说明 实施例#13a7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1H-吲唑
将5-溴-7-碘-1H-吲唑(制备例#22a，30.0g，92.9mmol)和硫茚-2-硼酸(21.5g，120.7mmol)、DME(480mL)、水(48mL)、Na2CO3(29.5g，279mmol)和四-三苯基膦钯(0)(8.6g，7.43mmol)的混合物在油浴中于氮气氛下在约90℃加热约15小时。减压除去溶剂，并且把残余物悬浮着乙酸乙酯(600mL)与水(300mL)的混合物中。将该混合物搅拌约30分钟，并且通过过滤收集所得固体，干燥，获得了7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1H-吲唑(21.4g，70％)； (DMSO-d6，400MHz)δ 13.63(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05-8.09(m，3H)，7.92(d，1H)，7.65(s，1H)，7.16(m，2H)； RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝2.69min；m/v.(M-H)-328.4 实施例#13cN-苯基-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-7-甲酰胺
将N-苯基-5-溴-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例#B.1.2，0.05g，0.16mmol)和吡啶-3-基-硼酸(0.11g，0.8mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.3mL)、水(0.7mL)、Cs2CO3(0.16g，0.48mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.013g，0.016mmol)的混合物在微波炉中于氮气氛下在约150℃加热约15分钟。将粗产物过滤，并减压除去溶剂。将残余物溶解在DMSO中，然后通过反相HPLC(Waters Symmetry C8柱(25×100mm，7μm粒径)纯化，使用10％-100％ CH3CN/0.1％水溶液TFA经由8分钟(10分钟运转时间)以40mL/分钟的速度梯度洗脱，获得了N-苯基-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-7-甲酰胺(O.014g，6％)； (DMSO-d6，400MHz)δ 13.4(bs，1H)，10.5(bs，1H)，9.12(d，1H)，8.62(d，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(m，2H)，7.84(d，2H)，7.56(m，1H)，7.42(m，2H)，7.16(m，2H)； RP-HPLC(表1，方法e)R，＝1.81min；m/z(M+H)+315.3. 表F.1.用一般方法F由制备例#25制备的实施例









表F.2.用一般方法F由实施例#N.2.2制备的实施例




表F.3.用一般方法F使用6-溴-1H-吲唑制备的实施例

表F.4.用一般方法F使用5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-3-氯-7-碘-1H-吲唑制备的实施例
5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-3-氯-7-碘-1H-吲唑是由3-氯-5-硝基-1H-吲唑(J.Med.Chem.，46(26)；2003；5663-5673，经由在合成制备例#22a中使用的卤素条件和一般方法N(使用2-氨基-4-氯-嘧啶))制备的。

表F.5.用一般方法F由实施例#N.2.7制备的实施例








表F.6.用一般方法F使用3-碘-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-吲唑制备的实施例
3-碘-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-吲唑是由制备例#28通过一般方法N使用2-氨基-4-氯嘧啶制备的。




表F.7.用一般方法F由3-碘-5-(6-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-1H-吲唑(由制备例#28用一般方法N从6-氨基-4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶开始制备的)

表F.8.用一般方法F由制备例#6制备的实施例

表F.9.用一般方法F由实施例#2制备的实施例

表F.10.用一般方法F由7-(1H-茚-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(制备例#23然后E)制备的实施例

表F.11.用一般方法F由实施例#N.2.2制备的实施例




表F.12.用一般方法F由实施例X.1.2制备的实施例



*与3-氨基-4-溴-吲唑反应 **与3-氨基-6-溴-吲唑反应 表F.13.用一般方法F由实施例#B.1.2制备的实施例

表F.14.用一般方法F由制备例#56制备的实施例

表F.15.用一般方法F使用5-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3-碘-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯然后脱保护(方法#5步骤1中概述)的实施例 步骤1，方法#5
5-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3-碘-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯是按照制备例#4通过制备10a和10b使用4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺制备的。



一般方法G将SEM-保护的吲唑脱保护
将SEM保护的吲唑在溶剂(例如MeOH、EtOH、i-PrOH、CH2Cl2或二噁烷，优选MeOH)中的混合物用过量的无机酸(例如HCl、HF或TFA，优选HCl)处理，然后在约25-85℃(优选约65℃)搅拌约1-24小时(优选约1小时)。将溶剂蒸发，分离出产物并通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法G的举例说明 实施例#145-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2-基胺
将6N HCl(1mL)和5-[7-苯并[b]噻吩-2-基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑-5-基]-嘧啶-2-基胺(0.063g，0.133mmol)(由7-苯并[b]噻吩-2-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑(制备例#23，E)和5-碘-嘧啶-2-基胺按照一般方法F制备的)在MeOH(2mL)中的混合物加热至约65℃约1小时。减压除去溶剂，并将残余物用NaHCO3(4mL)和EtOAc(2mL)处理。过滤收集不溶解的产物然后干燥，获得5-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(27mg，60％)，为灰白色固体；(DMSO-d6，400MHz)δ13.56(bs，1H)，8.66(s，2H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(m，2H)，7.93(m，1H)，7.79(d，1H)，7.43(m，2H)，7.76(bs，2H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝2.03MS m/z(M-H)-341.7. 表G.用一般方法G制备的实施例








一般方法HTBDMS保护基的酸裂解
向TBDMS保护的底物在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、CH2Cl2或二噁烷，优选甲醇)中的混合物内加入过量的酸(5-50当量，优选20当量)(例如HCl或TFA，优选HCl)。然后将反应混合物在约25-85℃(优选约65℃)搅拌约0.5-24小时(优选约1小时)。将溶剂蒸发，并将产物通过结晶或通过色谱法分离。
一般方法H的举例说明 实施例#30.(3-[(2-氨基-嘧啶-4-基)-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-氨基]-丙-1-醇
把6N盐酸(1mL)加到N4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-N4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺(通过一般方法O然后N，由实施例#F.8.1制得，0.179g，0.339mmol)在乙醇(2mL)中的混合物内。将反应混合物加热至65℃约1小时，然后冷却至约室温。将溶剂蒸发，并且残余物通过反相色谱法纯化(ThermoHypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液-100％乙腈经由20min，100％乙腈保持5分钟，21mL/min)，获得(3-[(2-氨基-嘧啶-4-基)-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-氨基]-丙-1-醇(0.022g，0.053mmol)，为灰白色固体；RP-HPLC(表1，方法e)R，1.77min.；m/z(M+H)+417.1. 表H.I.用一般方法H制备的实施例

一般方法I将苄基醚脱保护
将苄基保护的醚(1当量)和Pd催化剂(例如10wt.％披钯碳或氧化钯(II)，优选10wt.％披钯碳)(5-10mol％，优选7mol％)在脱气了的有机溶剂(例如MeOH或EtOH，优选MeOH)中的混合物在约30-50psi(优选40psi)的氢气氛下于约10-50℃(优选约25℃)摇动2-24小时(优选约18小时)。将反应抽空，用惰性气体(例如氮气或氩气，优选氮气)冲洗并过滤。减压除去溶剂，获得了产物，可以通过色谱法或结晶将其进一步纯化。
一般方法I的举例说明 实施例#155-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡啶-3-醇
将5-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑(制备例#16c，E和F(用5-苄氧基-3-溴吡啶)，0.015g，0.4mmol)在MeOH(5mL)和10wt.％Pd/C(3mg)中的混合物在氢气氛(约40psi)下摇动约24小时。将粗产物过滤，并减压除去溶剂，获得5-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡啶-3-醇(0.088g，80％)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝1.78min；m/z(M+H)+277，(M-H)-275. 一般方法J将醛还原为醇
将醛(1-1.2当量，优选1当量)和还原剂(例如硼烷、硼烷-吡啶、硼烷-二甲硫、LiBH4或NaBH4，优选NaBH4)(1.0-3.0当量，优选2.0当量)在有机溶剂(例如DMF、二噁烷、THF、MeOH或EtOH，优选MeOH)中的混合物在惰性气氛下于约5-65℃(优选约25℃)搅拌约0.5-24小时(优选约1小时)。如果加热，将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。然后可以通过色谱法或结晶将固体残余物纯化。
一般方法J的举例说明 实施例#16[3-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-苯基]-甲醇
将3-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-苯甲醛(制备例#25，F(用3-溴苯甲醛)，50mg，0.14mmol)和NaBH4(0.01g，0.26mmol)在MeOH(2mL)中的混合物于室温搅拌约1小时。将反应混合物减压浓缩，然后将残余物通过反相制备HPLC纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS Cl 8柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液经由20min；50-100％CH3CN/50mM水溶液经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得[3-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-苯基]-甲醇(6mg，12％)； (DMSO-d6，400MHz)8.8(d，1H)，8.55(d，1H)，8.37(s，1H)，8.19(d，1H)，8.18(s，1H)，8.10(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.93(dd，1H)，7.89(d，1H，7.45(m，2H)，5.40(t，1H)，4.6(d，2H)； RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝1.85min；m/z(M-H)-355.8 一般方法K芳基砜的亲核取代
将芳基砜用大量过量的亲核试剂(例如胺或醇，优选胺)(100-500当量，优选250当量)在不存在有机溶剂的情况下处理。将混合物于约0-100℃(优选约20℃)搅拌5-60小时(优选约16小时)。如果加热，将混合物冷却至室温，过滤，如果需要则将固体通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法K的举例说明 实施例#17(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-肼基-嘧啶-4-基)-胺
将(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺(制备例#8，20mg，0.048mmol)用肼(0.4mL，12.2mmol)于室温处理约5小时。将固体过滤，并通过在二氯甲烷中研制进一步纯化，然后过滤，获得(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-肼基-嘧啶-4-基)-胺(4mg，23％产率)；LC/MS(方法f)Rt 6.0min；m/z(ESI-)(M-H)+371.7. 表K.用一般方法K由(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺(制备例#8)制备的实施例


一般方法L将硝基芳族化合物还原为苯胺 向硝基芳族化合物(优选1当量)在溶剂(例如EtOAc、EtOH、HOAc、9M NH4OH，优选EtOAc)中的溶液内加入还原剂(例如氢碘酸、铁粉、水合硫酸铁、二水合氯化亚锡或披钯碳)(0.2-10当量，优选3当量)。将反应混合物于约20-100℃(优选约90℃)搅拌约1-20小时(优选约2小时)。当采用钯催化剂时，是氢气氛(约15-60psi，优选约40psi)。如果使用水合硫酸铁作为还原剂，将该混合物趁热过滤，然后用HOAc酸化至约pH＝4，然后将产物过滤并用水洗涤。如果使用氯化亚锡或铁粉，那么将混合物冷却至室温，然后用有机溶剂(例如EtOAc或CH2Cl2，优选CH2Cl2)稀释。如果用钯作为还原剂，那么将反应混合物通过硅藻土过滤并用有机溶剂洗涤。如果使用氢碘酸，则将有机层用硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤。然后将有机层用碱水溶液(例如Na2CO3或NaOH，优选NaOH)洗涤。将有机层分离，用干燥剂干燥，并浓缩，获得苯胺化合物。
一般方法L的举例说明 制备例#283-碘-1H-吲唑-5-基胺
将3-碘-5-硝基-1H-吲唑(2.0g，6.92mmol)在稳定的氢碘酸(57％ wt水溶液，21mL)中的悬浮液于90℃加热2小时。随着反应进行反应混合物趋于均匀。冷却至室温后，将该黑紫色混合物用EtOAc(500mL)稀释，并依次用硫代硫酸钠饱和水溶液(200mL)、NaHCO3饱和水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将无色有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩至干，获得3-碘-1H-吲唑-5-基胺1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 13.03(s，1H)，7.26(d，1H)，6.85(m，1H)，6.44(d，1H)，5.03(s，2H)；LC/MS(30％-95％乙腈/0.01M乙酸铵水溶液，经由4.5分钟，以0.8mL/分钟；λ＝190-700nm；Genesis Cl 8，3μm，30×4.6mm柱；电喷雾电离方法观测到+ve和-ve离子)R，1.25min.；m/z260(M+H)+。
一般方法M由酯形成酰胺
于室温，将任选用醇类溶剂(MeOH、EtOH或i-PrOH，优选i-PrOH)稀释的酯(1.0当量)和胺(例如氨、伯胺或仲胺)(10-500当量，优选20当量)的混合物在搅拌下于约60-140℃(优选约100℃)在密封的容器中加热0.5-7天(优选约1天)。将混合物冷却至室温，浓缩，并通过色谱法或结晶进一步纯化，或者不进一步纯化用于随后步骤。
一般方法M的举例说明 参见实施例#1. 一般方法N用氨基化合物将芳族卤化物亲核取代
向有或没有碱(Et3N或DIEA，优选Et3N)的胺(1.0当量)在有机溶剂(例如EtOH、MeOH或二噁烷，优选EtOH)的溶液内加入芳族卤化物(1.0-10当量，优选1.0当量)。将反应混合物在搅拌下于约25-160℃(优选约80℃)加热约20分钟-4小时(优选约30分钟)，或者在微波反应器中于约120-180℃(优选约150℃)加热约5-30分钟(优选约10分钟)。将混合物冷却至室温。然后减压除去溶剂，或者将混合物过滤，获得粗产物，然后将其通过色谱法或结晶纯化，或者进行以下水后处理。将该粗材料悬浮在碱性溶液(例如NH4OH MeOH中的溶液、NaHCO3饱和水溶液或2MNa2CO3水溶液，优选NaHCO3饱和水溶液)中，然后过滤，并用有机溶剂(例如MeOH、EtOAc或CH2Cl2)洗涤。如果需要，那么可以将所得固体酮色谱法或结晶进行纯化。如果使用叔丁氧基羰基(Boc)保护的二胺，那么将该材料悬浮在甲醇/6N盐酸的混合物中，并加热至约65℃约1小时，然后冷却，浓缩，通过色谱法或结晶纯化。
一般方法N的举例说明 制备例#46.(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺
向4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶(2.54g，13.2mmol)在DME(20mL)中的混合物内加入7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，1.95g，7.35mmol)和Et3N(1.43mL，10.3mmol)在DME(160mL)中的混合物。将反应混合物于室温搅拌约16小时，然后过滤，然后钯滤液吸收到二氧化铝中。将混合物通过快速二氧化铝柱色谱法纯化，用CH2Cl2ZMeOH(99:1)作为洗脱剂，获得首批产物。通过将矾土在CH2Cl2/MeOH(8:2)中研制，获得第二批产物，并与首批产物合并，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺(1.09g，36％产率)LC/MS(方法e)Rt 1.8min；m/z(ESI-)(M-H)+419.9. 表N.1用一般方法N由实施例#F.8.1制备的实施例



