腺苷a1拮抗剂在放射造影介质诱发的肾病中的用途的制作方法

专利名称：：腺苷a1拮抗剂在放射造影介质诱发的肾病中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物组合，其包含治疗有效量的至少一种选择性腺普Al受体拮抗剂和至少一种放射造影介质(radiocontrastmedia,RM,也称放射对比介质)。本发明也涉及所述组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗放射造影介质诱发的肾病。此外，本发明涉及包含所述组合的药剂盒。
背景技术：
：介入技术、快速多片计算机断层摄影术和新的3D重建技术已经在过去十年扩大了碘化血管内放射造影介质(RM)的用途。对于精确和安全的诊断和介入程序，大多数检查需要碘化RM。当今，世界上每年用药大约六千万次(Andrew，20041)。放射造影介质能够引起肾排泄功能的衰退，其开始于给药后不久。肾功能障碍可以是短暂的、持久的或者甚至不可逆的。因此，放射造影介质的使用已经与入院发病率、死亡率和医疗护理与长期住院成本的增加有关，尤其在需要透析的患者中。因此，放射造影介质诱发的肾病(CIN)是一个临床上重要的问题。CIN是肾脏的一种结构性损伤。CIN的定义各不相同。它可以被定义为应用RM后肾功能性的急性恶化，其被诱导为排除可替代病因的近似原因。次要效应的最常见定义是在RM的血管内给药后血清肌酸酐的增加大于25Y。或44mo1/1(0.5mg/dl)。主要效应纟皮定义为血清肌酸酐的增加大于50。/o或88mmo1/1(lmg/dl)。CIN的发病机理尚未被充分理解。据信，涉及两种主要因素，血液动力学效应以及小管效应。RM的应用引起肾血液动力学的变化，尤其是肾小球滤过率(GFR)的降低。GFR是血浆跨越肾小球毛细管壁的超滤速率，测量两肾的总GFR将提供总体肾排泄功能的敏感性指数。通过比较尿肌酸酐水平与血液试验12结果，计算肾小球滤过率。适当的GFR值(参见女性而言为88-128ml/min/1.73m，而GFR低于15ml/min/1.73m2会引起肾衰竭。由RM的应用所诱发的GFR降低被认为是CIN形成的主要原因。沿着肾小管系统，不被再吸收的物质(如RM)变得逐渐集中。高达99%的肾流体通常被歧管(manifold)细胞与副细胞才几理的作用所吸收。这意味着RM的尿浓度能够增加100倍。随着连续集中过程的进行，含有RM的小管流体将变得逐渐粘稠，能够引起小管阻塞(Ueda，19933)。不可避免地，肾内压也增加，因为肾脏由于周围被膜的存在不能扩张。其结果是，肾髓质的肾灌注压可能不再足够保证充分的灌注。在肾脏中，输入性肾小球小动脉中A1AR的活化已被提示为有助于小管小球反馈(TGF)，这是一种战略性反馈机理，其被设计成控制小管流动和区域性灌注。肾单位致密斑(maculadensa)区中[NaCl的升高引发血管收缩。腺苷在TGF应答介导中的作用与其导致血管收缩的效应相一致。除了它的血管收缩效应以外，Ai受体刺激使肾小球中的肾小球膜细胞皱缩(Olivera，19894)。由RM注射所导致的急性肾衰竭多年来一直被认为是诊断和介入程序中的并发症。直接由RM诱发的急性肾衰竭的发生率为大约IO-15%，而由临床上显著的血清肌酸酐增加所定义的CIN的发生率高达22。/。(Porter，19895)。峰肌酸酐浓度发生在暴露于造影介质的3-5天内，通常会令人满意地消除，但是在多达10%的危险患者中，需要透析。现有的肾机能不全、血管内容量减少和其他基础性疾病(例如高血压、糖尿病)据说是放射造影介质诱发肾病的一些主导危险因素。重量克分子渗透压浓度是每千克水溶液中分子和颗粒数量的量度，RM的重量克分子渗透压浓度被认为在放射造影介质诱发肾病中有重大意义。由低渗透的RM诱发的肾病的发生率在一般人群中较低，经过计算小于2%(Nikolsky，20036)。腺苷的产生是已有讨论的CIN机理之一。腺苷是一种内源性神经调质，具有主要对于CNS、心脏、肾脏和其他器官的抑制效应。它是一种天然存在的核苷，通过与腺苷受体家族相互作用而发挥其生物效.co加2)就男性而言为97-137ml/min/1.73m2,就应，该家族已知有Al、A2a、A2b和A3，它们全都调控重要的生理过程。选择性Al腺苷受体拮抗剂(A^R)具有突出的肾脏效应，已经显示是强大的利尿剂和促尿钠排泄剂，对于钾的排泄没有什么效应。因而，它们是肾保护性的，可用于治疗肾衰竭、肾功能障碍、肾炎、高血压和水肿。肾脏组成性地产生腺苷，以调节由腺苷Al受体系统介导的肾小球滤过和电解质再吸收。A1腺苷受体已被发现支配输入性肾小球小动脉的血管收缩应答。腺苷导致向肾脏的血流减少，从而减少肾小球滤过率和肾血流。Al受体的抑制将提高肾小球滤过率，相应地增加尿生成速率。腺苷受体拮抗剂的应用已经用于保护急性肾衰竭。腺苷受体拮抗剂氨茶碱(茶碱与乙二胺2:1的组合)和茶碱(已被发现非选择性地拮抗脑中的腺苷受体)被评价为保护免受放射造影介质诱发肾病的潜在药物(Shammas，2001;Welch,2002;Huber，20027)。氨茶碱似乎在预防放射造影介质诱发肾病中不添加保护性角色，而茶碱在预防放射造影介质诱发肾病、肾排泄、内分泌和小管功能减退中是有效的。这些结果提示，腺苷可能在CIN的发病机理中发挥作用，并且非选择性腺苷受体拮抗剂的应用已经与保护不发生与RM治疗有关的急性肾衰竭有关。Erley(19948)研究了在RM应用后非选择性腺苷拮抗剂茶碱对肾小球滤过率的影响，并指定了腺苷在CIN中的重要作用。此外，Arakawa(1996"描述了腺苷在现有与没有肾机能不全的狗对于造影介质碘海醇的肾应答中的作用。Arakawa指出，在正常的肾功能中，碘海醇主要通过激活腺苷A2受体引发肾血管舒张。而在减退了的肾功能中，碘海醇诱导A2和Al的活化。Arakawa提出腺苷A2受体与初始肾血管舒张有关，并且腺苷Al受体负责肾血液动力学的持续性恶化。Yao(2000")研究了选择性腺苷Al拮抗剂KW-3902对于慢性氧化氮缺乏的大鼠中放射造影介质诱发肾病的影响。Yao提示，腺苷经由Al受体的活化影响CIN的发病。Grdner(2005")研究了茶碱和乙酰半胱氨酸单独和组合对重症监护患者的放射造影介质诱发肾病的影响，确证了茶碱在CIN中的预防性质。Lee(200612)得出结论，肾Al腺苷受体在放射造影剂肾病的发病中仅负有部分责任。在14利用肾Al腺苷受体剔除小鼠进行的实验中发现，这些小鼠被保护免于由RM注射诱发的急性肾衰竭。不过，直接的小管毒性似乎不受肾Al腺苷受体的调控。专利申请EP1386609(CVTherapeutics")描述了恢复利尿和肾功能的方法，其包括腺苷Al拮抗剂与利尿剂的组合。专利申请WO99/31101(Univ.SouthFlorida")公开了作为腺苷Al受体拮抗剂的黄噤呤衍生物。进而，提到了用于医疗诊断目的的放射性标记的衍生物和腺苷Al受体拮抗剂成像的方法。
发明内容AAR以前已被显示在若干急性肾衰竭的肾毒性模型中具备保护效应。肾腺苷的释放增加和肾腺苷受体的刺激已被提出是放射造影介质诱发急性肾衰竭的形成中的主要原因。我们现在惊奇地发现，式I选择性Al受体拮抗剂的给药尤其有益于在接受放射造影介质的患者中预防CIN形成的危险和/或透析的需要。我们现在惊奇地发现，式I选择性Al受体拮抗剂的给药尤其有益于在接受放射造影介质的患者中预防副作用的危险和终末器官损伤(如CIN形成)和/或透析的需要。现有技术提出过用选择性腺苷Al拮抗剂治疗特定的一组患有某些长期肾障碍的重病患者，目的是治愈或改善这些肾障碍(例如参见WO2004/09442815)。我们现在惊奇地发现，式I选择性Al受体拮抗剂的给药尤其有益于在所有接受放射造影介质的患者中预防CIN形成的危险和/或透析的需要，这些患者包括健康患者以及已经患有肾障碍，例如肾衰竭和其他肾障碍的患者。因此，本发明的一个目的是治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物和人类中治疗由至少一种放射造影介质诱发的肾病，用于增加血清肌酸酐水平，用于降低肾血流，以及用于预防由放射造影介质诱发肾病所导致的透析需求。本发明的另一个目的涉及药物组合，其包含治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂和放射造影介质。本发明的另一个目的涉及药剂盒，其包含治疗有效量的至少一种选择性腺苦Al受体拮抗剂和放射造影介质。按照本发明能够使用的至少一种A^R拮抗剂可以选自由式I化合物和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物组成的组，其中R1和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分；R4和R5各自独立地选自卣素原子、氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者R4和R5一起构成任选被取代的杂环或任选被取代的碳环；用于制备药物，该药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种RMi秀发的肾病。和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。特别是，本发明涉及药物组合，其由4-[(2-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基)氨基-反-环己醇曱磺酸盐或(4S)-4-羟基-l-(2-苯基-7好-吡咯并[2，3-W嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺甲磺酸盐与至少一种RM的固定组合组成。按照本发明能够使用的至少一种RM可以是选自如下的碘化或钆基(gadolinium-based)放射造影介质丁械桂酸钠(bunaiod)、碘甘葡胺(biligram)、多典普罗酸(bilimiro)、外匕罗P底克(bilopaque)、16碘西他酸(cholimil)、乙多典油、珙奥酮(diatrast)、狄奥诺西尔(dionosil)、多典美拉酸(falignost)、札布醇、釓双胺、4L喷酸二甲葡胺(gadopentetatedimeglumine)、泛影钠画泛影葡胺合剂、海赛显、碘马尿酸钠(hippodin)、锰福地吡、泛影酸盐、乙碘油、碘喷托(imagopaque)、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、缺酚酞、碘苯酯、碘美普尔、碘美普尔、碘帕醇、碘番酸、碘匹帕醇、碘苯酯、碘普胺、碘吡多、碘美醇、碘他拉酸、碘曲仑、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙酸、曱基泛影酸(isopaque)、多典泊酸盐、碘拉酸葡甲胺、醋碘苯酸葡甲胺、泛影葡胺、曱泛葡胺、双碘酞葡胺(myelotrast)、欧乃派克、碘苯扎酸、安射力、碘酚磺酸(optojod)、醋碘苯酸葡胺(opacoron)、全氟丙烷、碘芬布酸、四碘酚酞钠、碘阿芬酸、丙碘酮、碘曱磺酸钠(skiodan)、碘多啥、泛影酸钠、多典番酸(telepaque)、磺酚酸(teridax)、四溴苯酚酞钠(tetrabrom)、钍氧胶、泛影钠(triognost)、1，3，5-三正己基-2,4，6-三碘苯、酪泮酸盐(tyropanoate)、威视派克(visipaque)或三代显，和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。