药物组合物的制作方法

专利名称：：药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及组合热休克蛋白90(以下，Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。
背景技术：
：Hsp是细胞暴露于热休克等应激环境中时在细胞内表达的一系列蛋白质群，根据其分子量分类为Hsp卯、Hsp70、Hsp60等家族。这些蛋白质也被称为分子伴侣(chaperone)，一般认为其主要功能是抑制蛋白质的折叠、膜转运、缔合、凝集等。Hsp卯是分子量约为卯kDa的Hsp的总称，作为真核生物的Hsp90家族，鉴定出了Hsp卯ct、Hsp90卩、Grp94、Hsp72/TRAP1等。以下，将属于这些Hsp卯家族的Hsp总称为Hsp90。近年，已经阐明Hsp90与细胞增殖、癌化相关的分子特异地形成复合物，参与细胞周期和增殖、细胞存活、细胞永生化、血管新生以及转移浸润。与Hsp90特异地形成复合物的蛋白质被称为Hsp90客户(Client)蛋白，认为为了保持Hsp90客户蛋白的细胞内的功能和稳定性，必须与Hsp90结合。作为Hsp90客户蛋白，已知例如类固醇激素受体(雌激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体等)、非受体型酪氨酸激酶(Src、Lck等)、受体型酪氨酸激酶(EGF受体、ErbB2、KIT等)、丝氨酸/苏氨酸激酶[Raf-l、细胞周期蛋白激酶(Cdk)4、Cdk6、Akt等]、来源于基因转位的融合蛋白(Bcr-Abl、NPM-ALK等)、端粒酶、HIF-la等。由此可知，通过抑制Hsp90的活性，能够改变这些与Hsp90特异结合的客户蛋白参与的细胞内的信号转导[Pharmacol.Ther.、第79巻、129-168页(1997年)；Biochem,Pharmacol"第56巻、675-682页(1998年)；Invest.NewDrugs、第17巻、361-373页(1999年)]。已知根赤壳菌素(Radicicol)及其衍生物与位于Hsp90的N末端的ATP/ADP结合域结合，抑制其活性[CellStressChaperones、第3巻、100-108页(1998年)；J.Med.Chem.、第42巻、260-266页(1999年)]。另外，报道格尔德霉素(Geldanamycin)、HerbimycinA等安莎霉素(ansamycin)类化合物及其衍生物[Cell、第89巻、239-250页(1997年)；J.Natl.CancerInst.、第92巻、242-248页(2000年)]、嘌呤衍生物(WO02/236075)、卩比唑衍生物(WO03/055860)、异職唑衍生物(WO03/055860)等也是与Hsp90的N末端的相同区域结合的化合物。Hsp90与p50/Cdc37、p23等共轭分子一起与上述Hsp90客户蛋白形成分子复合物而发挥功能，这些低分子化合物通过与Hsp90的N末端的ATP/ADP结合域结合，使含有Hsp90的分子复合物的构成和组合发生变化，结果通过改变Hsp90客户蛋白的功能、细胞内定位或细胞内稳定性等，表现出以抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡为代表的各种生物活性[Invest.NewDrugs、第17巻、361-373页(1999年)]。报道有新生霉素(Novobiocin)等香豆素类化合物通过与Hsp90的C末端区域(包含于第380~728位氨基酸中)结合，表现出与上述N末端结合的低分子化合物相同的效果[J.Natl.CancerInst.、第92巻、242-248页(2000年)]。报道有格尔德霉素衍生物[Invest.NewDmgs、第17巻、361-373页(1999年)]及根赤壳菌素衍生物[CancerRes.、第59巻、2931-2938页(1999年)；Blood、第96巻、2284-2291页(2000年)；CancerChemother.Phaemacol.、第48巻、435-445页(2001年)]在动物模型中也表现出抗肿瘤效果。由于Hsp90与参与细胞周期和增殖、细胞存活、细胞永生化、血管新生以及转移浸润的多种客户蛋白相互作用，控制与癌症相关的多种现象，因此在与各种类型的抗肿瘤剂(蛋白质药物、化疗剂、激素疗法药物、分子耙向药、分化诱导剂、反义寡核苷酸等)或放射疗法、免疫疗法等并用时，Hsp90家族蛋白抑制剂表现出了协同作用。实际上，关于格尔德霉素及其衍生物等，已经报道了多篇关于其与抗肿瘤剂并用的论文，并且报道其作为并用剂有效[CurrentMedicinalChemistry、第14巻、223-232页(2007年)]。例如，报道有，用17-丙烯氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)处理人肺癌来源细胞株，诱导参与NF-kP活化的Hsp90客户蛋白(RIP、IKKP等)分解后，进行TNFa或TRAIL处理时，它们的凋亡诱导活性增强[CancerRes.、第66巻、1089-1095页(2006年)]。