表N.2用一般方法N由4-氯-2-氨基嘧啶制备的实施例





实施例#N.2.8的代表性NMR数据 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)；8.28(br，1H)，8.10(m，1H)，8.03(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，1H)，7.43(m，3H)，6.07(m，2H)，5.42(d，1H)，3.92(d，2H)，3.82(m，2H)，3.21(t，2H)，2.33(m，1H)，1.91(s，3H)，1.60(m，2H)，1.29(m，2H). 表N.3.用一般方法N由制备例#3制备的实施例

表N.4.用一般方法N由实施例#F.8.1制备的实施例

表N.5.用一般方法N由实施例#N.4.3制备的实施例

表N.6.用一般方法N由实施例#N.4.1制备的实施例

表N.7.用一般方法N由制备例#22d制备的实施例

表N.8.用一般方法N由制备例#3制备的实施例

表N.9.用一般方法N由实施例N.4.3制备的实施例制备的实施例


一般方法O用醛或酮还原烷基化胺.
向胺和醛或酮(1-10当量，优选1-2当量)在有机溶剂(例如1，2-二氯乙烷、THF、CH2CI2、DMF或EtOAc，优选1，2-二氯乙烷)中的有或没有乙酸(1-10当量，优选1当量)的混合物内加入还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠)(1-10当量，优选约2当量)。需要时可再加入乙酸(1-10当量，优选3当量)以促进反应。将反应混合物于室温搅拌2-112小时(优选24小时)。将反应混合物采用两种方式之一进行纯化1).将反应溶液用适宜的碱(例如NaOH、NaHCO3，或Na2CO3，优选NaHCO3)的水溶液和有机溶剂(例如CH2Cl2或EtOAc，优选CH2Cl2)处理。将两个层搅拌约15分钟，然后分离。将有机相减压浓缩。所得粗产物可以通过用适宜的溶剂(水、EtOH、甲苯或EtOAc，优选EtOH)研制或者通过色谱法进行纯化，或者2).将反应混合物直接减压浓缩，并通过色谱法、研制或结晶进行纯化。
一般方法O举例说明 实施例#19aN-苄基-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)-胺
向5-硝基-1H-吲唑-3-基胺(0.025g，0.140mmol)和苯甲醛(0.067g，0.60mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的悬浮液内加入乙酸(0-024mL，0.42mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.059g，0.28mmol)。将所得溶液于室温搅拌约19小时。将反应溶液用CH2Cl2(5mL)稀释，并用NaOH水溶液(1N，5mL)处理。将两个相分离，并减压除去有机溶剂。将残余物通过制备HPLC进一步纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8

HS Cl 8柱；5％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液-100％乙腈，经由20分钟，100％乙腈保持5分钟，21mL/分钟)，获得苄基-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)-胺(0.012g，0.046mmol)，为橙色固体。RP-HPLC(表1，方法e)Rt2.15min.；m/z(M+H)+269. 表O.1.用一般方法O由实施例#F.1.9制备的实施例

表O.2.用一般方法O由实施例#F.8.1制备的实施例

表O.3.用一般方法O由实施例#F.5.4制备的实施例



表O.4.用一般方法O由实施例#5制备的实施例

一般方法P.用三溴化硼将甲基-保护的醇脱保护 向甲基-保护的醇在有机溶剂(1，2-二氯乙烷或CH2CI2，优选1，2-二氯乙烷)中的悬浮液内加入BBr3(8-20当量，优选10当量)在CH2Cl2中的溶液。将反应混合物于-10至5℃(优选约0℃)搅拌约0.5-3小时(优选约2小时)，然后在约30-100℃(优选约80℃)加热约2-8小时(优选约3小时)。可以将反应混合物采用两种不同的方式进行研制1).将反应混合物冷却至约-10至10℃(优选约0℃)，并用水溶液(例如NaHCO3或Na2CO3、优选NaHCO3水溶液)中止反应，用有机溶剂(EtOAc、Et2O或H2Cl2，优选CH2Cl2)萃取。将残余物在水和有机溶剂之间分配。将有机层分离，并将水层进一步用有机溶剂萃取。将合并的有机萃取物用干燥剂干燥，并减压除去溶剂。2).将反应混合物冷却至室温，并用MeOH稀释，然后减压除去溶剂。可以将化合物进一步通过色谱法或结晶进行纯化。
一般方法P的举例说明. 实施例#19b7-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-基]-萘-2-醇二乙酸盐
向4-[3-(7-甲氧基-萘-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基]-嘧啶-2-胺(制备例#28然后一般方法N和F，20mg，0.05mmol)在CH2Cl2(1mL)中的悬浮液内加入在THF(1mL)中的1M BBr3。将混合物于室温搅拌约2小时，然后加入甲醇(1mL)，并将混合物减压浓缩。将残余物通过制备反相HPLC纯化，获得7-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-基]-萘-2-醇二乙酸盐(12mg，60％)； (DMSO-d6，400MHz)δ 9.08(s，1H)，8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(d，1H)，7.89(d，1H)，7.80(m，2H)，7.72(d，1H)，7.53(d，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，1H)，6.06(bs，2H)，5.99(d，1H)，1.87(s，6H)； 表P.1.用一般方法P合成的实施例
一般方法Q酯、脒和氨基甲酸酯的酸催化裂解 于约0-100℃、优选40℃，把酸(HCl或TFA，优选HCl)加到任选溶解在有机溶剂(MeOH、CH2Ch或二噁烷，优选MeOH)中的用氨基甲酸酯或脒部分保护的胺中。将反应混合物搅拌约5分钟-24小时(优选16h)，直到TLC或HPLC分析判断反应完成为止。如果需要，再加入酸以实现完成转化。然后减压除去溶剂。可以将粗产物用两种不同的方式进行处理1)将材料酮色谱法、研制或结晶进行纯化。2)将材料用适宜的碱(例如NaOH、NaHCO3或Na2CO3，优选NaHCO3)的水溶液处理，并且通过过滤收集或者萃取到有机溶剂(例如CH2Cl2、CH2Cl2AMeOH(9:1)或EtOAc，优选CH2Cl2)中。可以将所得粗产物通过色谱法、研制或结晶进行纯化。
一般方法Q的举例说明 实施例19c#48.7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺
于0℃把TFA(0.078g，0.68mmol)加到2-4-[(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-羰基)-氨基]-苯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(制备例#7然后B，0.100g，0.137mmol)在CH2Cl2(2.5mL，0.039mol)中的溶液内。将反应混合物于0℃搅拌约30分钟，然后再加入TFA(80uL)。30分钟后，将反应加热至室温并搅拌16小时，然后再加入TFA(150uL)。2小时后，将混合物减压浓缩，并将粗产物通过RP-HPLC纯化，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸[4-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(13mg，20％产率)RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝2.4min MS m/z(M-H)-483.2. 表Q.I.用一般方法Q制备的实施例

一般方法R由碱促进的胺烷基化
将胺底物和碱(例如NaH、K2CO3、Cs2CO3、t-BuOK或Na2CO3，优选Na2CO3)(2-6当量，优选2当量)在有机溶剂(例如THF、DME或DMF，优选DMF)中的混合物于-10-25℃(优选约0℃)在惰性气氛下搅拌约0-60分钟(优选40分钟)。加入有机卤化物(例如有机溴化物或有机氯化物，优选有机卤化物)(2-6当量，优选3当量)，并将反应于约20-100℃(优选约60℃)搅拌4-96小时(优选约24小时)。减压除去溶剂，并将粗产物通过色谱法、结晶进行纯化，或者不进一步纯化用于下一步骤。
一般方法R的一般举例说明 实施例#20.3-[7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯
向{7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-基-2-基}-N，N-二甲基-甲脒(制备例#5，240mg，0.42mmol)在DMF(3mL)中的混合物内于约0℃在惰性气氛下加入K2CO3(140mg，1.02mmol)。将反应混合物于约0℃搅拌约40分钟，然后加入3-溴-丙酸甲酯(0.12mL，1.02mmol)。将反应混合物于约60℃搅拌约24小时，然后减压除去溶剂，并将残余材料不用进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(表1，方法h)Rt 3.29min；ESI-MS[M+H]+＝654.4. 一般方法S由胺形成磺酰胺
在胺和碱(例如吡啶、Et3N或乙基-二异丙基-胺，优选乙基-二异丙基-胺)(1-5当量，优选1.5当量)在有机溶剂(例如CH2Cl2、DME或DMF，优选DMF)中的混合物内于约0-50℃(优选约20℃)在惰性气氛下加入磺酰基氯(1-5当量，优选1.05当量)。将反应混合物搅拌约1-6小时(优选2小时)，然后减压浓缩，并通过色谱法、结晶进行纯化，或者可以将其不用进一步纯化用于下一步骤。
一般方法S的举例说明 实施例#21.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-磺酸(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺
向7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，32mg，0.12)和乙基-二异丙基胺(0.032mL，0.18mmol)在DMF(ImL)中的混合物内于室温在惰性气氛下加入3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-磺酰基氯(33mg，0.13mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后减压浓缩。将粗材料通过制备HPLC进行纯化(20％至80％乙腈/0.05M乙酸铵水溶液，缓冲至pH4.5，经由30分钟，以20mL/min；Hyperprep C18，300

，8μm，250×21.1mm柱)，获得了3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-磺酸(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺，为白色固体(34mg，58％).LC/MS(表1，方法e)Rt 1.75min；ESI-MS[M+H]+＝475.3. 表S.I.用一般方法S由实施例#F.8.1合成的实施例




一般方法TMitsunobu偶联
向醇(1-5当量，优选3当量)和PPh3(1-5当量，优选2当量)在有机溶剂(例如THF、DME或CH2Cl2，优选THF)的混合物内于约-10至20℃(优选约0℃)在惰性气氛下加入吡咯并[3，2-d]嘧啶(优选1当量)，然后缓慢加入Mitsunobu偶联剂(例如偶氮二甲酸二异丙酯、1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)或偶氮二甲酸二乙酯，优选偶氮二甲酸二异丙酯)(2-4当量，优选2当量)。将反应混合物于0至60℃(优选在20℃)搅拌约1-6小时(优选2小时)。将反应混合物减压浓缩，并将残余粗产物通过色谱法、结晶进行纯化，或者可以不用进一步纯化用于下一步骤。
一般方法T的举例说明 实施例#23.N′-{7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲脒
向i-PrOH(0.023uL，0.3mmol)和PPh3(52.4mg，0.2mmol)在THF中的混合物内于约0℃在惰性气氛下加入{7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[5，2-d]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲酰胺甲脒(制备5a，50mg，0.1mmol)，然后缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.04mL，0.2mmol)。将反应混合物于约20℃搅拌约4小时。将反应混合物浓缩，并不进一步纯化用于下一步骤。LC/MS(表1′，方法e)Rt 2.80min；ESI-MS[M+H]+＝555.4. 一般方法U卤化物与乙炔化合物的Sonogashira偶联
向卤化物(优选1.0当量)在有机溶剂(例如，DMF或哌啶，优选DMF)中的溶液内加入末端乙炔(1.0-12.0当量，优选1.2当量)、钯催化剂(例如二氯(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)，优选二氯(三苯基膦)钯(II))(0.02-0.05当量，优选0.05当量)、碱(例如哌啶、三乙基胺，优选三乙基胺)(0.03-0.06当量，优选0.05当量)和铜盐(例如溴化铜(I)、碘化铜(I)，优选碘化铜(I)iodide)(0.03-0.15当量，优选0.10当量)。将反应混合物在微波反应器中于约80-130℃(优选约120℃)加热约2-40分钟(优选约5分钟)。将混合物冷却至室温。过滤除去不溶残余物，并将滤液减压浓缩。将残余粗产物通过色谱法或结晶进行纯化。
一般方法U的举例说明 实施例#24.4-(7-苯基乙炔基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-2-胺
向在微波管中的N′4′-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺(实施例#N.2.7，0.060g，0.197mmol)在DMF(1mL)中的溶液内加入苯基乙炔(0.028ml，0.256mmol)、碘化铜(I)(0.004g，0.020mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.011g，0.009mmol)。将管密封，并将反应混合物用微波在约120℃加热约5分钟。将混合物冷却至室温。过滤除去不溶残余物，并用DMF(2mL)洗涤。将滤液通过制备RP-HPLC进行纯化(Rainin C18，8mm，300A，35cm；5-100％乙腈/0.1M乙酸铵，经由20分钟，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)获得4-(7-苯基乙炔基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-2-胺，为白色固体(0.015g，0.046mmol)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.70min；m/z(M+H)+327.2. 表U.I用一般方法U使用3-碘-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-1H-吲唑制备的实施例
3-碘-5-(2-氨基嘧啶-4-基)氨基-2H-吲唑是由制备例#28通过一般方法N使用2-氨基-4-氯嘧啶制备的.
表U.2.用一般方法U由实施例#N.2.7制备的实施例