发明详细说明本发明涉及治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的肾病。本发明因而涉及治疗有效量的至少一种式I的选择性腺苷Al拮抗剂和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物在制备药物中的用途R1和R2各自独立地选自氩原子、任选^L取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者一起构成任选被取代的其中杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分；R4和R5各自独立地选自卣素原子、氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者R4和R5一起构成任选被取代的杂环或任选被取代的碳环；所述药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的肾病。此外，本发明涉及治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的血清肌酸酐水平增加。本发明因而涉及治疗有效量的至少一种如上定义的式I的选择性腺苷Al拮抗剂在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的血清肌酸酐水平增加，优选由放射造影介质诱发的血清肌酸酐水平的短暂、持久或不可逆增加。此外，本发明涉及治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂在制备药物中的用途，该药物用于预防由至少一种放射造影介质诱发的肾血流量减少。本发明因而涉及治疗有效量的至少一种如上定义的式I的选择性腺苷Al拮抗剂制备药物的用途，该药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的肾血流量减少，优选由放射造影介质诱发的肾血流量的短暂、持久或不可逆减少。此外，本发明涉及治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂制备药物的用途，该药物用于在哺乳动物或人类中预防由放射造影介质诱发肾病所导致的透析需求，所述CIN可以是短暂的、持久的或不可逆的。本发明因而涉及治疗有效量的至少一种如上定义的式I的选择性腺苷Al拮抗剂制备药物的用途，该药物用于在人或哺乳动物患者中预防透析的危险或需要，优选短暂、持久或不可逆的透析，所述患者是接受放射造影介质的受试者。本发明进一步涉及治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂和至少一种放射造影介质的药物组合，其中该药物组合适合于同时、分开或分段对人或哺乳动物给药。此外，本发明涉及药剂盒，其包含至少有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂和至少一种放射造影介质，其中该药物组合适合于同时、分开或分段对人或哺乳动物给药。按照本发明能够使用的A1AR可以选自式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物，其中Rl和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分；R4和R5各自独立地选自囟素原子、氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者R4和R5—起构成任选被取代的杂环或任选被取代的碳环；优选地，其中Rl和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的芳基；R4和R5各自独立地选自卣素原子或氢原子；更优选地，其中Rl是氢原子并且R2是任选被取代的环己基环，或者Rl和R2一起构成任选被取代的吡咯烷环；R3是苯基环；R4和R5各自是氢原子。在优选的实施方式中，根据本发明的A1AR可以选自4-(2-苯基-7仏吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基)氨基-反-环己醇甲磺酸盐或(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7#-吡咯并2,3-力嘧啶-4-基)丄-脯氨酰胺甲磺酸盐，和/或其前体药物和/或溶剂化物。适合用于本文的A1AR描述在如下国际专利申请中WO99/62518、WO01/39777、WO02/057267和WO2004/094428(OsiPharmaceuticals和SolvayPharmaceuticals15)。按照本发明能够使用的RM可以是多典化放射造影介质或钆基放射造影介质，其选自丁碘桂酸钠(bunaiod)、碘甘葡胺(biligram)、硪普罗酸(bilimiro)、处罗派克(bilopaque)、珙西他酸(cholimil)、乙碘油、碘奥酮(diatrast)、狄奥诺西尔(dionosil)、碘美拉酸(falignost)、4L布醇、布L双胺、名L喷酸二甲葡胺(gadopentetatedimeglumine)、泛影钠-泛影葡胺合剂、海赛显、碘马尿酸钠(hippodin)、锰福地p比、泛影酸盐、乙缺油、缺喷托(imagopaque)、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、碘酚酞、碘苯酯、石典美普尔、碘美普尔、硪帕醇、碘番酸、碘匹帕醇、硪苯S旨、碘普胺、碘吡多、碘美醇、碘他拉酸、碘曲仑、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙酸、甲基泛影酸(isopaque)、碘泊酸盐、碘拉酸葡甲胺、醋碘苯酸葡曱胺、泛影葡胺、曱泛葡胺、双碘酞葡胺(myelotrast)、欧乃派克、碘苯扎酸、安射力、碘酚磺酸(optojod)、醋碘苯酸葡胺(opacoron)、全氟丙烷、碟芬布酸、邻四珙酚酞钠、硖阿芬酸、丙捵酮、碟曱磺酸钠(skiodan)、碘多啥、泛影酸钠、碘番酸、碘芬酸(teridax)、四溴苯酚酞钠(tetrabrom)、钍氧胶、泛影钠Uriognost)、1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯、酪泮酸盐、威视派克(visipaque)或三代显，和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。优选的RM包括三代显、欧乃派克或威^L派克。适合用于本文的RM的一些实例(Schering、BraccoIndustriaChimica、Univ.California、Nyegaard、CookImagingCorporation、Mallinckrodt、Eprova、Nycomed和Savag")描述在如下文献内欧洲专利申请EP0022744、EP0023992、EP0026281、EP0033426、EP0108638和EP0317492，国际申请WO87/00757和WO89/08101，美国专利US2,776,241、US3，290,366、US3,360,436和US5,349,085，英国申请GB1321591，以及德国专利DE2547789、DE2726196和DE2909439，但不限于这些RM。4-[(2-苯基-7J7-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基)氨基-反-环己醇甲磺酸盐以下也将简称为物质1，(45>4-羟基-1-(2-苯基-7#-吡咯并2，3-</1嘧咬-4-基)-L-脯氨酰胺曱磺酸盐以下也将简称为物质2。在优选的实施方式中，本发明涉及如下组合的用途物质l与丁碘桂酸钠，或者物质l与碘甘葡胺，或者物质l与碘普罗酸，或者物质l与吡罗派克，或者物质l与硤西他酸，或者物质l与乙硪油，或者物质l与碘奥酮，或者物质l与狄奥诺西尔，或者物质l与碘美拉酸，或者物质l与钆布醇，或者物质l与钆双胺，或者物质l与钆喷酸二曱葡胺，或者物质1与泛影钠-泛影葡胺合剂，或者物质l与海赛显，或者物质1与》典马尿酸钠，或者物质1与锰福地吡，或者物质1与泛影酸盐，或者物质l与乙殃油，或者物质l与碘喷托，或者物质1与碘达胺，或者物质1与胆影酸，或者物质1与碘克沙醇，或者物质l与碘酚酞，或者物质l与碘苯酯，或者物质l与碘美普尔，或者物质l与碘美普尔，或者物质l与碘帕醇，或者物质l与碘番酸，或者物质l与碘匹帕醇，或者物质l与碘苯酯，或者物质l与碘普胺，或者物质1与碘吡多，或者物质1与碘美醇，或者物质1与碘他拉酸，或者物质l与碘曲仑，或者物质l与碘佛醇，或者物质l与碘昔兰，或者物质l与碘克沙酸，或者物质l与甲基泛影酸，或者物质l与碘泊酸盐，或者物质1与碘拉酸葡曱胺，或者物质1与醋碘苯酸葡甲胺，或者物质l与泛影葡胺，或者物质l与甲泛葡胺，或者物质l与双碘酞葡胺，或者物质l与欧乃派克，或者物质l与碘苯扎酸，或者物质1与安射力，或者物质1与碘酚磺酸，或者物质1与醋碘苯酸葡胺，或者物质l与全氟丙烷，或者物质l与碘芬布酸，或者物质l与四碘酚酞钠，或者物质l与碘阿芬酸，或者物质l与丙碘酮，或者物质1与碘曱磺酸钠，或者物质l与碘多啥，或者物质l与泛影酸钠，或者物质1与碘番酸，或者物质1与碘芬酸，或者物质1与四溴苯酚酞钠，或者物质1与钍氧胶，或者物质1与泛影钠，或者物质1与1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯，或者物质1与酪泮酸盐，或者物质1与威视派克，或者物质l与三代显。在优选的实施方案中，本发明涉及以下的药物组合物质l与丁碘桂酸钠，或者物质l与碘甘葡胺，或者物质1与碘普罗酸，或者物质1与吡罗派克，或者物质1与碘西他酸，或者物质1与乙碘油，或者物质1与碘奥酮，或者物质1与狄奥诺西尔，或者物质1与碘美拉酸，或者物质1与钆布醇，或者物质1与钆双胺，或者物质1与钆喷酸二曱葡胺，或者物质1与泛影钠-泛影葡胺合剂，或者物质l与海赛显，或者物质l与碘马尿酸钠，或者物质l与锰福地吡，或者物质l与泛影酸盐，或者物质l与乙碘油，或者物质1与碘喷托，或者物质l与碘达胺，或者物质l与胆影酸，或者物质l与碘克沙醇，或者物质1与碘酚酞，或者物质1与碘苯酯，或者物质1与碘美普尔，或者物质l与碘美普尔，或者物质l与碘帕醇，或者物质l与不典番酸，或者物质l与碘匹帕醇，或者物质l与碘苯酯，或者物质l与碘普胺，或者物质l与碘吡多，或者物质l与碘美醇，或者物质l与硤他拉酸，或者物质l与碘曲仑，或者物质l与多典佛醇，或者物质l与碘昔兰，或者物质l与碘克沙酸，或者物质l与甲基泛影酸，或者物质l与碘泊酸盐，或者物质1与碘拉酸葡甲胺，或者物质1与醋碘苯酸葡甲胺，或者物质1与泛影葡胺，或者物质1与曱泛葡胺，或者物质l与双碘酞葡胺，或者物质l与欧乃派克，或者物质1与碘苯扎酸，或者物质l与安射力，或者物质l与碘酚磺酸，或者物质l与醋碘苯酸葡胺，或者物质l与全氟丙烷，或者物质l与碘芬布酸，或者物质1与四碘酚酞钠，或者物质1与碘阿芬酸，或者物质1与丙碘酮，或者物质l与碘甲磺酸钠，或者物质l与碘多啥，或者物质l与泛影酸钠，或者物质l与碘番酸，或者物质l与碘芬酸，或者物质1与四溴苯酚酞钠，或者物质1与钍氧胶，或者物质1与泛影钠，或者物质1与1，3,5-三正己基-2，4,6-三碘苯，或者物质1与酪泮酸盐，或者物质1与威视派克，或者物质1与三代显。