一般方法V将酯水解为羧酸
向酯在有机溶剂(例如THF、MeOH或1，4-二噁烷，优选1，4-二噁烷)中的溶液于约10-50℃(优选约25℃)内加入碱水溶液(例如Na2CO3、NaOH或KOH，优选Na2CO3)(3-20当量，优选5当量)。将混合物于10-80℃(优选约25℃)搅拌约0.5-2小时(优选约1小时)。将混合物用酸(优选1M HCl溶液)酸化至约pH3如果形成沉淀，则将其过滤并用水洗涤。如果没有形成沉淀，则将溶剂减压浓缩，并将残余物在酸水溶液(例如HCl)和有机溶剂(例如EtOAc或CH2Cl2，优选CH2Cl2)之间分配。将有机层分离，并将水层进一步用有机溶剂萃取。将合并的有机萃取物用干燥剂干燥。减压除去溶剂，获得产物，可以将其进一步通过结晶或色谱法进行纯化。
一般方法V的举例说明 实施例#25.{[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-乙酸
将{[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}乙酸乙酯(由实施例N.2.8，B制备的，0.014g，0.043mmol)和2M NaOH水溶液(1.0mL，2.0mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液于室温搅拌约30分钟。将反应混合物用1M HCl水溶液酸化至pH3为止。将白色沉淀物过滤，用水(3mL)洗涤，并减压干燥，获得{[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-乙酸(0.001g，0.003mmol)；RP HPLC(表1，方法a)Rt＝0.42min；m/z(M+H)+328.2. 表V.I.用一般方法V制备的实施例

一般方法W由酰基氯和胺形成酰胺
向酰基氯和胺(优选1当量)在有机溶剂(例如吡啶、CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，优选CH2CI2)中的溶液内加入碱(例如Et3N或吡啶，优选吡啶)。将反应混合物于约0-50℃(优选约25℃)搅拌约0.5-20小时(优选约1小时)。将混合物用有机溶剂(例如EtOAc或CH2Cl2，优选CH2Cl2)稀释，并用水洗涤，然后减压干燥。可以将产物通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法W的举例说明 实施例#26.3-二甲基氨基-N-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺
向在冰浴中冷却至约0℃的5-硝基-1H-吲唑-3-基胺在吡啶(RyanScientific，0.150g，0.838mmol)中的溶液内加入3-二甲基氨基-苯甲酰氯(0.154g，0.838mmol)。将反应混合物在加热至室温的同时进行搅拌。1小时后，把混合物倒在碎冰中，然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机溶剂部分用1M HCl水溶液洗涤，然后浓缩，并减压干燥。将残余物通过制备RP-HPLC进行纯化(Rainin C 18，8mm，300

，35cm；5-100％乙腈/0.1M乙酸铵，经由20min，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)，获得3-二甲基氨基-N-(5-硝基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺，为白色固体(0.002g，0.006mmol)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.95min；m/z(M+H)+326.4. 表W.1由5-硝基-1H-吲唑-3-基胺使用一般方法W制备的实施例

表W.2.由实施例#F.2.16用一般方法W制备的实施例

表W.3由制备例#15用一般方法W制备草酸酯






一般方法X用肼形成吲唑
将邻卤代苄腈(1当量)在30％肼水溶液(1-10当量，优选约3当量)中的混合物在密封的管中加热至约50-200℃(优选约120℃)约30-120分钟(优选约45分钟)。将混合物冷却至室温，并将沉淀物过滤，用水洗涤，并减压干燥，获得了所需吲唑。
一般方法X的举例说明 制备例#49.7-硝基-1H-吲唑-3-基胺
将5-硝基-2-氟-苄腈(Aldrich，1.00g，6.02mmol)在30％肼水溶液(5.00mL，18.1mmol)中的混合物在密封管中加热至约120℃约40分钟。将混合物冷却至室温，并将沉淀物过滤，用水(10mL)洗涤，并减压干燥，获得7-硝基-1H-吲唑-3-基胺(0.470g，26.4mmol)；(DMSO-d6，400MHz)δ 12.16(br，1H)，8.90(m，1H)，8.05(dd 1H)，7.35(d，1H)，5.98(br，2H)；RP-HPLC(表1，方法j)Rt 8.07min. 表X.1.用一般方法X制备的实施例

一般方法Y芳基卤与胺的Pd介导的偶联，然后是酸脱保护 向胺(1-5当量，优选1.25当量)、芳基卤(例如芳基溴、芳基氯或芳基碘，优选芳基碘)(0.7-3当量，优选1当量)和有机碱(例如KF、Na2CO3或Cs2CO3，优选CSiCO3)(2-16当量，优选2.5当量)在脱气了的有机溶剂(例如THF、DME、DMF、1，4-二噁烷、甲苯，优选1，4-二噁烷)中的混合物内加入钯催化剂(例如三(亚苄基丙酮)二钯(0)和XANTPHOS、四(三苯基膦)钯(0)、二(乙酸根合)三苯基膦钯(II)(～5％Pd)聚合物结合的FibreCatTM或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物，优选三(亚苄基丙酮)二钯(0)和XANTPHOS)(0.01-0.10当量，优选0.05当量)。将反应混合物用微波在惰性气氛下在约40-150℃(优选约95℃)加热约0.5-24小时(优选约2小时)或在约100-200℃(优选150℃)加热5-60分钟(优选约15分钟)。将反应混合物冷却，并于约70-150℃(优选约100℃)在密封管中通过常规加热或通过微波加热将粗产物用任选含有阳离子分裂剂(优选三异丙基甲硅烷)(0.7-2.5当量，优选1.2当量)的酸(优选三氟乙酸)(5-80M溶液，优选20M溶液)处理约10-150分钟(优选约15分钟)。减压除去溶剂，获得产物，可以将其通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法Y的举例说明 实施例#27.N-苯基-5-(吡啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
将5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吲唑-7-甲酸、苯基酰胺(由制备例#12a使用一般方法V和B制备的，75.0mg，0.20mmol)、4-氨基吡啶(24.0mg，0.25mmol)、碳酸铯(195mg，0.60mmol)和XANTPHOS(11.6mg，0.02mmol)的混合物于室温在惰性气氛下悬浮在1，4-二噁烷(2.5mL)中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.2mg，0.01mmol)，并将氮气通入所得悬浮液约5分钟。将反应混合物在约95℃加热约2小时。将所得混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，并减压除去溶剂。把残余物溶解在含有三异丙基甲硅烷(51.0uL，0.25mmol)的三氟乙酸(4.0mL)中，并将混合物在微波反应器中于100℃加热约15分钟。减压除去溶剂，并将残余物通过制备RP-HPLC进行纯化(Rainin C18，8mm，300

，35cm；5-100％乙腈/0.1M乙酸铵，经由20min，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)，获得N-苯基-5-(吡啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(30mg，46％)，为灰白色固体，RP HPLC(表1，方法e)Rt＝1.32；MS m/z(MH)+330. 表Y.I.用一般方法Y合成的实施例
表Y.2.用一般方法Y由制备例#F.8.1(使用制备制备例11d和12a所用的条件来4-甲氧基苄基化)制备的实施例

一般方法ZTHP-保护基的酸裂解
向THP保护的醇在有机溶剂(例如MeOH、EtOH、i-PrOH或二噁烷，优选MeOH)中的混合物内加入酸(例如HCl水溶液或PPTS，优选PPTS)(0.1-1.0当量，优选0.5当量)。将反应混合物于10-85℃(优选约25℃)搅拌1-24小时(优选约6小时)。将反应混合物用有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或CH2CU，优选EtOAc)稀释，并用碱水溶液(例如Na2CO3或NaOH水溶液，优选Na2CO3水溶液)洗涤。将溶剂蒸发，并可以将产物通过结晶或色谱法进一步纯化。
一般方法Z的举例说明 实施例#28.(E)-4-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-丁-3-烯-1-醇
把PPTS(0.019g，0.075mmol)加到4-{7-[(E)-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-烯基]-1H-吲唑-5-基氨基}-嘧啶-2-胺(由实施例#N.2.7与顺-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烯丙氧基]-四氢吡喃用一般方法F制备的，0.037g，0.100mmol)在MeOH(3.0mL)中的混合物内。将反应混合物于约25℃搅拌约5小时。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并用Na2CO3水溶液(5mL)洗涤。将有机部分减压蒸发，获得(E)-4-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-丁-3-烯-1-醇(0.015g，0.051mmol)，为灰白色固体；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 0.62min；m/z(M+H)+297.0. 一般方法AA将Cbz-保护的氨基脱保护
将Cbz保护的胺底物和甲酸(5-20当量，优选10当量)在有机溶剂(例如甲醇或乙醇，优选甲醇)中的溶液滴加到钯黑(1-10当量，优选2当量)在有机溶剂(例如甲醇或乙醇，优选甲醇)中的悬浮液内。将所得混合物于室温搅拌约2-20小时(优选16小时)。将该悬浮液通过硅藻土塞过滤，并减压除去溶剂。可以将所得粗产物通过用使用的溶剂(水、乙醇、甲苯或乙酸乙酯，优选乙醇)研制或通过色谱法进行纯化。
一般方法AA的举例说明 实施例# 29.N4-(3-氨基-丙基)-N4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺
把{3-[(2-氨基-嘧啶-4-基)-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸苄酯(由实施例#F.8.1用一般方法O和N制备的，0.169g，0.308mmol)和甲酸(0.116mL，3.08mmol)在甲醇(2mL)中的溶液滴加到钯黑(0.080g，0.752mmol)在甲醇(1.5mL)中的悬浮液内内。将所得混合物于室温搅拌约19小时。将所得悬浮液通过硅藻土过滤，并减压除去溶剂。将所得粗产物通过反相色谱法纯化(Thermo Hypersil-Keystone250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％乙腈/0.1M乙酸铵水溶液-100％乙腈，经由20min，100％乙腈保持5分钟，21mL/min)，获得N4-(3-氨基-丙基)-N4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺(0.021g，17％产率)，为绿色固体。RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.62min.；m/z(M+H)+416.1. 具体实例和中间体制备 实施例#12-氨基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
将2-氨基-4-(7H-吲唑-5-基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(实施例#N.7.1，0.050g，0.15mmol)和氨(ca.7N在甲醇中的溶液，1.0mL)的混合物于60℃在密封容器中加热约1.5小时。将混合物冷却至室温，并再加入氨(ca.7N在甲醇中的溶液，5.0mL)。然后将反应混合物于约75℃加热约18小时，冷却至室温，再加入氨(ca.7N在甲醇中的溶液，2.0mL)，并于约75℃再继续加热约3天。将混合物减压浓缩，并将残余物通过制备纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min，5-100％CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由30min，在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得2-氨基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(0.015g，31％)，为米黄色固体；RP-HPLC(表1，方法a)Rt0.68min，m/z(ESI+)325.9(M+H)+. 实施例#21-苄基-3-(3-碘-2H-吲唑-5-基)-脲
把异氰酸苄酯(0.25mL，2.0mmol)加到3-碘-1H-吲唑-5-基胺(制备例#28，0.50g，1.9mmol)在THF(10mL)中的混合物内。于室温搅拌约2.5小时后，将混合物过滤，并用Et2O洗涤，获得1-苄基-3-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-脲(0.41g，55％)，为乳白色固体；RP-HPLC(表1，方法e)Rt0.98min，m/z(ESI+)393.0(M+H)+. 实施例#32-氨基-4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
于室温把过碳酸钠(0.040g，0.25mmol)加到2-氨基-4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(经由一般方法N，通过将实施例#F.8.1与6-氨基-4-氯-3-氰基-吡咯并[2，3-d]嘧啶[通过将4-氧代衍生物氯化而制得的(J.Med.Chem.，2001，44(12)，1993-2003)使用POCl3反应而制得的(Jet.，2004，60，943-959)，0.10g，0.24mmol)在1N KOH(2.4mL)中的混合物内。约21小时以后，将反应混合物用5NHCl酸化并过滤。将所得固体通过制备HPLC进行纯化(ThermoHypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min，5-100％ CH3CN/5OmM乙酸铵水溶液，经由30min，在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得含有杂质的固体，将其用庚烷研制并过滤，获得2-氨基-4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(6.9mg，7％)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.64min；m/z(ESI+)441.0(M+H)+. 实施例#43-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-4-甲氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，0.020g，0.075mmol)、3，4-二甲氧基-3-环丁烯-1，2-酮(0.01Ig，0.077mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(14μL，0.080mmol)和MeOH(1.5mL)的溶液的小瓶于室温摇动约16小时然后过滤，获得3-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-4-甲氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮(0.022g，78％)，为茶色固体；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.80min，m/z(ESI+)375.9(M+H)+. 实施例#55-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-3-甲醛二乙酸盐
于约0℃把磷酰氯(43μL，0.46mmol)滴加到DMF(0.17mL)中。20分钟后，滴加5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(Aldrich，0.10g，0.42mmol)在DMF(0.70mL)中的溶液。将反应缓慢加热至室温。约7.5小时后，将反应混合物减压浓缩，获得含有5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛。把混合物溶解在DME(3.0mL)中，并转移到微波管中。加入N4-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺(实施例#N.2.7，0.10g，0.34mmol)、Pd(PPh3)4(0.039g，0.034mmol)和Na2CO3(2.0M在水中的溶液，2.1mL，4.2mmol)，并管用CEM微波于约150℃加热约10分钟。将反应用水稀释，然后用(3×15mL)萃取。将存在于层界面之间的沉淀用有机层保持。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩。将粗产物用CHiCl2研制并过滤，获得固体，将其溶解在DMSO中，并通过制备HPLC进行纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱； 5％CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由15min；50-100％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)。将含杂质产物的合并级分减压浓缩，冻干，溶解在DMSO中，并通过制备HPLC进一步进行纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由20min；50-100％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得5-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-3-甲醛二乙酸盐(12.3mg，6％)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.18min，m/z(ESI+)370.3(M+H)+. 实施例#6N4-(7-哌啶-3-基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺二乙酸盐
向含有N4-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺二乙酸盐(实施例#F.5.5，0.040g，0.090mmol)的小瓶内加入L-Selectride

(1.0M在THF中的溶液，0.45mL，0.45mmol)。于约130℃加热约16小时。冷却至室温，并加入L-Setectride

(1.0M在THF中的溶液，1.0mL，1.0mmol)。于约130℃再加热约24小时。冷却至室温，并加入L-Selectride

(1.0M在THF中的溶液，0.5mL，0.5mmol)。于约130℃再加热约24小时。然后将反应冷却至室温，用MeOH中止，并浓缩。把粗产物溶解在DMSO中，并通过制备HPLC纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C 18柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由20min；50-100％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得N4-(7-哌啶-3-基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺二乙酸盐(9.1mg，23％)，为白色固体；RP-HPLC(表1，方法g)Rt 0.94min，m/z(ESI+)310.3(M+H)+。
实施例#7N4-{7-[5-(氨基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2，4-二胺乙酸盐
将含有N4-(7-5-[(烯丙基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺三乙酸盐(实施例#O.3.8，0.022g，0.036mmol)、氯三(三苯基膦)-铑(I)(8.4mg，0.0090mmol)、CH3CN(0.84rnL)和H2O(0.16mL)的微波管用CEM微波于约120℃加热30分钟。将反应用CH3CN(5mL)稀释、过滤，并用CH3CN和EtOAc洗涤，获得N4-7-[5-(氨基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1H-吲唑-5-基}嘧啶-2，4-二胺乙酸盐(12.8mg，76％)，为茶色固体；RP-HPLC(表1，方法g)Rt 1.05min，m/z(BSt)388.3(M+H)+。
制备例#14-氯-2-甲磺酰基-嘧啶
将4-氯-2-甲基硫基-嘧啶(Aldrich，41.37g，0.252mol)在DCM(800mL)中的溶液于约0℃用少量3-氯过苯甲酸(75％重量，127.76g，0.555mol)处理。将反应混合物加热至室温，并搅拌约2.5小时。过滤收集不溶残余物，并用二氯甲烷洗涤(100mL)。将滤液和洗涤液用饱和碳酸氢钠水溶液(3×150mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩至干，获得4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶(41.83g，86％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(d，1H)，8.10(d，1H)，3.44(s，3H)；LC/MS(表1，方法a)Rt 0.70min.；m/z(M+H)+193。
制备例#24-氯-嘧啶-2-基胺
将4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶(制备例#1，41.83g，0.217mol)在乙醇(30mL)中的悬浮液用饱和的氨气在乙醇(300mL)中的溶液处理。将其于室温搅拌约2小时，并收集白色沉淀物，用甲醇(100mL)洗涤，并减压干燥，获得4-氯-嘧啶-2-基胺(15.99g，57％)1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.18(d，1H)，7.13(br，2H)，6.65(d，1H)；LC/MS(表1，方法a)Rt 1.18min. 制备例#34-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
将2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(Sigma，150mg，1.0rnmol)在三氯氧化磷(1.5mL)中的混合物于约110℃加热约30分钟。谨慎地减压除去三氯氧化磷，并通过缓慢加入冰水(10mL)将反应混合物中止。将所得混合物用饱和碳酸钠水溶液(约5mL)中和至pH7。把粗产物萃取到二氯甲烷(20mL)中，并用水(15mL)洗涤。将有机层分离，并将水相进一步用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩，获得4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(0.036g，0.21mmol)，为浅黄色固体；LC/MS(表1，方法a)Rt 1.17min；MS m/z(M+H)+169。
制备例#41，2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-7-碘-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯
步骤1.制备例#4a.N′-(7-碘-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒 把N-碘琥珀酰亚胺(3.2g，14.2mmol)分批加到冰冷的搅拌着的N，N-二甲基-N′-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)-甲脒(Journal of MedicinalChemistry，2003，46(14)，3060-3071，2.68g，14.2mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液内。于室温搅拌过夜后，将反应浓缩，溶解在DCM(4OmL)中，并用EtOAc(25OmL)沉淀出将产物。过滤后，将浅黄色粉末收集，用EtOAc(2×20mL)洗涤，并真空干燥过夜，获得N′-(7-碘-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(3.8g，85％)，为黄色粉末；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 12.38(s，1H)，8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，3.29(s，3H)，3.19(s，3H)；ESI-MS[M+H]+＝316.1. 步骤2. 制备例#41，2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-7-碘-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯 把Na2CO3(1.27g，12mmol)加到搅拌着的N′-(7-碘-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-甲脒(制备例#4a，1g，3.17mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液内。于室温分配加入二碳酸二叔丁酯(2.76g，12mmol)，并将混合物于室温搅拌约16小时，然后用DCM(150mL)稀释，过滤并将滤液浓缩至干。用EtOAc/庚烷(50:50，100mL)从残余物中沉淀出产物。将沉淀物过滤并干燥，获得1，2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-碘-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(0.95g，72％)，为浅黄色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.10(s，1H)，8.74(s，1H)，7.96(s，1H)，3.23(s，3H)，3.18(s，3H)，1.68(s，9H)；ESI-MS[M+H]+＝416.2. 制备例#5N′-{7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基-甲脒
步骤1. 制备例#5a. 7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基胺 于室温把2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-碘-吡咯并[3，2-J]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(制备例#4，0.415g，1.0mmol)加到碳酸铯(977mg，3.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g，0.1mmol)和7-(1H-茚-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(制备例#23然后E，0.7g，1.1mmol)在DME(10mL)和水(0.9mL)中的混合物内。
将反应于约65℃加热约16小时，然后将溶剂减压蒸发。加入EtOH(4mL)和30％NaOH水溶液(4mL)，并将混合物加热至约85℃约1小时，然后减压除去EtOH。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(0-5％ MeOH在CH2Cl2中的溶液)，获得7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基胺(0.3g，60％)，为浅褐色固体；LC/MS(表1，方法e)Rt 2.66min；ESI-MS[M+H]+＝511.3. 步骤2. 制备例#5N′-{7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基-甲脒 把7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基胺(制备例#5a，490mg，0.96mmol)于室温加到N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.27mL，9.6mmol)在CH2Cl2/CHCl3(3:2，5mL)中的溶液内。将混合物加热至约45℃约16小时。浓缩后，粗产物通过快速柱色谱法纯化(5-10％ MeOH在CH2Cl2在中的溶液)，获得7′-{7-[7-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基-甲脒(0.4g，73％)，为浅褐色固体；LC/MS(表1，方法h)Rt 2.97min；ESI-MS[M+H]+＝568.4. 制备例#67-溴-1H-吲唑-5-基胺
步骤1.制备例#6a. 2-溴-4-硝基-6-甲基-苯胺 于室温用约40分钟把溴(34.0mL，662mmol)从加料漏斗中滴加到2-甲基-4-硝基苯胺(100g，657mmol)在冰HOAc(1L)中的悬浮液内。将反应混合物于室温搅拌约另外30分钟，然后用H2O(1L)稀释。将所得固体过滤，用另外的水H2O(1L)洗涤，然后在真空箱中干燥过夜(在约50-60℃)，获得首批材料(138.5g，91％)。收集滤液中形成的另外的沉淀物，用H2O(300mL)洗涤，然后在真空箱中干燥过夜(在约50-60℃)，获得另一批2-溴-6-甲基-4-硝基苯胺(11.4g，7％)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(brs，2H)，2.23(s，3H)；LC/MS(表1，方法e)Rt2.02min；m/z(ESI-)230.7。
步骤2.制备例#6b.7-溴-5-硝基-1H-吲唑 把在H2O(140mL)中的NaNO2(65.00g，942.0mmol)经由加料漏斗加到配备机械搅拌器和温度计、含有粗2-溴-6-甲基-4-硝基苯胺(145.0g，627.6mmol)和冰HOAc(2.5L)的混合物的5L 3-颈圆底烧瓶中。在加入过程中，将反应混合物用冰浴冷却以将内部反应温度保持在25℃以下。加入完成约1小时后，在把在H2O(50mL)中的NaNO2(21.65g，313.8mmol)相对快速地(<5min)加到反应混合物中，并且没有明显放热。再过1小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得固体用MeOH/H2O(1:1，IL)研制，然后过滤，用另外的MeOH/H2O(1:1，500mL)洗涤，并在真空箱中于约50-60℃干燥约16小时，获得7-溴-5-硝基-1H-吲唑(109.4g，72％，HPLC测定纯度90％)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.28(brs，1H)，8.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.40(d，J＝1.9Hz，1H)；LC/MS(表1，方法e)Rt 1.75min；m/z(ESI-)241.7. 步骤3. 制备例#67-溴-1H-吲唑-5-基胺 将铁(Aldrich 99.99+％，13.85g，248.0mmol)和7-溴-5-硝基-1H-吲唑粗品(20.00g，82.63mmol)在冰醋酸(100mL)中的混合物在装配有机械搅拌器和具有鼓泡器的氮气管线的二颈圆底烧瓶中于约80℃加热。约2.5小时后，加入MeOH(100mL)，温热，并且经由

趁热过滤。将The

垫用另外的MeOH(4×100mL)洗涤，并将合并的有机层减压浓缩。将残余物用Na2CO3水溶液(2M)碱化至pH～7，并将水相和产物用约16小时萃取到EtOAc(1L)中。将层分离，并将水层进一步用另外的EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，滗析，并浓缩。将所得固体预先吸收到二氧化硅上，并通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/EtOAc(1:1)作为洗脱剂，获得7-溴-1H-吲唑-5-基胺(6.92g，40％)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.92(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.2Hz，1H)4.96(br s，2H)；LC-MS(表1，方法e)Rt 0.83。
制备例#7.7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸
步骤1. 制备例#7a.7-苯并[6]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基甲酸甲酯 将7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1H-吲唑(制备例#26，4.5g，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液脱气该用一氧化碳吹扫。加入三乙胺(4.1g，41mmol)、甲醇(13.1g，410mmol)和二氯[二(三苯基膦)]钯(II)(1.45g，2.05mmol)，并将混合物加热至约90℃约15小时。将混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(75mL)和水(35mL)研制，然后通过快速硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95:5)作为洗脱剂，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(3.37g，80％)。
步骤2. 制备例#7b. 7-苯并[6]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸 把一水合氢氧化锂(2.25g，53.5mmol)加到7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(3.37g，10.71mmol)在1，4-二噁烷(65mL)和水(9mL)的混合物中的悬浮液内。将化物加热至约65℃约18小时，然后冷却至约40℃并过滤。将滤液用盐酸(1N，54mL)酸化，并将所得沉淀物过滤收集，并减压干燥，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-甲酸(3.16g，100％)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 13.56(bs，1H)，8.51(d，1H)，8.47(s，1H)，8.14(d，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.45(d，2H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝1.06，mJz(M-H)-292.8。
制备例#8.(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺 制备例#9. 4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-2-醇
向4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶(制备例#1，2.54g，13.2mmol)在DMB(20mL)中的混合物内加入7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，1.95g，7.35mmol)和三乙基胺(1.43mL，10.3mmol)在DME(160mL)中的混合物。约16小时以后，将混合物过滤，并将滤液蒸发，并通过快速氧化铝柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99:1)作为洗脱剂，获得产物(190mg，6％产率)。通过将氧化铝用二氯甲烷/甲醇(8:2)洗涤并浓缩，获得另外的产物，获得(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-胺(900mg，30％产率)；LC/MS(方法e)Rt 1.8min；m/z(ESI-)(M-H)+419.9。
在另外的后处理中，将粗反应混合物过滤，并将固体通过RP-HPLC纯化，获得4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-2-醇(2mg，0.006mmol，0.1％产率)LC/MS R，(表1，方法e)Rt 1.3min；m/z(ESI-)(M-H)+358.3. 制备例#10.N′-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-甲脒
步骤1. 制备例#10a.N′-[4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-硝基-吡啶-2-基]-N，N-二甲基甲脒
将4-甲基-5-硝基-吡啶-2-基胺(Aldrich，4.80g，31.4mmol)悬浮在二甲氧基甲基-二甲基胺(50mL)中，并将混合物在搅拌下于约120℃在密封管中加热约4天。将反应冷却并浓缩，获得N′-[4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-硝基-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(8.36g，101％)，为黑色固体，RP HPLC(表1，方法e)Rt＝1.62，m/z(MH)+264。将该粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2. 制备例#10b. N，N-二甲基-N′-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-甲脒
将N′-[4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-硝基-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(制备例#10a，8.36g，31.4mmol)和10％ Pd/C(800mg)乙醇(120mL)中的悬浮液在氢化容器中在10-55psi H2的气氛下摇动约24小时。将反应通过