在优选的实施方案中，22本发明涉及药剂盒，其包含物质l与丁多舆桂酸钠，或者物质l与碘甘葡胺，或者物质l与碘普罗酸，或者物质l与吡罗派克，或者物质1与碘西他酸，或者物质1与乙碘油，或者物质1与碘奥酮，或者物质l与狄奥诺西尔，或者物质l与碘美拉酸，或者物质l与钆布醇，或者物质l与钆双胺，或者物质1与钆喷酸二甲葡胺，或者物质l与泛影钠-泛影葡胺合剂，或者物质l与海赛显，或者物质l与碘马尿酸钠，或者物质l与锰福地吡，或者物质l与泛影酸盐，或者物质l与乙碘油，或者物质l与缺喷托，或者物质l与碘达胺，或者物质l与胆影酸，或者物质1与碘克沙醇，或者物质1与碘酚酞，或者物质1与碘苯酯，或者物质l与碘美普尔，或者物质l与碘美普尔，或者物质1与碘帕醇，或者物质l与碘番酸，或者物质l与碘匹帕醇，或者物质1与碘苯酯，或者物质1与碘普胺，或者物质1与碘吡多，或者物质l与碘美醇，或者物质l与碘他拉酸，或者物质l与碘曲仑，或者物质l与碘佛醇，或者物质l与碘昔兰，或者物质l与碘克沙酸，或者物质l与曱基泛影酸，或者物质l与碘泊酸盐，或者物质l与碘拉酸葡甲胺，或者物质1与醋碘苯酸葡甲胺，或者物质1与泛影葡胺，或者物质l与曱泛葡胺，或者物质l与双碘酞葡胺，或者物质l与欧乃派克，或者物质1与碘苯扎酸，或者物质1与安射力，或者物质1与碘酚磺酸，或者物质1与醋碘苯酸葡胺，或者物质l与全氟丙烷，或者物质l与碘芬布酸，或者物质l与四碘酚酞钠，或者物质l与碘阿芬酸，或者物质l与丙碘酮，或者物质l与碘甲磺酸钠，或者物质1与碘多啥，或者物质1与泛影酸钠，或者物质1与碘番酸，或者物质l与碘芬酸，或者物质1与四溴苯酚酞钠，或者物质l与钍氧胶，或者物质1与泛影钠，或者物质1与1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯，或者物质1与酪泮酸盐，或者物质1与威视派克，或者物质1与三代显。在优选的实施方式中，本发明涉及如下组合的用途物质2与丁碘桂酸钠，或者物质2与碘甘葡胺，或者物质2与碘普罗酸，或者物质2与吡罗派克，或者物质2与碘西他酸，或者物质2与乙碘油，或者物质2与碘奥酮，或者物质2与狄奥诺西尔，或者物质2与碘美拉23酸，或者物质2与钆布醇，或者物质2与钆双胺，或者物质2与钆喷酸二甲葡胺，或者物质2与泛影钠-泛影葡胺合剂，或者物质2与海赛显，或者物质2与碘马尿酸钠，或者物质2与锰福地吡，或者物质2与泛影酸盐，或者物质2与乙碘油，或者物质2与碘喷托，或者物质2与碘达胺，或者物质2与胆影酸，或者物质2与碘克沙醇，或者物质2与碘酚酞，或者物质2与碘苯酯，或者物质2与碘美普尔，或者物质2与碘美普尔，或者物质2与碘帕醇，或者物质2与碘番酸，或者物质2与碘匹帕醇，或者物质2与碘苯酯，或者物质2与碘普胺，或者物质2与碘吡多，或者物质2与碘美醇，或者物质2与碘他拉酸，或者物质2与碘曲仑，或者物质2与碘佛醇，或者物质2与碘昔兰，或者物质2与碘克沙酸，或者物质2与曱基泛影酸，或者物质2与碘泊酸盐，或者物质2与碘拉酸葡曱胺，或者物质2与醋碘苯酸葡甲胺，或者物质2与泛影葡胺，或者物质2与曱泛葡胺，或者物质2与双碘酞葡胺，或者物质2与欧乃派克，或者物质2与碘苯扎酸，或者物质2与安射力，或者物质2与碘酚磺酸，或者物质2与醋碘苯酸葡胺，或者物质2与全氟丙烷，或者物质2与碘芬布酸，或者物质2与四碘酚酞钠，或者物质2与碘阿芬酸，或者物质2与丙碘酮，或者物质2与碘甲磺酸钠，或者物质2与碘多啥，或者物质2与泛影酸钠，或者物质2与碘番酸，或者物质2与碘芬酸，或者物质2与四溴苯酚酞钠，或者物质2与钍氧胶，或者物质2与泛影钠，或者物质2与1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯，或者物质2与酪泮酸盐，或者物质2与威视派克，或者物质2与三代显。在优选的实施方案中，本发明涉及以下的药物组合物质2与丁碘桂酸钠，或者物质2与碘甘葡胺，或者物质2与碘普罗酸，或者物质2与吡罗派克，或者物质2与碘西他酸，或者物质2与乙碘油，或者物质2与碘奥酮，或者物质2与狄奥诺西尔，或者物质2与碘美拉酸，或者物质2与钆布醇，或者物质2与钆双胺，或者物质2与钆喷酸二甲葡胺，或者物质2与泛影钠-泛影葡胺合剂，或者物质2与海赛显，或者物质2与碘马尿酸钠，或者物质2与锰福地吡，或者物质2与泛影酸盐，或者物质2与乙碘油，或者物质2与碘喷托，或者物质2与碘达胺，或者物质2与胆影酸，或者物质2与石典克沙醇，或者物质2与坱酚酞，或者物质2与碘苯酯，或者物质2与碘美普尔，或者物质2与碘美普尔，或者物质2与碘帕醇，或者物质2与碘番酸，或者物质2与碘匹帕醇，或者物质2与碘苯酯，或者物质2与碘普胺，或者物质2与碘吡多，或者物质2与碘美醇，或者物质2与碘他拉酸，或者物质2与碘曲仑，或者物质2与碘佛醇，或者物质2与碘昔兰，或者物质2与碘克沙酸，或者物质2与曱基泛影酸，或者物质2与碘泊酸盐，或者物质2与碘拉酸葡曱胺，或者物质2与醋碘苯酸葡甲胺，或者物质2与泛影葡胺，或者物质2与甲泛葡胺，或者物质2与双碘酞葡胺，或者物质2与欧乃派克，或者物质2与碘苯扎酸，或者物质2与安射力，或者物质2与碘酚磺酸，或者物质2与醋碘苯酸葡胺，或者物质2与全氟丙烷，或者物质2与碘芬布酸，或者物质2与四》典酚酞钠，或者物质2与多典阿芬酸，或者物质2与丙碘酮，或者物质2与碘曱磺酸钠，或者物质2与碘多啥，或者物质2与泛影酸钠，或者物质2与碘番酸，或者物质2与碘芬酸，或者物质2与四溴苯酚酞钠，或者物质2与钍氧胶，或者物质2与泛影钠，或者物质2与1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯，或者物质2与酪泮酸盐，或者物质2与威视派克，或者物质2与三代显。在优选的实施方案中，本发明涉及药剂盒，其包含物质2与丁碘桂酸钠，或者物质2与碘甘葡胺，或者物质2与碘普罗酸，或者物质2与吡罗派克，或者物质2与碘西他酸，或者物质2与乙碘油，或者物质2与碘奥酮，或者物质2与狄奥诺西尔，或者物质2与碘美拉酸，或者物质2与钆布醇，或者物质2与钆双胺，或者物质2与钆喷酸二甲葡胺，或者物质2与泛影钠-泛影葡胺合剂，或者物质2与海赛显，或者物质2与碘马尿酸钠，或者物质2与锰福地吡，或者物质2与泛影酸盐，或者物质2与乙碘油，或者物质2与碘喷托，或者物质2与碘达胺，或者物质2与胆影酸，或者物质2与碘克沙醇，或者物质2与碘酚酞，或者物质2与碘苯酯，或者物质2与碘美普尔，或者物质2与碘美普尔，或者物质2与碘帕醇，或者物质2与碘番酸，或者物质2与碘匹帕醇，或者物质2与碘苯酯，或者物质2与碘普胺，或者物质2与碘吡多，或者物质2与碘美醇，或者物质2与碘他拉酸，或者物质2与碘曲仑，或者物质2与碘佛醇，或者物质2与》舆昔兰，或者物质2与碘克沙酸，或者物质2与甲基泛影酸，或者物质2与碘泊酸盐，或者物质2与碘拉酸葡曱胺，或者物质2与醋碘苯酸葡甲胺，或者物质2与泛影葡胺，或者物质2与甲泛葡胺，或者物质2与双碘酞葡胺，或者物质2与欧乃派克，或者物质2与碘苯扎酸，或者物质2与安射力，或者物质2与碘酚磺酸，或者物质2与醋碘苯酸葡胺，或者物质2与全氟丙烷，或者物质2与碘芬布酸，或者物质2与四碘酚酞钠，或者物质2与碘阿芬酸，或者物质2与丙碘酮，或者物质2与碘曱磺酸钠，或者物质2与碘多啥，或者物质2与泛影酸钠，或者物质2与碘番酸，或者物质2与碘芬酸，或者物质2与四溴苯酚酞钠，或者物质2与钍氧胶，或者物质2与泛影钠，或者物质2与1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯，或者物质2与酪泮酸盐，或者物质2与威视派克，或者物质2与三代显。药物或药理活性成分的"治疗有效量，，表示该药物或成分的无毒但是足够提供所需效应的量。在本发明的联合疗法中，该组合的一种组分的"治疗有效量，，是该化合物在与该组合其他组分联合使用时有效提供所需效应的量。"有效，，的量将因受治疗者而异，依赖于个体的年龄与一般状况、特定的活性成分等。因而不一定可能指定精确的"治疗有效量"。不过，本领域普通技术人员利用常规实验可以确定任何个体病例中适当的"治疗有效量"。至少一种RM不更早地给药，直到至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的血浆水平已经达到10~500ng/ml的浓度。本发明也涉及任何位于10~500ng/ml范围内的任意浓度或浓度范围。在优选的实施方式中，至少一种选择性腺苷Al拮抗剂具有如下浓度10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、2卯、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、"0、420、430、440、450、460、470、480、490和500ng/ml，以及位于由两个上述浓度值所限定的任何范围内的任意浓度或浓度范围，其中所述范围的下限由较小数值所限定，所述范围的上限由较大数值所限定，例如110-180ng/ml、370-390ng/ml、10-150ng/ml等范围。本发明因而涉及如下用途，其包含至少一种放射造影介质不更早地给药，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的血浆水平浓度。本发明因而进一步涉及药物组合，其包含至少一种放射造影介质不更早地给药，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的血浆水平浓度。本发明进一步涉及如下用途，其包含至少一种放射造影介质不更早地给药，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的血浆水平浓度。本发明进一步涉及药物组合，其包含至少一种放射造影介质不更早地给药，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的血浆7JC平浓度。至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的维持剂量的应用时间段足以维持该至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的血浆水平在10~500ng/ml的浓度。所要给予的至少一种选择性Al腺苷拮抗剂以达到和维持至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的具体血浆水平的量相当于所要对患者给予的具体剂量。技术人员能够选择适合于具体患者的剂量。本发明也涉及任何位于10~500ng/ml范围内的任意浓度或浓度范围。