过滤并浓缩，获得了N，N-二甲基-N′-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-甲脒(6.19g，105％)，为黑色固体。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝0.84，m/z(MH)+189。将该粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3. 制备例#10. N′-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-甲脒
在约0℃把1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(5.34g，30mmol)加到搅拌着的N，N-二甲基-1H-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-甲脒(制备例#10b，6.00g，31.9mmol)在DMF(200mL)中的溶液内。将反应加热至室温，然后搅拌约1小时。加入苯磺酰基氯(3.83mL，30.0mmol)和Na2CO3(6.36g，60.0mmol)，并将混合物于约60℃加热约1小时。将反应混合物减压浓缩，并将黑色固体用EtOAc(2×100mL)研制并过滤。将合并的EtOAc层通过6时硅胶柱，并用EtOAc洗脱。合并产物级分并浓缩，获得N′-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-N，N-二甲基甲脒(4.29g，35％)，为茶色固体。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.18，m/z(MH)+407/409. 制备例#11. 1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯 制备例#12. 2-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯
步骤1. 制备例#11a. 2-氨基-5-溴-3-碘-苯甲酸甲酯
于室温把1-碘-吡咯烷-2，5-二酮(10.35g，46.0mmol)一次性加到2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(10.35g，45.0mmol)在三氟乙酸(90mL)中的溶液内。将反应于室温搅拌约1小时，然后减压浓缩。把残余物溶剂在CH2Cl2(150mL)中，用饱和Na2CO3溶液(2×150mL)和10％Na2S2O4水溶液步骤2． 制备例#11b. 2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
在氮气下把2，4，6-三甲基-环三硼氧烷(cyclotriboroxane)(6.99ml，50.0mmol)加到搅拌着的2-氨基-5-溴-3-碘-苯甲酸甲酯(制备例#11a，15.5g，43.6mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)1:1与二氯甲烷的络合物(1.67g，2.05mmol)和碳酸铯(42.9g，132mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的悬浮液内。约4小时后于约90℃再加入2，4，6-三甲基-环三硼氧烷(cyclotriboroxane)(1.00ml，7.15mmol)，并将反应在搅拌下继续进行约2小时以上。将反应冷却，通过硅胶短垫过滤并浓缩，获得油状物。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用庚烷:EtOAc(92:8)作为洗脱剂，获得2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(5.9g，55％)，为浅黄色固体；RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.72，m/z.(MH)+244/246. 步骤3. 制备例#11c. 5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯
把3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷(3.39ml，25.2mmol)加到冷却至约17℃的2-甲基氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酸酯(5.38g，22.0mmol)在冰醋酸(300mL)中的溶液内。将反应于17℃搅拌约10分钟，然后在搅拌下用约1小时转移到保持在60℃的乙酸(60mL)和乙酸钾(20.0g，0.20mol)的混合物内。然后将混合物冷却至室温并减压浓缩。把残余物溶解在EtOAc(约350mL)中，并用水(3×150mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，然后用无水MgSO4干燥。将残余物用乙醚(50mL)研制，过滤，用另外的乙醚(2×10mL)洗涤，并干燥，获得5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(4.42g，79％)，为茶色固体，RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.43，m/z(MH)+255/257。
步骤4. 制备例#11d. 1-(4-甲氧基-苄基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯，和， 制备例#12a. 2-(4-甲氧基-苄基)-5-溴-2H-吲唑-7-甲酸甲酯
将5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(制备例#11c，2.60g，10.2mmol)、碳酸钾(3.31g，24.0mmol)和4-甲氧基-苄基氯(1.62ml，12.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物于约60℃加热约4小时。将反应过滤，减压浓缩，并将残余物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。将层分离，并将有机层用水(2×50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得1-(4-甲氧基-苄基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯和2-(4-甲氧基-苄基)-5-2H-吲唑-7-甲酸甲酯的混合物，为油状物(4.07g，106％).RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.17，m/z(MH)+244/246，和R，＝2.46，m/z(MH)+244/246。将该粗产物在不进一步纯化的情况下使用。
步骤5. 制备例#11. 1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯 制备例#12. 2-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯
在氮气下把[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的1:1络合物(408mg，0.50mmol)加到1-(4-甲氧基-苄基)-5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯和2-(4-甲氧基-苄基)-5-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(制备例#11d和12a，3.70g，9.87mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷](7.62g，30.0mmol)和乙酸钾(5.88g，60.0mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)的混合物内。将混合物密封并于约80℃加热约1小时，然后冷却至室温，过滤，并浓缩。将化物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2作为洗脱剂，以洗脱出含有第一个异构体的级分。将这些合并的级分用庚烷(约15mL)研制，过滤并干燥，获得异构体A(2.06g，94％纯度，46％产率)，RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.50，m/z(MH)+423。用EtOAc洗脱出第二个异构体，并再次将级分合并，浓缩，并干燥，获得异构体B(2.31g，55％)，RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.24，m/z(MH)+423。
制备例#13. 5-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酸一盐酸盐
在氮气氛下把[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的1:1络合物(408mg，0.50mmol)加到5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯和5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(制备例#11和12，1:1，3.99g，9.45mmol)、碳酸铯(9.75g，30.0mmol)和N′-(1-苯磺酰基-3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-甲脒(制备例#10，3.85g，9.45mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100mL)和水(25mL)中的混合物内。将反应混合物于约90℃加热约4小时。将反应冷却至室温，并将层分离。将有机层通过硅胶垫过滤，用5％MeOH/EtOAc洗脱，并将滤液减压浓缩。把残余物溶解在含有三异丙基甲硅烷(2.05ml，10.0mmol)的三氟乙酸(50mL)中，并将混合物在密封管中于约100℃加热约30分钟，然后冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用乙醚(100mL)研制，过滤收集所得固体。然后把固体溶解在甲醇(75mL)中，用氢氧化钠水溶液(2N，50ml，100mmol)处理，并在回流下加热约6小时。将反应趁热过滤，然后冷却，并用乙酸酸化至约pH5.5。将产物过滤，用水(2×10mL)洗涤并干燥，获得5-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-甲酸(2.60g，78％)，为乙酸盐。将该乙酸盐溶解在甲醇(300mL)中，并加入HCl水溶液(2N，25mL)。将混合物浓缩并干燥，获得5-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-甲酸一盐酸盐(2.35g，75％)，为浅黄色固体。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝1.31，m/z.(MH)+294. 制备例#14(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-硫代氨基甲酸S-甲基酯
向7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，530mg，2.0mmol)和氯甲酸甲酯(0.25mL，2.8mmol)在乙醇(10mL)中的溶液内加入三乙基胺(0.56mL，4.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌约16小时，并过滤收集所得固体，用水(3×50mL)洗涤并干燥，获得(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-硫酸氨基甲酸S-甲基酯(448mg，66％)；LC/MS(表1，方法e)Rt 2.14min；m/z[M-H]-338。
制备例#152-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-2-草酰氯
步骤1. 制备例#15a.N-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-草氨酸乙酯 向7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，151mg，0.57mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬浮液内加入三乙基胺(0.088mL，0.63mmol)。将反应混合物于约-5℃搅拌约10分钟，并滴加乙基草酰氯(0.064mL，0.57mmol)。将反应混合物于约-5℃搅拌约90分钟，然后用水(约10mL)中止反应。将悬浮液用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水溶液(100mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并将粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用庚烷:EtOAc(30:70)作为洗脱剂，获得N-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-草氨酸乙酯(169mg，81％)为浅黄色固体，RPHPLC(表1，方法e)Rt＝2.03，m/z(M-H)-364。
步骤2. 制备例#15b. N-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-草氨酸酯 将氢氧化钠溶液(2％水溶液，2mL)加到N-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-草氨酸乙酯(制备例#15a，83mg，0.23mmol)在甲醇(3mL)中的悬浮液内，并将反应混合物于100℃回流约1小时。真空中除去溶剂，并把水加到残余物中。将水层用盐酸水溶液(1N)酸化，并将所得固体通过过滤收集，用水(3×5mL)洗涤并干燥，获得N-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-草氨酸酯(76mg，99％)；LC/MS(表1，方法e)Rt0.89min；m/z[M-H]-336。
步骤3. 制备例#152-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-2-草酰氯 将N-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-草氨酸酯(制备例#15b，30mg，0.089mmol)和亚硫酰氯(0.5mL，6.7mmol)的混合物于约80℃搅拌约1小时。真空中除去过量草酰氯，并将2-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-2-草酰氯(31mg，98％)不加进一步纯化用于下一步骤。
制备例#16. 5-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑
步骤1. 制备例#16a. 5-溴-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
把亚硫酰氯(19.8mL，228mmol)加到5-溴-2-氟-苯甲酸(Aldrich，5.0g，22.8mmol)在甲苯(45mL)中的混合物内。将所得混合物在回流下加热约3小时，冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物在THF(40mL)中于约0℃搅拌，然后将反应用气态二甲基胺处理。将混合物搅拌约15min，浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中，依次用2N HCl溶液(2×50mL)、2N NaOH溶液(2×50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4洗涤，过滤，浓缩干燥，获得5-溴-2-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(4.82g，86％)，为油状物，RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.33，m/z(MH)+246/248。
步骤2. 制备例#16b.(5-溴-2-氟-苯基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮
把5-溴-2-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(制备例#16a，4.75g，19.3mmol)和三氯氧化磷(5.46ml，40.5mmol)合并，并于约35℃加热约28小时。将混合物冷却至室温，并加入吡咯(1.38mL，20.0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物，并将反应于室温搅拌约3小时。将反应通过谨慎加入Na2CO3水溶液(10％w/v，～150mL)中止，并将所得混合物在回流下加热约2小时。将产物用CH2Cl2(3×50mL)萃取，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物进一步在硅胶上纯化，用EtOAc:庚烷(1:1)作为洗脱剂，获得5-溴-2-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(2.57g，50％)，为油状物，其在放置时固化。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.57；m/z(M-H)-266/268。
步骤3. 制备例#16c. 5-溴-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑
将含有(5-溴-2-氟-苯基)-(1H-吡咯-2-基)-甲酮(制备例#16b，2.40g，8.96mmol)和水合肼(35mL)的浆液密封，并用微波炉于约150℃加热约1小时。将反应冷却至室温，并用水(150mL)稀释。将产物用EtOAc(150mL)萃取，依次用2N HCl溶液(50mL)、饱和NaHCO溶液(50mL)和饱和NaCl溶液洗涤。将EtOAc层用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，获得5-溴-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑(2.38g，99％)，为油状物。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.95；m/z(MH)+262/264 步骤4. 制备例#16.5-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑
在氮气氛下把[1，1-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的1:1络合物(40.8mg，0.05mmol)加到5-溴-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑(制备例#16c，105mg，0.40mmol)、吡啶-3-硼酸水溶液(1M，1.0mL)和Cs2CO3(391mg，1.20mmol)在DMF(2.0mL)的混合物内，并将混合物再次用氮气吹扫，然后在回流下加热约3天。将反应冷却至室温，并将有机层通过硅胶过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备HPLC进一步纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由20min；50-100％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)。合并产物级分，浓缩以除去有机溶剂，并冻干，获得5-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑(44mg，42％)，为灰白色粉末。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.23；m/z(MH)+261。
制备例#17. 5-吡啶-3-基-1H-吲唑
步骤1. 制备例#17a. 5-碘-1H-吲唑
把NaNO2(6.24g，90.0mmol)在水(36mL)中的溶液滴加到预冷却至约-10℃的1H-吲唑-5-基胺(Aldrich，12.0g，90.1mmol)、水(36mL)、乙腈(12mL)和浓HCl(14.4mL)的混合物内，同时在加入过程中将反应温度保持在-5℃以下。加入完成后将混合物于约-5℃搅拌约10分钟，然后加入KI(15.0g，90.0mmol)在冷水(30mL)中的溶液，然后加入冷的乙腈(50mL)。移去冷却浴，并在搅拌下将反应加热至室温过夜。减压除去有机溶剂，并将固体产物过滤，然后再溶解在乙腈(125mL)中，并在木炭(约5g)存在下搅拌约30min。将混合物过滤并浓缩，获得5-碘-1H-吲唑(13.1g，60％)，为浅褐色固体。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝2.38；m/z(MH)+245. 步骤2. 制备例#17b. 5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑
把1H-吲唑-5-基胺(制备例#17a，12.9g，52.9mmol)溶解在CHCl3(66mL)中，冷却至约0℃，并用KOH(66.0g，1.18mol)在水(66mL)和四丁基溴化铵(175mg，0.54mmol)中的溶液处理。在剧烈搅拌下用约5分钟于约0℃加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-甲硅烷(10.5ml，59.3mmol)。然后将反应在约0℃搅拌约30分钟，用水(100mL)洗涤，并用CHCl3(3×100mL)萃取。将CHCl3层用无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩，获得油状物。将粗产物用硅胶进一步纯化，用EtOAc:庚烷(95:5)作为洗脱剂，获得5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(11.2g，56％)，为油状物。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝3.04；NMR(d6-DMSO，400MHz)δ-0.12(s，9H)，0.77-0.80(t，2H)，3.47-3.51(t，2H)，5.74(s，2H)，7.60-7.63(d，1H)，7.67-7.70(d，d1H)，8.09-8.10(d，1H)，8.21-8.22(m，1H). 步骤3. 制备例#17c. 5-吡啶-3-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑
在氮气氛下把[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)与二氯甲烷的1:1络合物(204mg，0.25mmol)加到5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(制备例#17a，1.87g，5.00mmol)、吡啶-3-硼酸(737mg，6.00mmol)和Cs2CO3(4.89g，15.0mmol)在1，2-二甲氧基-乙烷(16mL)和水(3.2mL)中的混合物内。将反应于约100℃加热过夜，冷却，浓缩，并用CH2Cl2(约30mL)萃取。把萃取物吸收到二氧化硅上，并用硅胶柱纯化，用首先用庚烷:EtOAc(85:15)洗脱，然后用庚烷:EtOAc(3:2)洗脱，获得5-吡啶-3-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(857mg，53％)，为油状物。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝3.04，m/z(MH)+326. 步骤4. 制备例#17. 5-吡啶-3-基-1H-吲唑
把5-吡啶-3-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(制备例#17c，100mg，0.31mmol)和乙二胺(133μL，2.00mmol)溶解在1M四丁基氟化铵在THF(4.0mL)中的混合物内，并将混合物在回流下加热约2小时。将反应冷却至室温，并减压浓缩。把残余物溶解在EtOAc(25mL)中，用水(2×10mL)洗涤，并减压浓缩。把粗产物通过反相制备HPLC进一步纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS Cl8柱；5％ CH3CN/5O mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由20min；50-100％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得5-吡啶-3-基-1H-吲唑(61mg，64％)，为灰白色固体。RP HPLC(表1，方法e)Rt＝1.65，m/z(MH)+196。
制备例#18.吲哚-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
把二碳酸二叔丁酯(0.068g，0.31mmol)加到1H-吲哚-4-甲酸甲酯(Aldrich，0.050g，28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.7mg，0.006mmol)在二氯甲烷(1.0mL，0.016mol)中的溶液内。45分钟后，将混合物中止反应，并用1N HCl酸化至约pH4。加入二氯甲烷，并将层分离。将水层进一步用二氯甲烷萃取，并将合并的有机物用无水MgSO4干燥并浓缩，获得吲哚-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(0.072g，92％产率)；(DMSO-d6，400MHz)δ 8.37(d，1H)，7.91(d，1H)，7.86(d，1H)，7.46(t，1H)，7.21(d，1H)，3.92(s，3H)，1.65(s，10H)；RP-HPLC(表I，方法e)Rt＝2.7，m/z.(M+H)+276.3. 制备例#19.吲哚-1，7-二甲酸1-叔丁基酯7-甲酯
把二碳酸二叔丁酯(16g，0.071mol)加到1H-吲哚-7-甲酸甲酯(Acroschemicals，5.0g，0.028mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g，0.003mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液内。将混合物于约45℃加热约16小时。将混合物中止，并用1N HCl酸化至约pH4。加入二氯甲烷，并将层分离。将水层进一步用二氯甲烷萃取，并将合并的有机物用无水MgSO4干燥并浓缩，获得吲哚-1，7-甲酸1-叔丁基酯7-甲基酯(9.5g，97％产率)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝2.5，m/z(M+H)+276.2. 制备例#20.吲哚-2-硼酸-1，7-二甲酸1-叔丁基酯7-甲基酯
向吲哚-1，7-二甲酸1-叔丁基酯7-甲基酯(制备例#19，9.5g，0.028mol)在四氢呋喃(39mL，0.48mol)中的混合物内加入硼酸三异丙酯(9.5mL，0.041mol)。将非均匀混合物冷却至约0-5℃，并缓慢加入在四氢呋喃(2.0M，25mL)中的二异丙基氨基化锂。约2小时后，将混合物用1N HCl中止，并将层分离。将水层用DCM洗涤，并将合并的有机物用无水MgSO4干燥并浓缩。在乙醚/庚烷中研制，获得3批吲哚-2-硼酸-1，7-二甲酸1-叔丁基酯7-甲基酯(分别4.10g，1.6g和3.0g)，为黄色固体；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.7min；m/z(M+H)+378.4。
制备例#21.吲哚-2-硼酸-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
向吲哚-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(制备例#18，0.207g，0.752mmol)在THF(1.1mL)中的溶液内加入硼酸三异丙酯(260μL，0.0011mol)。将溶液冷却至约0-5℃，并用约1小时缓慢加入在四氢呋喃(2.0M，600μL)中的二异丙基氨基化锂。约30分钟后，将混合物用1N HCl中止，并将层分离。将水层用DCM洗涤，并将合并的有机物用无水MgSO4干燥并浓缩。将混合物在庚烷(50mL)和乙醚(5mL)研制并过滤，获得吲哚-2-硼酸-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(175mg，51％产率)RP-HPLC(表1，方法e)Rt1.84min；m/z 377.9(M-H)-。
制备例#22.4-二异丙基氨基甲酰基-吲哚-2-硼酸-1-甲酸1-叔丁酯
把硼酸三异丙酯(870μL，0.0038mol)加到吲哚-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(制备例#18，0.70g，0.0025mol)在THF(36mL)中的溶液内。将溶液冷却至约0-5℃，并用约1小时缓慢加入在四氢呋喃(2M，2.8mL)中的二异丙基氨基化锂。另外1.5小时后，将混合物用1N HCl中止，并将层分离。将水层用DCM萃取，并将合并的有机物干燥并浓缩，在庚烷(50mL)和乙醚(5mL)研制并过滤。该材料进一步通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(98:2)作为洗脱剂，获得4-二异丙基氨基甲酰基-吲哚-2-硼酸-1-甲酸1-叔丁酯(20mg，2％产率)RP-HPLC(表1，方法e)Rt，2.0min；m/z 389.4(M+H)+。
实施例#8.4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-2-醇
向4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶(制备例#1，1.35g，7.0mmol)在DME(10mL)中的混合物内加入7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基胺(实施例#F.8.1，1.03g，3.9mmol)和三乙胺(0.76mL，5.4mmol)在DME(70mL)中的混合物。于室温约16小时后，将混合物过滤，并将固体通过反相制备HPLC进行纯化(Thermo Hypersil-Keystone 250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由20min；50-100％ CH3CN/5OmM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21mL/min)，获得4-(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基氨基)-嘧啶-2-醇(2mg，0.006mmol，0.1％产率)LC/MS Rt(方法e)1.3min；m/z(M-H)-358.3。
实施例#9.{2-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-7-基}-甲醇
于约0℃分3批把2-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(制备例#F.8.1，0.100g，0.000250mol)加到氢化铝锂在四氢呋喃(1.0M，1.0mL)中的溶液。约10分钟后再加入THF(1.0mL)，并且约40分钟后，将混合物加热至室温。另外约60分钟后，加入氢化铝锂在THF(1.0M，1mL)中的溶液。约16小时后，将混合物用水中止，并用饱和氯化铵水溶液中和。将混合物用EtOAc稀释，并将层分离。将水层进一步EtOAc萃取，并将合并的有机物用无水MgSO4干燥并浓缩，获得{2-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-7-基}-甲醇(28mg，30％产率)；LC/MS Rt(方法e)0.8min；m/z(M-H)-370.5。
实施例#10. 2-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-7-甲酸酰胺
将2-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-7-甲酸(实施例#F.5.11，0.100g，0.000259mol)和N，N-羰基二咪唑(0.0842g，0.000519mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL，0.032mol)中的溶液于约55℃加热约45分钟。将混合物用冰浴冷却，并于0℃用氨气处理约15分钟。将混合物密封，并加热至室温。约1小时后，将混合物打开，并将1.2mL部分的混合物用反相制备HPLC进行纯化(Thermo Hypersil-Keystone250×21.2mm 8μ

HS C18柱；5％ CH3CN/50mM乙酸铵水溶液保持5min；5-50％ CH3CN/5OmM乙酸铵水溶液，经由20min；50-100％CH3CN/50mM乙酸铵水溶液，经由1min；在100％ CH3CN保持5分钟，21rnLΛnin)，然后过滤以除去剩余的酸。然后将滤液冻干，获得2-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基氨基)-1H-吲唑-7-基]-1H-吲哚-7-甲酸酰胺(2mg，2％产率)LC/MS Rt(方法e)0.7min；m/z(M+H)+385.4。
制备例#22a. 5-溴-7-碘-1H-吲唑
将配备搅拌棒的1L圆底烧瓶装上4-溴-2-甲基苯胺(Aldrich，24.3g，0.130mmol)和二氯甲烷(250mL)。用约10分钟分4批加入二(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐(50.0g，0.13mmol)。将混合物于室温搅拌约30min，然后加入另外两部分二(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐(各自2.5g)，并将反应继续进行约1h。加入水(150mL)，并在搅拌约10分钟后，把混合物转移至分液漏斗，并将层分离。然后将如今日元用饱和Na2S2O3水溶液(100mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤。将有机溶液用无水硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发，获得油状物(51.4g)，将其施加到硅胶柱(400g)上，并用庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(12:7:1)洗脱，获得4-溴-2-碘-6-甲基-苯基胺(31.08g，76.6％)，为黑色固体。
把4-溴-2-碘-6-甲基-苯基胺(31.08g，99.6mmol)溶解在配备搅拌棒的1L圆底烧瓶中的冰醋酸(400mL)中内。然后将烧瓶一次性装载溶解在水(18.7mL)中的亚硝酸钠(7.56g，109.6mmol)。将混合物搅拌约15分钟，然后在旋转蒸发器上于约35℃的浴温度通过蒸发除去溶剂。将残余物与水(200mL)一起搅拌15分钟，并过滤收集所得残余物并干燥，获得5-溴-7-碘-1H-吲唑(30.6g，95％)，为茶褐色固体；(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(bs，1H)，8.24(s，1H)，8.04(d，J＝1.54Hz，1H)，和7.88(d，J＝1.54Hz，1H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt＝3.63min；m/z(M-H)-322.8。
制备例#22bN，N-二甲基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
向Eschenmoser′s盐(0.91g，4.9mmol)在CH3CN(3mL)和HOAc(1.5mL)中的悬浮液内于室温用约10分钟滴加5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(1.0g，4.1mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液。约2小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液中止，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，滗析，并浓缩，获得粗制N，N-二甲基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基]甲胺(0.60g，50％)；RP-HPLC(表1，方法g)Rt 1.39min；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ11.26(br s，1H)，8.07(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(m，2H)，3.92(s，2H)，2.40(s，6H)，1.31(s，12H)。
制备例#22c噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基硼酸
向噻吩并[2，3-b]吡啶(0.50g，3.7mmol)在THF(25mL)中的溶液内于约-78℃用约10分钟滴加n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液，2.5mL，4.1mmol)。约45min后，加入硼酸三异丙酯(0.93mL，4.1mol)。于约-78℃搅拌约1小时，然后于约0℃搅拌约30min。加入10％ HCl水溶液(10mL)，并移去冰浴。约30min后，加入EtOAc(30mL)。将反应混合物过滤以除去沉淀物，将其用另外的水和EtOAc洗涤。将合并的层分离，并将水层用另外的EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，滗析，并浓缩，获得固体，将其用EtOAc和庚烷研制，然后过滤，获得噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基硼酸(0.043g，6％)；RP-HPLC(表1，方法g)Rt1.67min，m/z(ESI+)180.1(M+H)+。
制备例#22d2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
步骤1. 制备例#22e.(2-氨基-6-氯-5-甲酰基-嘧啶-4-基硫基)-乙酸甲酯 向2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶甲醛(Apin，2.00g，10.4mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物内加入三乙基胺(1.60mL，11.5mmol)和硫代乙醇酸甲酯(1.90mL，21.2mmol)。约3小时后，将反应混合物用水(30mL)稀释，然后过滤，用另外的水洗涤，获得(2-氨基-6-氯-5-甲酰基-嘧啶-4-基硫基)-乙酸甲酯(1.801g，66％)，为黄色固体；RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.85min，m/z(ES1+)262.0(M+H)+。
步骤2.制备例#22d2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯 向(2-氨基-6-氯-5-甲酰基-嘧啶-4-基硫基)-乙酸甲酯(制备例#22e，0.20g，0.76mmol)在二噁烷(7.6mL)中的混合物内加入K2CO3(0.21g，1.5mmol)。将所得混合物于约100℃加热过夜，冷却至室温，并加入水(1mL)以溶解碱。将剩余的固体过滤，并用MeOH洗涤，获得2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.16g，84％)，为浅黄色固体；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.38min；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.72(br s，2H)，3.86(s，3H)。
制备例#50. 7-苯并[b]噻吩-2-基-5-硝基-1H-吲唑-3-醇
将3-苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-5-硝基-苯甲酸(0.11g，0.33mmol)、肼(0.35mL)和异丙醇(3mL)在约90℃加热约1小时。将混合物冷却，然后将溶剂减压蒸发。将残余物用6N盐酸水溶液(5mL)处理，并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并，然后浓缩，获得7-苯并[b]噻吩-2-基-5-硝基-1H-吲唑-3-醇。RP-HPLC(表1，方法e)Rt1.41min；m/z(M-H)-310.24。
实施例#51. 2-(7-溴-1H-吲唑-5-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇
向2，2-二甲基-环氧乙烷(0.100mL，1.13mmol)在THF(5.0mL)中的溶液内加入7-溴-1H-吲唑-5-基胺(制备例#6，0.100g，0.472mmol)和氯化钐(0.012g，0.047mmol)。将反应混合物于室温搅拌约20小时，然后真空中除去THF。将粗反应混合物通过反相色谱法纯化(RP-HPLC(Rainin C 18，8mm，300