在优选的实施方式中，至少一种选择性腺苷Al拮抗剂具有如下浓度10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490和500ng/ml，以及位于由两个上述浓度值所限定的任何范围内的任意浓度或浓度范围，其中所述范围的下限由较小数值所限定，所述范围的上限由较大数值所限定，例如10-180ng/ml、320-390ng/ml、100-150ng/ml等范围。至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的维持剂量的应用时间段位于0.1-48小时之间，以维持至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的血浆水平在10~500ng/ml的浓度。本发明进一步涉及任何位于0.1-48小时段内的任意时间间隔期。在优选的实施方式中，维持剂量的给药时间段为0.1、0.3、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5,6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5和48小时，以及任何位于由两个上述小时值所限定的任何范围内的任意时段，其中所述范围的下限由较小数值所限定，所述范围的上限由较大数值所限定，例如l-2小时、0.1-IO小时、0.2-6小时、2-45小时、9.3-35小时等范围。至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂可以静脉内给予负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并在所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量给药后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量，在优选的实施方式中历经如下时段至多0.1、0.3、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5和48小时。本发明涉28及任何位于在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟时间段内的任意时间间隔段，并在所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量给药后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量，在优选的实施方式中历经如下时段至多0.1、0.3、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6,5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5和48小时。在优选的实施方式中，可以在给予所述至少一种放射造影介质之前5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25分钟、和任何位于由两个上述分钟值所限定的任何范围内的任意时段静脉内给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂，其中所述范围的下限由较小数值所限定，所述范围的上限由较大数值所限定，例如10-18分钟、20-25分钟、12-15分钟等范围，并在所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量给药后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量，在优选的实施方式中历经如下阶段至多0.1、0.3、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5和48小时。本发明因而涉及如下用途，其包含静脉内给予治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前525分钟，优选1020分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。本发明因而进一步涉及药物组合，其包含静脉内给予治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前525分钟，优选10~20分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。本发明因而进一步涉及药剂盒，其包含静脉内给予治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选10~20分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺普Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。本发明在其广义范围中不限于具体的剂型、载体、赋形剂等，它们可以各不相同。也要理解，本文所用的术语仅供描述具体实施例方式的目的，不打算受其限制。必须注意，用在本说明书和随附权利要求书中的单数形式"一个"、"一种，，和"该，，包括复数指代物，上下文另有明确指定除外。因而例如，对于"治疗有效成分，，的称谓单一成分以及两种或多种不同成分的组合，对于"栽体，，的称谓包括两种或多种载体的混合物以及单一载体，等等。术语"A1AR"、"选择性腺苷Al拮抗剂"和"选择性腺苷Al受体拮抗剂，，在本文中可互换使用，表示i秀;W^药理学、生理学效应的化合物。至少一种选择性腺苷Al拮抗剂可以通过口服和/或静脉内给药。本发明因而涉及如下用途，其包含在给予至少一种放射造影剂之前给予在口服制剂，优选在延时释放制剂中的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂。本发明因而涉及如下用途，其包含静脉内给予治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选10~20分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。本发明因而涉及药物组合，其包含在给予至少一种放射造影剂之前给予在口服制剂，优选在延时释放制剂中的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂。本发明因而涉及药物组合，其包含静脉内给予治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选10~20分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含历经在所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量给药后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。本发明因而涉及药剂盒，其包含在给予至少一种放射造影剂之前给予在口服制剂，优选在延时释放制剂中的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂。本发明因而涉及药剂盒，其包含静脉内给予治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，继之给予维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选10~20分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含历经在所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量给药后最长48小时的时段，给予至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。术语"静脉内"涉及肠胃外用药，其包括注射或输注到静脉和动脉内，但不限于上述肠胃外用药的形式。术语"口服"涉及肠内用药，其包括经口服用例如片剂、滴剂、丸剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂等，但不限于上述肠内用药的形式。"延时释放"表示药物剂型。术语"延时"例如包括但不限于"延长"、"延緩"、"滞留，，和"延迟"的剂型。术语"容器"表示密封的药用贮存盒。它包括液体药物的贮存盒，例如安瓿、小瓶、烧瓶、分散器、注射器等，以及固体药物的贮存盒，例如泡眼包装、胶囊等，但不限于上述贮存盒。本文所用的术语"不可逆"可以与术语"永久"互换使用。本申请中的"药学上可接受的，，例如在"药学上可接受的栽体"、"药学上可接受的助剂"或"药学上可接受的盐，，的叙述中表示不是生物学或其他方面不合乎需要的材料，也就是说，该材料可以被掺入到对患者给药的药物组合中，不会导致任何不合乎需要的生物学效应或者以有害方式与其组合所含有的任何其他组分相互作用。"药理活性"衍生物或代谢产物中的"药理活性"表示具有与母体化合物相同类型和大约等价程度的药理活性的衍生物或代谢产物。当术语"药学上可接受的"用于表示活性成分的衍生物时，应将其理解为该化合物也是药理活性的，即用于治疗放射造影介质诱发肾病为治疗有效的。本文所用的"载体"或"药学上可接受的助剂"表示适合于药物给药的常规药学上可接受的赋形剂材料，包括本领域已知的任何这类材料，它们是无毒的，不以有害方式与药物组合或药物递送系统的其他组分相互作用。本文所用的术语"包含，，和"包括"使用它们的开放式、非限制性含义。本文所用的术语"前体药物"代表本发明化合物的衍生物，它们是在对患者给药后体内经由化学或生理学过程释放药物的药物前体。本32文所用的术语"前体药物"包括代谢前体。确切而言，前体药物是本发明化合物的衍生物，其中官能团携带可以在生理条件下体内裂解的另外成分、从而释放该化合物活性要素(例如，前体药物在生理性pH下或者通过酶的作用被转化为所需的药物形式)。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服母体药物分子应用的一些屏障。这些屏障包括但不限于溶解性、渗透性、稳定性、体循环前代谢和靶向限制(Bundgaard，198517)。前体药物(也就是在借助任何已知途径对人给药时被代谢为具有式I的化合物的化合物)属于本发明。术语"药学上可接受的盐"表示盐的形式，它们是药理学上可接受的，并且对接受本发明化合物给药的受试者来说基本上是无毒的。优选地，药学上可接受的盐是曱磺酸盐。术语"溶剂化物"涉及适合的有机溶剂分子与A1AR分子或离子的締合。本文所用的术语"溶剂化物"表示稳定的溶剂化物，其中每分子的式I化合物含有固定数量的溶剂分子；也表示包合络合物，它们是较不稳定的，每分子A1AR含有可变数量的溶剂分子。本文所用的术语"治疗"表示症状严重性和/或频率的减少，症状和/或基础性原因的消除，症状和/或它们基础性原因的发生的预防，以及损伤的改善或补救。因而例如，患者的"治疗"包括易感个体特定障碍或不良生理事件的预防以及有临床症状的个体的治疗。由放射造影介质诱导的"血清肌酸酐水平增加，，可能是短暂的、持久的或不可逆的，优选短暂的。血清肌酸酐水平的参考值(参见http:〃www.rnceus.com/renal/renalcreat.html18)，在成年男性中位于大约0.8-1.4mg/dl,在成年女性中为0.6-l.lmg/dl，在儿童中为0.2-1.0mg/dl。血清肌酸酐水平从参考值增加25%-50%或甚至更高的任意范围定义了CIN。血清肌酸酐水平增加25-70%范围内的任何随机(任意)数值定义了CIN。作为可测量的生理学参数的"血清肌酸酐水平增加，，定义了技术人员充分理解的病症程度。在优选的实施方式中，增加25、30、35、40、45、50、55、60、65和70%、和位于由任何两个上述数值所限定的任何范围内的任意数值或数值范围定义了33CIN，其中所述范围的下限由较小的数值所限定，所述范围的上限由较大数值所限定，例如25-30%、25-35%、30_60%等范围。这种定义可以在部分程度上解释血清肌酸酐水平的短暂、持久或不可逆升高。由放射造影介质诱导的"肾血流降低"可能是短暂的、持久的或不可逆的，优选短暂的。健康人肾脏血流参考值为心输出量的大约20%每分钟，因而位于1000mlZmin。比肾血流参考值降低20%-80%之间或甚至更高的任意范围定义了CIN。肾血流降低20-80%范围内的任意数值或数值范围定义了CIN。作为可测量的血液动力学参数的"肾血流降低，，定义了技术人员充分理解的疾病程度。在优选的实施方式中，降低20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85和90%、和位于由任何两个上述数值所限定的任何范围内的任意数值或数值范围定义了CIN，其中所述范围的下限由较小的数值所限定，所述范围的上限由较大数值所限定，例如25-30%、20-35%、30-60%等范围。这种定义可以在部分程度上解释肾血流的短暂、持久和不可逆抑制。可以利用MRI(磁共振成像)技术以及PAH(对氨基马尿酸)输注技术测量肾血流，以测定肾血流和肾血管抗性。任何所述的A1AR都可以以盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢产物、类似物、溶剂化物等形式给药，只要上下文中的该盐、酯、酰胺、前体药物、活性代谢产物、类似物或溶剂化物是药学上可接受的和药理活性的。活性成分的盐、酯、酰胺、前体药物、代谢产物、类似物、溶剂化物和其他衍生物可以利用合成有机化学领域技术人员已知的标准工艺加以制备，例如如J.March(199219)所述。在具体的实施方式中，本发明也涉及药剂盒，其包含在分开的容器中的用于联合使用的单一包装药物剂型，包含在一个分开的容器中的包含至少一种A1AR的药物剂型，包含在第二分开的容器中的包含至少一种RM的药物剂型。药剂盒形式特别有利于但不限于分开的组分必须在不同的剂型中给予或者在不同的给药间隔给予的情况。选择性腺苷A1剂型可以有利地是可注射的制剂，如溶液和悬液。药剂盒可以进一步包含说明书，它通常将是在包装插件、标签和/或在药剂盒其他组分上的书面说明书，静脉内剂型是如本文所述的。每种剂型可以被单独贮存。本发明药剂盒通常也包括包装单独药剂盒组分的装置，也就是剂型、容器装置和书面使用说明。优选地，治疗有效量的A1AR是以如上所强调的方式给药的。不过在有些情况下，患者可以被各自给予治疗有效量的A1AR和RM，在各自分开的剂型中，或者在含有两种或更多种治疗有效的A1AR的单独"组合，，剂型的组合中。当使用分开的剂型时，A1AR和RM可以在基本上相同的时间(并行)或者在分开交错的时间(先后)给药。当在RM给药的同时维持A1AR成分的活性血浆水平浓度时，达到最佳的有益效果。通过应用负荷剂量继之以维持剂量可以达到这些最佳的有益效果。负荷剂量将非常快速地增加血浆水平，而维持剂量将保持所达到的血浆水平。不过，包含全部A1AR和RM的形式是更优选的。这样一种剂型为患者提供方便和简单化，从而增加患者顺应性的可能性。由于两种或甚至多种活性成分是一起联合使用的，每种成分的效力和通过合并它们在一起所达到的交互效应也必须加以考虑。这些因素的考虑完全在普通技术临床医师的权限之内，目的是确定治疗上有效的或预防上有效的剂量。术语"烷基"表示饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基还进一步包括可以进一步包括代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子，例如氧、氮、硫或磷原子的烷基。在优选的实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或以下碳原子(例如直链为C,-C3。，支链为C3-C3。)，更优选20个或以下，例如在一种实施方式中，"烷基"可以是d-C6或者在进一步实施方式中的d-C4。同样，在一种实施方式中，环烷基在它们的环结构中具有4-IO个碳原子，在进一步的实施方式中，环烷基在它们的环结构中具有5-7个碳原子，例如在环结构中具有5、6或7个碳。而且，遍及说明书和权利要求书所使用的术语"任选被取代的烷基"旨在包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"，后者表示具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这类取代基可以例如包括卣素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、磷酸根合(phosphonato)、膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基碳酰氨基、芳基破酰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果适当的话，在烃链上取代的部分本身可以被取代。环炕基可以进一步被取代，例如被上述取代基取代。"烷基芳基"部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。术语"烷基，，也包括不饱和的脂族基团，在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但是分别含有至少一个双键或叁键。本文所用的术语"芳基，，表示芳基，包括5和6元单环芳族基团，它可以包括零至四个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、嚷吩、咪唑、苯并噁唑、苯并蓉唑、三唑、四唑、吡峻、吡。定、吡。秦、峻漆和嘧咬等。芳基也包括多环稠合的芳族基团，例如萘基、喹啉基、吲哚基等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以被称为"杂环"。芳族环可以在一个或多个环位置被上述取代基取代，例如卣素、羟基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸根、磷酰基、膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨曱酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、疏酸根、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟曱基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以不是芳族的脂族环或杂环稠合或桥连，以构成多环(例如四氢萘)。本文所用的术语"杂原子"表示任何除碳或氢以外的元素的原子，优选的杂原子是氮。将注意到，有些本发明化合物的结构包括不对称的碳原子。相应地理解，由这类不对称性所产生的异构体(例如全部对映体和非对映体)都包括在本发明的范围内，另有指定除外。借助经典的分离技术和立体化学控制的合成可以得到这类异构体的基本上纯的形式。本发明所述选择性腺苷Al拮抗剂具有低亲脂性质和随其的高亲水性质，导致良好的水溶解性。用本发明所用化合物的显著更低的亲脂性质区分所述化合物于其他已知的选择性Al拮抗剂；在下表(表1:选择性腺苷Al拮抗剂的亲脂性质)中描绘示范性数据。PGP-因子渗透性(％)LogP(ACDv9.05)物质11,537,41，6物质210，127，0國1,4KW39021,431,14，2表l:选择性腺苷Al拮抗剂的亲脂性质从物质1在广泛的测定法中的受体结合和酶行为得出结论，物质1表现为选择性腺苷Al受体配体，具有一定的磷酸二酯酶PDE4抑制活性。物质1置换来自磷酸二酯酶PDE4位点的咯利普兰与物质1抑制这种酶的相对效力有关联；抑制PDE4的pKi经过计算为750nM;对其他磷酸二酯酶(PDE1，2，3，5和6)的活性低至少25倍。磷酸二酯酶PDE4抑制活性可以用于患者的滴定(titration)目的。本发明所用化合物的磷酸二酯酶PDE4抑制活性通过向患者提示不证自明的非严重性信号，例如在可能发生严重事件，例如CNS惊厥之前的头痛，可防止选择性Al拮抗剂的剂量过度。图1:在体积受限的大鼠中，进行血液动力学测量，评估TGF应答。图2:实验设置2用于收集尿液。测定利尿、尿液重量克分子渗透压浓度和尿液粘度。图3:威视派克和物质1对肾皮质血流的效应，在时间0时注射威视派克或载体(对照)后20分钟期间测量。显示了平均值士SEM(n=9),以与在威视派克(或载体)攻击之前所记录的皮质流速相比的相对数值表示。*:J°<0.05威视派克vs.对照；+:J°<0.05物质1+威视派克vs.威视派克。图4:威视派克和物质1对肾皮质血管电导的效应，在时间0时注射威视派克或载体(对照)后20分钟期间测量。显示了平均±SEM(n=9),以与在威视派克(或载体)攻击之前所记录的皮质流速相比的相对数值表示。*:户<0.05威视派克vs.对照；+:户<0.05物质1+威斗见派克vs,威^L派克。图5:威视派克和物质1对肾皮质氧合作用(p02)的效应，在时间0时注射威视派克或载体(对照)后20分钟期间测量。显示了平均±SEM(n=9),以与在威—见派克(或载体)攻击之前所记录的皮质流速相比的相对数值表示。*:/><0.05威视派克vs.对照；+:^<0.05物质1+威视派克vs.威纟见派克。具体实施例方式实验1.物质1急性用药在麻醉大鼠中对于放射造影介质(泛影酸)后利尿和尿钠排泄的效应利用基于由Osswald，'"小组所公布的实验方案诱导放射造影介质-依赖性急性肾脏衰竭。使体重大约300g的雄性Sprague-Dawley大鼠适应至少1周，然后开始用氧化氮合成酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME7-9周，每日剂量5mg/kg)慢性预处理。就实验而言，将禁食过夜的大鼠(继续自由接近引用水)用仲丁硫巴比妥钠麻醉(S0mg/kg，i.p.，推注)。将导管置于(i)气管中，(ii)一支颈静脉中(用于放射造影介质给药和背景盐水输注；见下)，(iii)另一支颈静脉中(用于载体或物质1给药)，(iv)颈动脉中(用于血液取样和一部分背景盐水输注；见下)，以及(v)膀胱中(用于尿液收集)。将大鼠保持在加热平台上，以维持它们的体温在37。C。