，35cm；5-100％乙腈/0.1M乙酸铵，经由20min，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)，获得2-(7-溴-1H-吲唑-5-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(0.033g，0.116mmol)。RP-HPLC(表1，方法e)Rt1.18min；m/z(M+H)+286.1。
制备例#52.(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-苯基-甲酮
将7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1H-吲唑(制备例#26，0.25g，0.76mol)、三丁基苯基锡(0.56g，1.52mmol)、三乙基胺(0.23g，2.28mmol)和反式-二氯[二(三苯基膦)钯(II)(0.08g，0.114mmol)在N.N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物用一氧化碳吹扫，然后在一氧化碳气氛下在油浴中于约90℃搅拌约2小时。真空中除去溶剂，并将残余物施加到硅胶柱上，然后用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱。将含有产物的级分合并，并用庚烷研制，然后过滤收集固体，并通过制备反相HPLC纯化，获得(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-苯基-甲酮(23mg，8.5％)；(DMSO-d6，400MHz)δ 13.85(bs，1H)，8.49(bs，1H)，8.27(s，1H)，8.18(bs，1H)，8.06(m，2H)，7.93(m，1H)，7.81(m，2H)，7.71(m，1H)，7.61(m，2H)，7.45(m，2H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 2.50min；m/z(M+H)+353.0。
制备例#53.(7-苯并[6]噻吩-2-基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基-甲酮
将7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑(制备例#23，0.15g，0.326mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物冷却至约-65℃，然后滴加正丁基锂(1.6M，0.36mL，0.36mmol)。约30分钟后，加入2-吡啶甲醛(0.042g，0.39mmol)。将混合物用甲醇(1mL)中止，然后加热至室温。真空中除去溶剂，并将残余物通过制备反应HPLC色谱法纯化(RP-HPLC(Rainin C18，8mm，300

，35cm；5-100％乙腈/0.1M乙酸铵，经由20min，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)，获得中间体[7-苯并[b]噻吩-2-基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑-3-基]-吡啶-2-基-甲醇(50mg)，将其悬浮在1，4-二噁烷(2mL)和二氧化镁(90mg，31％)中的混合物内。将混合物加热至约90℃15分钟，然后过滤并蒸发。将残余物通过反相HPLC纯化(RP-HPLC(Rainin C1 8，8mm，300

，35cm；5-100％乙腈/0.1M乙酸铵，经由20min，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)，获得(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基-甲酮(22mg，44％)；(DMSO-d6，400MHz)δ8.8(bs，1H)，8.31(d，1H)，8.09(m，4H)，7.93(d，1H)，7.78(bs，1H)，6.96(bs，1H)，7.51(t，1H)，7.43(m，2H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 2.60min；m/z(M-H)-353.8。
制备例#54.(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2-基-甲酮
从7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(制备例#23，0.2g，0.435mmol)开始，并用制备(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基-甲酮(上面制备例#52)的方法，获得(7-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2-基-甲酮(17mg，11％)；(DMSO-d6，400MHz)δ 8.79(d，1H)，8.65(s，1H)，8.54(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(s，1H)，8.11(m，1H)，8.05(m，2H)，7.95(m，1H)，7.72(m，1H)，7.45(m，2H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 2.28min；m/z(M-H)-354.1。