收集用于基线测量的尿样达60-90分钟后，动物接受栽体或物质1如下负载性推注的0.15或1.5mg物质1/kg，或者载体lmL/kg，静脉内用药，继之以连续静脉内输注，速率为1.5和15ng物质1/kg/min，或者栽体lljiL/kg/min,直到实验结束。利用这些给药方案，物质1的稳态血浆水平分别为59±23和314±36ng/mL。物质1(或载体)处置开始后10分钟，历经3分钟静脉内输注预先升温至体温的泛影酸(葡甲胺盐，Urolux，0.61g泛影酸/mL，相当于总多典含量290mg/mL，SanochemiaDiagnostics,Neuss，德国)，剂量为2.55mL/kg,相当于740mg碘/kg(造影介质给药的时间点被定义为t。)。正好从开始输注背景盐水溶液，速率维持在1.2mL緒00g，直到实验结束(0.24mL/h经由动脉导管，0.96mL/h经由静脉管)。需要这种输注以补偿由于手术和随后血液取样的体液丢失，但是也确保血液取样时间点之间的动脉导管开放。按照下列安排收集尿样基线(物质1或载体给药之前60-90min)，t。-30min(0.5h时间点)，30-60min(lh时间点)，60-120min(2h时间点)和120-180min(3h时间点)。在每一上述阶段结束时采集血浆样品。利用所测量的尿液体积值和尿中Na+水平计算历经上述时间间隔的利尿和尿钠排泄速率。物质1处置与载体对照组相比，在造影介质给药后前30min内产生大而显著的尿液产生增加；尽管在全部组中利尿的速率然后恢复至较低的数值，不过物质1的刺激性效应持续至少3h。因为放射造影介质是经由尿液消除的，物质1的这种利尿效应很可能强烈地促进它们的消除，从而限制它们的毒性。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表2:物质1在麻醉大鼠中对于泛影酸给药后利尿的效应。数值以mL/kg体重/h表示，代表平均值士SEM(n-14-24)。利用单因素方差分析继之以Bonferroni检验评价统计学显著性。与栽体对照比较，n.s.:不显著；*:户<0.05;**:户<0.01;和***:i><0.001。同样，物质1与载体对照组中观察到的数值相比导致突出的和持续的钠排泄增加。氯的排泄以相似方式受到物质1的刺激，而钾的排泄在整个实验期间没有受到该化合物的相关影响(未显示)。CM后时间<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表3:物质1在麻醉大鼠中对于泛影酸给药后钠排泄的效应。数值以Hmol/kg体重/h表示，代表平均值±SEM(n=14-24)。利用单因素方差分析继之以Bonferroni检验评价统计学显著性。与载体对照比较，n.s.:不显著；尸〈0.05;**:尸<0.015和***:户<0扁。2.物质1急性用药在麻醉大鼠中对于放射造影介质(碘克沙醇)后肾血流和氧合作用的效应实验方案基于以前公布的方法21'22。使用成年雄性3-4月龄Wistar大鼠进行实验。体重从250至400g。大鼠接受标准祠料。进食和饮水在手术之前中断大约12小时。腹膜内注射乌拉坦溶液(2%水溶液，6ml/kg)麻醉动物，将动物置于加热平台上，以在整个手术和随后实验期间维持体温在37。C。切开左侧腹股沟后，小心地准备出股动脉，插套管，以测量平均动脉血压。将另一支导管置于颈动脉中，用于造影介质的给药。最后，将可膨胀的胶管管头放置在肾动脉原点上的腹主动脉周围。伺服装置控制的胶管管头膨胀使肾灌注压减少和维持在预设的水平。向左侧肾脏的皮质和外部髓质植入两支直径500nm的光学纤维，以测定局部激光-多普勒通量，将超声时差流量探针放置在相同肾脏的肾动脉周围，以测定总肾脏血流(RBF)。同样局部测定肾氧水平(氧分压=p02)(分别为皮质和髓质p02，OxyLite，OxfordOptronics)。植入和稳定化后，通过测量基线条件下的血液动力学和氧合参数，开始实验。然后给予载体或物质1(5mg/kg，静脉内推注)。进行新的测量，载体或物质1给药后30分钟应用碘克沙醇(威视派克320;1.5mLi.a.;AmershamBuchler,Braunschweig,Germany)或载体。另外20分钟后，重复测量(历经20分钟，如下附图所示)。实验组因而是1.载体+载体('对照，)，载体+威视派克和物质1+威—见派克。物质1没有改变威视派克攻击之前的血液动力学参数(动脉血压RBF)(未显示)。威视派克给药后，观察到强大的短暂的平均动脉血压增加(35mmHg),持续大约10min，被物质1所部分防止(未显示)。与载体对照组相比，在栽体+威视派克组中，肾皮质血流显示短暂的初始增加，继之以进行性和显著的降低(图3)。相反，与载体+威视派克组相比，在物质1的存在下，皮质血流显示持续和显著的增加，血流一直显著升高直到测量阶段结束(图3)。皮质血管传导被威视派克迅速和稳定地降低，而物质1维持这种参数在载体对照组的水平(图4)。与之相似，髓质血流在威视派克注射后短暂地上升(3min),然后下降至对照水平以下；伴随有髓质血管传导被威视派克迅速和稳定地抑制；物质1处置仅部分(但是显著)防止这些效应(未显示)。最后，物质1导致皮质p02的显著增加，持续直到实验结束(图5)。41总之，这些观察结果显示，物质1改善肾血液动力学和氧合作用，从而至少部分地拮抗放射造影介质碘克沙醇的潜在有害效应。研究方案研究1在60只麻醉大鼠中进行动物研究。评估肾血液动力学，在RM用药后测量肾脏内的氧张力。借助通过时间法量化肾脏总血流，借助激光-多普勒通量量化局部血液动力学。另外，评估肾脏的区域性氧张力，收集尿液，以测定尿的重量克分子渗透压浓度、粘度和利尿。利用一项最近建立的技术(Wronski，200321)，有可能评估在这种环境中的TGF应答。RM显著减少肾血流，扰乱区域性肾脏氧合作用。这种效应最有可能由于粘性性质，正如尿粘度增加所见到的。A1AR拮抗剂的在先给药减轻或甚至逆转对于肾血液动力学(肾血流和氧过少)的这些RM效应。制订两种方案方案l:流体限制发生在实验之前24h。这引起小管系统中RM浓度增长。植入导管、通过时间流量计、激光-多普勒探针和声源，用于评估绝对p02。记录对照测量结果，然后给予RM。方案2:然后将重复测量。在充满液体的动物中，测定尿液体积、重量克分子渗透压浓度和粘度。记录对照测量结果，然后给予RM。在水分限制后，进行大鼠肾血流、氧张力和区域性血流和TGF应答的评估。血浆容量減少一般是公认的危险因素，因为CM在抗利尿期间集中在小管中。图l描绘这些方案。在顶栏中，在对照测量之后给予RM(N=15)。底栏描绘在RM之前给予A1AR的系列(N=15)。为了收集充分的尿液，使用膀胱容积充盈的大鼠。评估对照和RM(N=15，图2顶栏)，对照、A1AR和A1AR+RM(N=15,图2底栏)的利尿、尿重量克分子渗透压浓度和粘度。全部实验都是针对成年雄性Wistar大鼠进行的，从学院的动物室获得该大鼠。大鼠分组笼养。将全部动物随机分配给各种方案。用笼子编号区分动物。标准大鼠饮42食(Atromin1324，AltrominGmbH，D-32791Lage)充当饲料。就方案l而言，在手术之前中断进食和饮水大约12小时。在方案2中，可以随意饮水。饮用水是随意供应的，CM用药之前12h除外。因而，动物是缺水的。在方案2中，水是随意供应的，直到实验之前不久。使用颗粒状紋理木材(GranulatA2，J.Brandenburg,D-49424Goldenstedt)作为笼子的底部材料。每天在6:00与8:00a.m,之间更换和清洁笼子。在适应期间，动物每3-5只一组被保持在MAKROLON笼子(4型)中，室温22。C士3。C，相对湿度60%±20%。例如在清洁程序期间可能导致偏差。引入麻醉，用乌拉坦维持。将大鼠置于加热平台上，在整个手术期间维持体温在37。C。在研究期间控制体温。切开左腹股沟后，小心地准备出股动脉，用聚丙烯导管(PP10)插套管，以测量肾灌注压(RPP)。将相同材料的另一支导管(PP50)置于颈动J^中，以测量全身血压(BP)和心率(HR)。最后，将可膨胀的胶管管头放置在腹主动脉周围；一个在肾动脉原点之上，另一个在之下。伺服装置控制的近侧胶管管头膨胀使肾灌注压减少和维持在预设的水平。向左侧肾脏的皮质和髓质植入两支直径500nm的光学纤维(Mooreinstruments,GB)，将超声通过时间流量探针(1RB，TransonicSystemsinc，USA)放置在相同肾脏的肾动脉周围，以测定局部血流(分别为LFC和LFM)和总肾脏血流(RBF)。p02同样是局部测定的。借助激光-多普勒流量计(MooreInstruments,GB)测量和评估局部血流。连接动脉导管与经过校准的压力传感器。连接可膨胀的胶管管头与体外伺服控制系统，经由延长电缆连接流量探针与流量计。以相应方式固定氧分压感应探针。模拟信号转化为数字信号后，全部数据(BP，RPP，RBF，LFC，LFM，局部氧张力)通过计算机系统(IBMcompatibleAT)以ASCII格式在线贮存。植入和稳定化后，开始实验。输注供试溶液。平衡5分钟后，启动RBF、局部通量和局部p02的测量。然后获得5分钟步进应答，以评估TGF。收集尿液达35分钟，以评价利尿、重量克分子渗透压浓度和粘度。在需要时，对方案进行修改。按照以前的研究(Flemming，2000and200122)通过测量激光-多普勒通量和直接评估p02，评估肾髓质和皮质中总的和区域性RBF和氧张力。计算每种参数的个体平均值之后，利用每只动物的这些平均值计算每个对照/介入组的组平均值和标准误差。后者用于测试统计学显著性差异，优选地小于0.05的水平被认为显著。根据基础性数据的参数，选择所采用的试验方法。研究2研究类似于Yao(2000")所述，在方案中选择一些变化。与Yao的研究不同，进行慢性以及急性实验。在本研究中除了L-name(N-TO-硝基-L-精氨酸甲酯)以外还使用消炎痛。引用的文献'AndrewE，BergKJ，"NephrotoxiceffectsofX-raycontrastmedia",JToxicolClinToxicol.2004;42(3):325-322http:〃www.fpnotebook.com/REN70.htmandhttp:〃www.fpnotebook.com/REN38.htm(15-June-2006)3UedaJ，NygrenA,HansellP，UlfendahlHR."Effectofintravenouscontrastmediaonproximalanddistaltubularhydrostaticpressureintheratkidney".ActaRadiol1993;34(l):83-87401iveraA，LamasS，Rodriguez-PuyolD,Lopez-NovoaJM."AdenosineinducesmesangialcellcontractionbyanAl-typereceptor".KidneyInt1989;35(6):1300國13055porter，"Contrast-associatednephropathy"Am.J.Cardiol"(1989)，64(9),22E-26E6NikolskyE,AymongED，DangasG,MehranR."Radiocontrastnephropathy:identifyingthehigh-riskpatientandtheimplicationsofexacerbatingrenalfunction",RevCardiovascMed2003;4Suppl1:S7-S147a)Shammasetal""Aminophyllinedoesprotectagainstradiocontrastnephropathyinpatientsundergoingpercutaneousangiographicprocedures",JInvasiveCardiol(2001)，13(11)，738-40;b)Welchetal."AdenosineAlreceptorantagonistsinthekidney:effectsinfluid-retainingdisorders",CurrOpinPharmacol(2002)，2(2)，165-70;c)Huberetal."Effectoftheophyllineoncontrastmaterial-nephropathyinpatientswithchronicrenalinsufficiency:controlled,randomized,double-blindedstudy",Radiology(2002)，223(3)，772-98Erleyet.al""Adenosineantagonisttheophyllinepreventsthereductionofglomerularfiltrationrateaftercontrastmediaapplication",KidneyInt.(1994)，45，1425-31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>http:〃www.rnceus.com/renal/renalcreat.html(15画June-2006)"AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure,4thEdition,NewYork:Wiley画Interscience，199220ErleyCM,HeyneN，BurgertK,LangankeJ，RislerT，&OsswaldH(1997》PreventionofRadiocontrast國InducedNephropathybyAdenosineAntagonistsinRatswithChronicNitricOxideDefficiency.J.Am.Soc.Nephrol"8:1125-1132"WronskiT，SeeligerE，PerssonPB,FornerC，FichtnerC，SchellerJetal.Thestepresponse:amethodtocharacterizemechanismsofrenalbloodflowautoregulation.AmJPhysiolRenalPhysiol2003;285(4):F758-F76422a)FlemmingB，ArenzN，SeeligerE,WronskiT，SteerK，PerssonPB.Time-dependentautoregulationofrenalbloodflowinconsciousrats.JAmSocNephrol2001;12(ll):2253-2262andb)FlemmingB，SeeligerE,WronskiT，SteerK，ArenzN,PerssonPB.Oxygenandrenalhemodynamicsintheconsciousrat.JAmSocNephrol2000;ll(l):18-2权利要求1.治疗有效量的至少一种式I的选择性腺苷A1拮抗剂和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物在制备药物中的用途，其中R1和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分；R4和R5各自独立地选自卤素原子、氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者R4和R5一起构成任选被取代的杂环或任选被取代的碳环；所述药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的肾病。2.治疗有效量的至少一种如权利要求1中所定义的式I的选择性腺苷Al拮抗剂和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物在制备药物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的血清肌酸酐水平增加，优选预防由放射造影介质诱发的血清肌酸酐水平的短暂、持久或不可逆增加。3.治疗有效量的至少一种如权利要求1中所定义的式I的选择性腺苷Al拮抗剂和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物或人类中预防由至少一种放射造影介质诱发的肾血流量减少，优选预防由放射造影介质诱发的肾血流量的短暂、持久或不可逆减少。4.治疗有效量的至少一种如权利要求l中所定义的式I的选择性腺苷Al拮抗剂和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于在人或哺乳动物患者中预防透析的危险或需要，优选预防短暂、持久或不可逆的透析，所述患者接受放射造影介质。5.根据权利要求1、2、3或4任意一项的用途，其中应用治疗有效量的所述至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的时间段足以维持该至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的血浆水平在10~500ng/ml，优选20~楊ng/ml，更优选30300ng/ml的浓度。6.根据权利要求l、2、3、4或5任意一项的用途，其包含以负荷剂量静脉内给予治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂，并且包含维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选10~20分钟，更优选1317分4f,更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的期间给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。7.根据权利要求l、2、3、4或5任意一项的用途，其包含在给予至少一种放射造影剂之前给予在口服制剂，优选在延时释放制剂中的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂。8.根据权利要求l、2、3、4、5、6或7任意一项的用途，其包含不较早给予至少一种放射造影介质，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30300ng/ml的血浆水平浓度。9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8任意一项的用途，其包含应用治疗有效量的所述至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的维持剂量一段时间，该时间段足以维持该至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的血浆水平在10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的浓度。10.才艮据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9任意一项的用途，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自如权利要求1中所定义的式I的吡咯并2，3dl嘧啶衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10任意一项的用途，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自4-[(2-苯基-7H-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基)氨基-反-环己醇甲磺酸盐或(4S)-4-羟基-l-(2-苯基-7J7-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺曱磺酸盐，和/或其前体药物和/或溶剂化物。12.才艮据4又利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11<壬意一项的用途，其中所述至少一种放射造影介质是碘化放射造影介质或钆基放射造影介质，其选自丁碘桂酸钠、碘甘葡胺、碘普罗酸、吡罗派克、碘西他酸、乙硪油、碘奥酮、狄奥诺西尔、碘美拉酸、钆布醇、钆双胺、钆喷酸二曱葡胺、泛影钠-泛影葡胺合剂、海赛显、碘马尿酸钠、锰福地吡、泛影酸盐、乙碘油、碘喷托、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、碘酚酞、碘苯酯、碘美普尔、碘美普尔、碘帕醇、碘番酸、碘匹帕醇、硪苯酯、硤普胺、硪吡多、碘美醇、碘他拉酸、碘曲仑、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙酸、甲基泛影酸、碘泊酸盐、碘拉酸葡甲胺、醋碘苯酸葡甲胺、泛影葡胺、甲泛葡胺、双碘酞葡胺、欧乃派克、碘苯扎酸、安射力、碘酴磺酸、醋碘苯酸葡胺、全氟丙烷、碘芬布酸、邻四橫酚酞钠、碘阿芬酸、丙碘酮、碘甲磺酸钠、碘多啥、泛影酸钠、碘番酸、碘芬酸、四溴苯酚酞钠、钍氧胶、泛影钠、1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯、酪泮酸盐、威视派克或三代显，和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12任意一项的用途，其中所述药物是一种固定的组合。14.一种药物组合，其包含a)治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂，以及b)至少一种放射造影介质，其中该药物组合适合于同时、分开或分段对人或哺乳动物给药。15.根据权利要求14的药物组合，其包含以负荷剂量静脉内给予的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂，并且包含维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选10~20分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的期间给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。16.