制备例#55. 7-(7-苯并[6]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基胺
将7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑(制备例#24，1.0g，2.18mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物冷却至约-65℃，然后滴加正丁基锂(1.6M，1.5mL，2.4mmol)。约5分钟后，加入甲基碘(0.37g，2.6mmol)，然后将溶液加热至约-20℃。加入饱和氯化铵(1mL)，然后将混合物用乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)稀释。将层分离，然后将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得粗7-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-3-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑，将其用一般方法E转化为7-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吲唑(0.29g，25％经由2步)。用一般方法F将硼酸酯(200mg，0.385mmol)与2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-7-碘-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(0.135g，0.32mmol)偶联，并将所得产物用用一般方法G脱保护，获得7-(7-苯并[b]噻吩-2-基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基胺(24mg，19％)；(DMSO-d6，400MHz)δ 12.48(bs，1H)，11.44(s，1H)，8.50(m，3H)，8.18(d，1H)，8.07(bs，1H)，8.02(d，1H)，7.90(d，1H)，7.43(m，2H)，5.94(bs，2H)，2.61(s，3H)；RP-HPLC(表1，方法e)Rt 1.76min；m/z(M-H)-394.9。
权利要求
1.式(I)化合物
其中
R1选自H、被OCH3取代的苄基、任选取代的(C1-C3)烷基、被NH2取代的嘧啶和氨基(C1-C3)烷基；
R3选自H、卤素、NH2、OH、COOH、-C(O)-NH-CH2-C(O)-OCH3、-NH-CH2-苯基、-C(O)-吡啶基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基，其中苯基任选被N(CH3)2或OCH3取代；或者
R3选自任选取代的下列基团(C1-C6)烷基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、萘基、苯基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基和噻吩基；
其中所述取代基选自一个或多个CH3、NH2、Cl、F、二甲基氨基、OH、CH2OH、-C(O)NH2、COOH、CF3、异丙基、OCF3、OCH3、-O-CH2-苯基、CN、OCH2CH3、-NH-C(O)-环丁基、-NH-C(O)-苯基、NH-C(O)-CH3、NHC(O)CH3、N(CH3)2、S(O)2CH3和C(O)NH-苯基；或者
R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中
x是0、1、2或3；
Y100独立地为H或(C1-C3)烷基；且
Ra是-C(O)-CH3或者选自任选取代的基团(C1-C3)烷基、氨基、氨基烷基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并三唑基、联苯基、1，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基-2-酮、咪唑基、吲哚基、萘基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基和噻唑基；或者
R3是A-B，其中A连接在吲唑上，且
A选自-C≡C、-C≡C-苯基、吲唑基、苯基、吡啶基和噻吩基；
B选自苄氧基、吗啉基、苯基、噻吩基、叔丁基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；
R4是H或NH2；
R5选自H、NH2、NO2、卤素；或者
R5选自任选取代的下列基团苯并咪唑基、3，4-二氢苯并[1，4]噻嗪基、苄氧基苯基、呋喃并[3，2-c]吡啶、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、苯基、哌啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-d]吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3，2-d]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、噻吩基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、7-氮杂二氢吲哚基和7-氮杂吲哚基；或者
R5是-C(O)-Rb；其中
Rb选自OH、(C1-C3)烷氧基、苯基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基和任选取代的吡咯烷基；或者
Rb是D-E，其中D连接C(O)上，并且
D选自哌啶基和吡咯烷基；
E选自吡啶基和嘧啶基胺甲基；
R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc；其中
a是0、1、2或3；
Rc是-CONH2或者
Rc选自任选取代的下列基团苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、二甲基氨基、芴、咪唑基、茚满基、吲唑基、异噁唑基、噁唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、喹唑啉基、噻二唑基和1，2，4-三唑基；或者
Rc是J100-J200，其中J100连接在(CH2)X上，并且
J100选自任选取代的下列基团异噁唑基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基和苯基；并且
J200选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、环己基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、异噁唑基、-NH-C(O)-苯基、苯氧基和任选取代的苯基；
R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd；其中
n是0-3；
Rd是-C(CH3)2-CH2-C(O)-CH3；或者
Rd选自任选取代的下列基团(C1-C2)烷氧基、烷基氨基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二噁唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并三唑基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苄氧基、环丙基、环己基、色烯基、二甲基氨基、呋喃基、六氢嘧啶基、咪唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑烷基、吲哚基、异噁唑基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢苯并呋喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩基、2，3-二氢噻唑并[3，2-a]嘧啶、-S-嘧啶基、-O-苯基、-O-Si(CH3)2-C(CH3)3、-NH-S(O)2-苯基、-NH-C(O)-NH2、1，2，3，4-四氢二氮杂萘基或N(CH3)2；或者
Rd是M-Q，其中M连接在(CH2)n上，并且
M选自任选取代的亚甲基、亚环丙基、任选取代的异噁唑基、苯基、吡唑基、-NH-C(O)和任选取代的1，3，5-三嗪基；
Q选自呋喃基、吗啉基、苯基、苯基胺和任选取代的1，3，4-噻二唑基；
R5是-NH-CH2-C(Y200)2-Rc，其中Y200独立地为H或(C1-C3)烷基，并且Rc选自任选取代的下列基团(C1-C6)烷氧基、咪唑基、苯基、哌啶基、吡咯烷基和1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘；或者
R5是-NH-C(O)-N(Rf)2，其中Rf独立地为H或任选取代的(C1-C3)烷基；或者
R5是-NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-Rg；其中
m是0、1或2；
Y300是H或任选取代的(C1-C3)烷基；
p是1或2；且
Rg选自任选取代的下列基团氨基、(C1-C2)烷氧基、苯并[1，3]二噁唑基、苯并噻唑基、苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，2，5]噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四氢吡喃基、噻唑基和三唑基；或者
Rg是W-X，其中W连接在(CH2)P上，并且
W是噻唑基，且X是噻吩基；
R5是-NH-S(O)2Rh，其中Rh选自任选取代的下列基团苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、苯并[1，4]噁嗪基、吡唑基、苯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和噻吩基；或者
Rh是T-U，其中T连接在S(O)2上，并且
T是苯基或噻吩基；
U选自吡啶基、任选取代的噻唑基和-NH-嘧啶基，其中嘧啶基可以任选被取代；或者
R5是-N(Y400)Ri，其中
Y400是H，或者Y400选自任选取代的下列基团(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基和吡啶基甲基；且
Ri选自任选取代的下列基团(C1-C3)烷基、6-氮杂吲哚基、环丁烯基、苯基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶，哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-b]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[3，4-b]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、喹唑啉基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基和三嗪基；或者
Ri是V-W，其中V连接在氮上，并且
V是一个键或者选自任选取代的下列基团异喹啉基、吡啶基、嘧啶基和吡咯并[3，2-d]嘧啶基；
W选自任选取代的下列基团(C1-C3)烷基、烷氧基烷基、环戊烯基、吗啉基、苯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、-NH-苯基、-NH-CH2-CH2-N(CH3)2、-NH-NH2、NH-C(O)-CH3、CH2-苯基、NH-C(O)-呋喃基、S-异丙基、S-萘基、S-苯基和S-CH2-CH2-NH2；或者
R5是z100-Z200，其中Z100连接在吲唑上，并且
Z100选自丁基、乙基、吲唑基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基和任选取代的噻吩基；
Z200选自-C(O)-NH-CH2CH2-NH2、NH2、-NH-C(O)-噻吩基、-NH-C(O)-CH(CH3)2、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)C(CH3)3、-NH-C(O)-NH-呋喃基、-NH-C(O)-NH-苯基、苯并[b]噻吩基、吗啉基乙基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基和四唑基；或者
R5是-NH-C(O)-Y500-C(O)-Rk；其中
Y500是任选取代的(C1-C3)烷基；且
Rk是H，或者Rk选自任选取代的下列基团苯基、苯基氨基和噻吩基；或者
R5是-NH-C(O)-(CH2)y-NH-T-Rm；其中
y是1或2；
T是C(O)或S(O)2；且
Rm选自呋喃基、苯基和噻吩基；
R6是H，或者R6选自任选取代的下列基团(C1)烷氧基、(C1-C3)烷基、苯并[b]噻吩基、-NH-嘧啶基、-NH-S(O)2-苯基-NH-嘧啶基、-NH-C(O)-苯并[b]噻吩基、吡咯并[2，3-b]嘧啶基和吡啶基；且
R7选自H、卤素、NH2，或者R7选自任选取代的下列基团(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、氨基炔基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基、萘基、苯基、苯基烷基、苯基(C2-C5)链烯基、苯基(C2-C5)炔基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩基、-NH-S(O)2-CH3、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基；或者
R7是Y-Z，其中Y连接在吲唑上；且
Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；且
Z选自苯基、噻吩基、CH2NHCH2CH2-吗啉基和取代的哌嗪基；或者
R7是-C(O)-NH-(CH2)r-苯基，其中r是0或1，并且苯基是任选被取代的；
条件是所述化合物不是
其中
R3选自H、OH和COOH；
R5是H或NO2；
R7是H或NH2；
R100是OCH3；且
R200是H或-C(O)-OCH3；
条件是所述化合物不是
其中
R3是NH2或苯基；且
R5是H或NO2；
条件是所述化合物不是
其中
R1是H、甲基或丙基；
R7是H、F或甲基；且
R是H、甲基、OH、NH或OCH3；
条件是所述化合物不是
其中R3选自I、Br、COOH、NH2、噻吩基、吡啶基、吡咯基、-C(O)-NH-CH-(CH2OH)2、-C(O)-NH-CH2-X100、
其中X100是吡啶基或任选被甲基取代的苯基；
条件是所述化合物不是
其中
R3是吗啉基或4-甲基哌嗪基；
Rc是H、Cl或NO2；
R6是H或Cl；且
R7是H、Cl或NO2；
条件是所述化合物不是
其中
R6是H、甲基或OCH3；
R6是H或OCH3；
L100是H或异丙基；且
X200是苯基或4-氯苯基；
条件是所述化合物不是
其中
R1是H或CH3，且X300是苄基、苯基、2-氨基苯基或2-羟基苯基；以及
条件是所述化合物不是
其中
R1是H、CH2OH、甲基、苯基或4-甲氧基苄基；
R3是H、I、吡啶基或
且
R5是H、Br、F、C(OH)、-C(O)-OCH2CH3或-NH-C(O)-NH-苄基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是H或被NH2取代的嘧啶基；
R3选自H、CH3、OH、Cl、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、萘基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；其中
所述吲哚基任选被CH3取代；
所述萘基任选被OCH3或OH取代；并且
所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代CH3、NH2、Cl、F、N(CH3)2、OH、CH2OH、C(O)NH2、COOH、CF3、OCF3、OCH3、CN、OCH2CH3、NHC(O)CH3、-S(O)2CH3和-C(O)-NH-苯基；或者
R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中
x是0或1；
Y100是H；
Ra选自任选取代的下列基团苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基-2-酮、苯并三唑基、联苯基、1，3-二氢苯并咪唑基、吲哚基、萘基和苯基；其中
所述萘基任选被OH或OCH3取代；
所述苯基任选被一个或多个Cl、F、OH、CH2OH、CH2CH2OH、COOH、C(O)NH2、N(CH3)2或甲基取代；或者
R3是A-B，其中
A选自-C≡C、-C≡C-苯基、苯基和噻吩基；并且
B选自苄氧基、苯基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；
R4是H；
R5是被C(O)H、CH2OH、SCH2CH2NH2或NH2取代的吡啶基；或者R5选自
和
其中
E选自H、OH、CH3、-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2NH2、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH2CH2NH(CH3)、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2N(CH3)2、异丙基、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、N(CH3)2、吗啉基乙基、哌啶基乙基、
和4-甲基哌嗪基环己基；
E300是H或CH2CH2OCH3；
G选自H、Cl、NH2、CH2CH2C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2-吡啶基和NHCH2CH2NH2；或者
R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中
a是0；
Rc是苯并咪唑基或被氧代基取代的芴；或者
Rc是J100-J200，其中
J100选自吡唑基、吡啶基、哌嗪基和苯基；其中
所述苯基任选被一个或多个选自F、OH和OCH3的取代基取代；
所述哌嗪基被甲基取代；并且
J200选自苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和1，8a-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶基；或者
R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中
n是0、1或2；并且
Rd是苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基；其中
所述苯基任选被NO2取代；
R5是-NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-Rg，其中
m是2；
Y300是H；
p是1；并且
Rg是苯并[1，3]二噁唑基；或者
R5是-N(Y400)-Ri，其中
Y400选自H、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2或吡啶基甲基；
Ri是V-W，其中
V是一个键或嘧啶基；且
W是被NH2取代的嘧啶基或者被OH取代的吡咯烷基；或者
R5是Z100-Z200，其中
Z100是噻吩基或被CH3取代的吡啶基，且Z200是噻吩基或NH-C(O)-呋喃基；
R6选自H、吡咯并[2，3-b]嘧啶基和
且
R7选自任选取代的下列基团H、Br、Cl、I、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩基、-CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中
所述萘基任选被OH或OCH3取代；
所述苯并[b]噻吩基任选被下列基团取代OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、OH、CH2＝CHNHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2或CH2NHCH2CH2N(CH3)2；
所述吲哚基任选被下列基团取代C(O)N(CH(CH3)2)2、CH2OH、CH2C(O)NH2、COOH、C(O)NH2、N(CH3)2或S(O)2CH3；并且
并且所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代Cl、F、CH3、CH2OH、CN、-C(O)NH2、OH、OCH3、N(CH3)2、NH-C(O)CH3、-NH-S(O)2-CH3；
所述噻吩基被CH2OH取代；或者
R7是Y-Z，其中
Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；并且
Z选自任选取代的下列基团CH＝CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2-吗啉基、苯并[b]噻吩基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基苯基和噻吩基；或者
R7是-C(O)-NH-(CH2)r苯基，其中
r是0或1；
所述苯基任选被NH2取代。
3.权利要求2的化合物，其中
R1是H或被NH2取代的嘧啶基；
R3选自H、CH3、OH、Cl、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、吲哚基、萘基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；其中
所述吲哚基任选被CH3取代；
所述萘基任选被OH取代；并且
所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH、F、CH3、CF3、CN、-C(O)NH2、NH2、NHC(O)CH3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、N(CH3)2、-C(O)-NH-苯基和-S(O)2CH3；或者
R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中
Y100是H；
x是0；
Ra选自任选取代的下列基团苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基-2-酮、苯并三唑基、联苯基、吲哚基、萘基和苯基；
其中所述萘基被OH或OCH3取代；
所述苯基任选被一个或多个Cl、F、OH、CH2OH、CH2CH2OH、C(O)NH2、N(CH3)2或甲基取代；或者
R3是A-B，其中
A选自苯基和噻吩基；并且
B选自苄氧基、苯基、噻吩基、-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；
R5是被NH2取代的吡啶基；或者
R5选自
和
其中
E选自H、CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2OH、异丙基、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、吗啉基乙基、哌啶基乙基、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)N(CH3)2和N(CH3)2；并且
G选自H、NH2、Cl、CH2CH2C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2NH2、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2和NHCH2CH2-吡啶基；
R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中
a是0；
Rc是J100-J200，其中
J100是吡唑基或苯基，其中所述苯基任选被OCH3取代；且
J200是苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，8a-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶基；或者
R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中
n是0、1或2；且
Rd选自苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基和吡唑并[1，5-a]嘧啶基；
R5是-N(Y400)-Ri，其中
Y400选自H、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2或吡啶基甲基；
Ri是V-W，其中
V是一个键或嘧啶基，且W是被NH2取代的嘧啶基或被OH取代的吡咯烷基；
R5是Z100-Z200，其中
Z100是噻吩基；
Z200是噻吩基；
R6是H或
且
R7选自任选取代的下列基团H、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吲哚基、萘基、喹啉基、苯基、吡咯基、喹喔啉基、噻吩基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、-CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中
所述苯并[b]噻吩基任选被OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、CH2＝CHNHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2或CH2NHCH2CH2N(CH3)2取代；
所述吲哚基被下列基团取代甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OCH3、C(O)N(CH(CH3)2)2、CH2OH、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2或哌啶基甲基；并且
所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代Cl、F、CH3、CH2OH、CN、-C(O)NH2、OH、OCH3、N(CH3)2和-NH-S(O)2-CH3；或者
R7是Y-Z，其中
Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；并且
Z选自任选取代的下列基团CH＝CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2-吗啉基、苯并[b]噻吩基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基；其中
所述哌嗪基任选被甲基取代。
4.权利要求3的化合物，其中
R1和R4是H；
R3选自任选取代的下列基团H、OH、2，3-二氢苯并呋喃基、萘基、吡唑基和吡咯基；其中
R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中
Y100是H；
x是0；
Ra选自任选取代的下列基团萘基和苯基；其中
所述萘基任选被OH取代；
所述苯基任选被OH取代；或者
R3选自-NH-C(O)-环丁基和-NH-C(O)-苯基；
R3是A-B，其中
A选自苯基和噻吩基；并且
B选自苄氧基、苯基和噻吩基；
R5选自
和
E选自H、CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、N(CH3)2、异丙基、吗啉基乙基和哌啶基乙基；并且
G是H、NH2或NHCH2CH2-吡啶基，或者
R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中
a是0，
Rc是J100-J200，其中
J100是任选被OCH3取代的苯基，
J200是咪唑并[1，2-a]吡啶基或1，8a-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶基；或者
R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中
n是2，并且Rd是咪唑基；或者
R5是Z100-Z200，其中
Z100是噻吩基；
Z200是噻吩基；
R6是H或
并且
R7选自任选取代的下列基团H、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、萘基、喹啉基、CH＝CH-苯基、-C三C-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中
所述苯并[b]噻吩基任选被下列基团取代OH、CH3、OCH3、N(CH3)2、CH2＝CH2NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、哌啶基甲基或CH2NHCH2N(CH3)2；并且
所述吲哚基任选被下列基团取代甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3、或OCH3；甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3或OCH3，
所述苯基任选被一个或多个选自OH和OCH3的取代基取代；或者
R7是Y-Z，其中
Y是苯并[b]噻吩基或噻吩基；并且
Z选自CH＝CHNHCH3、NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2、CH2NHCH2CH2-吗啉基、苯并[b]噻吩基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基；
其中所述哌嗪基任选被甲基取代。
5.权利要求4的化合物，其中
R1和R4是H；
R3选自H、OH、2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基和任选取代的萘基；
或者
R3是-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra，其中
Y100是H；
x是0；
且
Ra是被OH取代的苯基；
R5是
或
其中
E选自H、CH2C(O)NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH2CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2C(O)NH2、CH2CH(CH3)C(O)OCH3、CH2CH(CH3)C(O)OH、CH2CH2C(O)OCH3、CH2CH2C(O)NH(CH3)、CH2CH2C(O)N(CH3)2、N(CH3)2、异丙基、吗啉基乙基和哌啶基乙基；并且
G是H、NH2或NHCH2CH2-吡啶基，或者
R5是-C(O)-NH-(CH2)a-Rc，其中
a是0；并且
Rc是J100-J200，其中
J100是苯基，并且J200是1，8a-二氢咪唑并[1，2a]吡啶基；或者
R5是-NH-C(O)-(CH2)n-Rd，其中
n是2，并且
Rd是咪唑基；或者
R5是Z100-Z200，其中
Z100是噻吩基，并且Z200是噻吩基；
R6是H或
并且
R7选自任选取代的下列基团H、-CH＝CH-苯基、-C≡C-苯基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、喹啉基、萘基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基；
其中所述萘基任选被OH、C(O)H或OCH3取代；
所述苯并[b]噻吩基任选被下列基团取代OH、CH3、OCH3、CH2＝CH3-NHCH3、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、N(CH3)2或哌啶基甲基；
所述吲哚基任选被下列基团取代甲基、CN、C(O)H、CH2CH2CH2NH2、CH2NHCH2CH＝CH2、C(O)CH3、C(O)OCH3或OCH3；
所述苯基任选被OH或OCH3取代；或者
R7是Y-Z，其中
Y是苯并[b]噻吩基；并且
Z选自CH2NHCH2CH2-吗啉基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基，其中所述哌嗪基任选被甲基取代。
6.权利要求5的化合物，其中
R1、R3、R4和R6是H；
R5是
或
其中
E选自H、-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH和CH2CH2C(O)NH2；并且
R7选自苯并[b]噻吩基、吲哚基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-苯基，其中
所述苯并[b]噻吩基任选被哌啶基甲基取代；
所述吲哚基任选被CN、甲基或C(O)H取代。
7.权利要求6的化合物，其中
R1、R3、R4和R6是H；
R5是
其中
E是H；并且
R7是-C(O)-NH-CH2-苯基或-C(O)-NH-苯基。
8.权利要求6的化合物，其中
R1、R3、R4和R6是H；
R5是
或
其中
E选自H、-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH和CH2CH2C(O)NH2；并且
R7是苯并[b]噻吩基或吲哚基，其中
所述苯并[b]噻吩基任选被哌啶基甲基取代；
所述吲哚基任选被CN、甲基或C(O)H取代。
9.权利要求8的化合物，其中
R1、R3、R4和R6是H；
R5是
其中
E选自-CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH和CH2CH2C(O)NH2；并且
R7是苯并[b]噻吩基。
全文摘要
新的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐、前药和生物活性代谢物，其中取代基如说明书中所定义，所述化合物可用作治疗剂。
文档编号A61K31/5377GK101437519SQ200780012071
公开日2009年5月20日 申请日期2007年4月2日 优先权日2006年3月31日
发明者A·M·埃里克松, A·布尔查特, K·E·弗兰克, D·J·考德伍德, L·K·阿博特, M·A·阿吉里亚迪, D·W·博尔哈尼, K·P·库萨克, R·W·迪克松, T·D·戈顿, K·D·穆伦, R·V·塔拉尼安, X·吴, X·张, L·X·王, B·李, C·E·巴贝里斯, N·维沙特 申请人:艾博特公司