根据权利要求14的药物组合，其包含在给予至少一种放射造影药之前给予在口服制剂，优选在延时释放制剂中的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂。17.根据权利要求14、15或16任意一项的药物组合，其包含不较早给予至少一种放射造影介质，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30300ng/ml的血浆水平浓度。18.根据权利要求14、15、16或17任意一项的药物组合，其中应用至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的时间段足以维持该至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的血浆水平在10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30300ng/ml的浓度。19.根据权利要求14、15、16、17或18任意一项的药物组合，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自式I的吡咯并2，3d]嘧喷:衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物，其中R1和R2各自独立地选自氩原子、任选^皮取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分；R4和R5各自独立地选自卣素原子、氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者R4和R5一起构成任选被取代的杂环或任选被取代的碳环。20.根据权利要求14、15、16、17、18或19的任意一项的药物组合，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自式I的吡咯并[2，3dl嘧咬4汙生物和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物，其中Rl和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的芳基；R4和R5各自独立地选自卣素原子或氢原子；优选地，其中Rl是氢原子，并且R2是任选被取代的环己基环，或者Rl和R2—起构成任选纟皮取代的吡咯烷环；R3是苯基环；R4和R5各自是氢原子。21.根据权利要求14、15、16、17、18、19或20任意一项的药物组合，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自4-(2-苯基-7好-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基)氨基-反-环己醇甲磺酸盐或(4S)-4-羟基-l-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺甲磺酸盐，和/或其前体药物和/或溶剂化物。22.根据任意权利要求14、15、16、17、18、19、20或21的药物组合，其中所述至少一种放射造影介质是碘化放射造影介质或钆基放射造影介质，其选自丁碘桂酸钠、碘甘葡胺、碘普罗酸、吡罗派克、碘西他酸、乙缺油、碘奥酮、狄奥诺西尔、捵美拉酸、钆布醇、钆双胺、钆喷酸二曱葡胺、泛影钠-泛影葡胺合剂、海赛显、碘马尿酸钠、锰福地吡、泛影酸盐、乙碘油、碘喷托、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、硪酚酞、硤苯酯、硪美普尔、碘美普尔、碘帕醇、碘番酸、碘匹帕醇、碟苯酯、碘普胺、碘吡多、嫌美醇、碘他拉酸、碘曲仑、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙酸、甲基泛影酸、碘泊酸盐、碘拉酸葡甲胺、醋碘苯酸葡甲胺、泛影葡胺、甲泛葡胺、双碘酞葡胺、欧乃派克、碘苯扎酸、安射力、碘酚磺酸、醋碘苯酸葡胺、全氟丙烷、碘芬布酸、邻四碘酚酞钠、碘阿芬酸、丙碘酮、碘曱磺酸钠、碘多啥、泛影酸钠、碘番酸、碘芬酸、四溴苯酚酞钠、钍氧胶、泛影钠、1，3,5-三正己基-2，4，6-三碘苯、酪泮酸盐、威视派克或三代显，和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。23.—种药剂盒，其包含a)治疗有效量的至少一种选择性腺苷Al拮抗剂，以及b)至少一种放射造影介质，其中该药物组合适合于同时、分开或分段对人或哺乳动物给药。24.根据权利要求23的药剂盒，其包含a)静脉内给予的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量容器，b)静脉内给予的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量容器，c)至少一种放射造影介质，其包含以负荷剂量静脉内给予所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂，并且包含维持剂量，在给予所述至少一种放射造影介质之前5~25分钟，优选1020分钟，更优选13~17分钟，更优选15分钟的时间段给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的负荷剂量，并且包含在给予所述至少一种选择性Al受体拮抗剂负荷剂量之后最长48小时的期间给予该至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的维持剂量。25.根据权利要求23的药剂盒，其包含a)含有口服给予的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂的容器，b)至少一种放射造影介质，其包含在给予至少一种放射造影药之前给予在口服制剂，优选在延时释放制剂中的治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂。26.根据权利要求23、24或25任意一项的药剂盒，其包含不较早给予治疗有效量的所述至少一种放射造影介质，直到治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂足以提供10~500ng/ml，优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的血浆水平浓度。27.根据权利要求23、24、25或26任意一项的药剂盒，其中应用治疗有效量的所述至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的时间段足以维持该至少一种选择性Al腺苷拮抗剂的血浆水平在10~500ng/ml,优选20~400ng/ml，更优选30~300ng/ml的浓度。28.根据权利要求23、24、25、26或27任意一项的药剂盒，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自式I的吡咯并[2，3d嘧啶衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物，其中Rl和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基、任选^皮取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分；R4和R5各自独立地选自卣素原子、氢原子或者任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基芳基部分，或者R4和R5一起构成任选被取代的杂环或任选被取代的碳环。29.根据权利要求23、24、25、26、27或28任意一项的药剂盒，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自式I的吡咯并[2，3d嘧啶衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物，其中Rl和R2各自独立地选自氢原子、任选被取代的烷基或者一起构成任选被取代的杂环；R3选自氢原子或者任选被取代的芳基；R4和R5各自独立地选自卣素原子或氢原子；优选地，其中Rl是氢原子，R2是任选被取代的环己基环，或者R1和R2—起构成任选被取代的吡咯烷环；R3是苯基环；R4和R5各自是氢原子。30.根据权利要求23、24、25、26、27、28或29任意一项的药剂盒，其中治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷Al受体拮抗剂选自4-[(2-苯基-777-吡咯并2,3-^嘧啶-4-基)氨基-反-环己醇曱磺酸盐或(45)-4-雍基-l-(2-苯基-7好-吡咯并2，3-r/]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺曱磺酸盐，和/或其前体药物和/或溶剂化物。31.根据权利要求23、24、25、26、27、28、29或30任意一项的药剂盒，其中所述至少一种放射造影介质是碘化放射造影介质或钆基放射造影介质，其选自丁碘桂酸钠、碘甘葡胺、碘普罗酸、吡罗派克、碘西他酸、乙碘油、碘奥酮、狄奥诺西尔、碘美拉酸、钆布醇、钆双胺、钆喷酸二甲葡胺、泛影钠-泛影葡胺合剂、海赛显、碘马尿酸钠、锰福地吡、泛影酸盐、乙碘油、碘喷托、碘达胺、胆影酸、碘克沙醇、碘酚酞、碘苯酯、碘美普尔、碘美普尔、碘帕醇、碘番酸、碘匹帕醇、碘苯酯、碘普胺、碘吡多、碘美醇、碘他拉酸、碘曲仑、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙酸、甲基泛影酸、碘泊酸盐、碘拉酸葡曱胺、醋碘苯酸葡甲胺、泛影葡胺、甲泛葡胺、双碘酞葡胺、欧乃派克、碘苯扎酸、安射力、碘酚磺酸、醋碘苯酸葡胺、全氟丙烷、碘芬布酸、邻四碘酚酞钠、碘阿芬酸、丙硪酮、碘甲磺酸钠、碘多啥、泛影酸钠、碘番酸、碘芬酸、四溴苯酚酞钠、钍氧胶、泛影钠、1，3，5-三正己基-2，4，6-三碘苯、酪泮酸盐、威视派克或三代显，和/或其药学上可接受的盐和/或前体药物和/或溶剂化物。全文摘要本发明涉及药物组合，其包含治疗有效量的至少一种选择性腺苷A1拮抗剂和至少一种放射造影介质。特别是，本发明涉及药物组合，其包含4-[(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-反-环己醇甲磺酸盐和/或(4S)-4-羟基-1-(2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酰胺甲磺酸盐作为选择性腺苷A1拮抗剂和至少一种放射造影介质。本发明也涉及所述组合在药物制备中的用途，该药物用于治疗放射造影介质诱发的肾病。此外，本发明涉及药剂盒，其包含治疗有效量的所述至少一种选择性腺苷A1拮抗剂和至少一种放射造影介质的组合。文档编号A61K31/519GK101472593SQ200780022705公开日2009年7月1日申请日期2007年6月18日优先权日2006年6月19日发明者B·霍赫,D·奇格勒,K·维特,Y·菲舍尔申请人:索尔瓦药物有限公司