报道有，对于霍奇金淋巴瘤来源细胞株，17-AAG诱导Cdk、PLK的消失，从而诱导细胞周期停止和凋亡，但由于17-AAG诱导凋亡抑制蛋白Akt和FLIP的消失，因此与凋亡诱导剂[抗TRAIL受体激动剂抗体(HTG-ETRl或HTG-ETR2)]或阿霉素并用时，增强它们的效果[Clin.CancerRes.、第12巻、584-590页(2006年)]。报道有，对于人淋巴瘤来源细胞株体外(invitro)连续并用阿霉素处理后的17-二甲氨基乙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)，与细胞p53的状态(status)无关，使阿霉素的抗肿瘤活性增强[Clin.CancerRes.、第12巻、6547-6556页(2006年)]。报道有，对于人白血病来源细胞株体外并用17-AAG和三氧化二砷(arsenictrioxide)，由于17-AAG促进具有凋亡抑制作用的Akt的分解，因此使三氧化二砷的抗肿瘤活性增强。另外，在使用急性骨髓性白血病或慢性淋巴性白血病患者来源的原代培养细胞的研究中也报道了相同的结果[Leukemia、第20巻、610-619页(2006年)]。报道有，对于Akt活化的人卵巢癌来源的细胞株，体外同时并用17-AAG和紫杉醇时，17-AAG使紫杉醇的抗肿瘤活性增强[Mo1.CancerThr.、第5巻、1197-1208页(2006年)]。17报道有，对于人实体癌(SolidCancer)来源的细胞株，体外处理17-DMAG后照射放射线时，17-DMAG诱导减弱放射感受性的蛋白质的分解，因此使放射线照射的效果提高。另外，报道有，在DU-145皮下移植模型中，施用17-AAG后照射放射线时，其抗肿瘤活性增强[Clin.CancerRes.、第10巻、8077-8084页(2004年)]。报道有，对前列腺癌及胶质瘤(歹!i一7)来源的细胞株体外17-AAG处理后的放射线照射，使克隆分析中放射线照射的效果增强[Clin.CancerRes.、第9巻、3749-3755页(2003年)]。报道有，在使用乳癌细胞株的皮下移植模型的抗肿瘤试验中，同时施用17-AAG和紫杉醇时，17-AAG增强紫杉醇的抗肿瘤活性[CancerRes.、第63巻、2139-2144页(2003年)]。报道有，对ErbB2表达癌细胞体外并用格尔德霉素和ErbB激酶抑制剂C-1033，由于能够增强ErbB2抑制，因此能够协同增强抗肿瘤活性[EMBOJournal、第21巻、2407-2417页(2002年)]。报道有，对人前列腺来源的细胞株体外survivinsiRNA处理后，连续并用17-AAG，使细胞增殖抑制、凋亡诱导活性增强[Mol.CancerThr.、第5巻、179-186页(2006年)]。报道有，对人多发性骨髓瘤来源的原代培养细胞，体外同时并用17-AAG和蛋白酶体抑制剂硼替佐米，使两者的抗肿瘤活性增强[Blood、第107巻、1092-1100页(2006年)]。报道有，对于人乳癌来源的细胞株，体外并用硼替佐米和格尔德霉素时，表现出比各个单剂处理更强的增殖抑制活性[Mol.CancerTher.、第3巻、551-566頁(2004年)]。本发明中使用的Hsp90家族蛋白抑制剂己公知(专利文献1、2及3)。专利文献1:国际公开第2005/000778号小册子专利文献2:国际公开第2005/063222号小册子专利文献3:国际公开第2006/088193号小册子本发明的目的在于，提供Hsp90家族蛋白抑制剂和至少1种化合物组合而成的药物组合物等。本发明涉及以下(1)(63)。(1)一种药物组合物，由热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少l种化合物组成。(2)—种药物组合物，用于合并施用热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂和至少l种化合物。(3)—种药物组合物，用于同时或依次施用热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物。(4)如上述(1)(3)中任一项所述的药物组合物，其中，热休克蛋白卯(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(I)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，
发明内容苯基，(iii)当R3及R4为氢原子、R5为甲基且R6为甲氧羰基、并且-((^2)11111为戊基时，R"不是选自6-[2-(乙酰氧甲基)庚基]-2，4-二羟基苯基、2，4-二羟基-6-戊基苯基及2,4-二羟基-6-(3-氧代戊基傳基中的基团，(iv)当113及RS为苄基、R4及R6为氢原子、并且-(CH2)。R1为3-氧代戊基时，W不是选自6-苄氧基-4-甲氧基-3-甲氧羰基-2-戊基苯基及6-苄氧基-3-苄氧基羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基团，(v)当RS为苄基、W为氢原子、RS为甲基、-(CH2y^为戊基、并且R6为甲氧羰基或苄氧羰基时，W不是2，4-双(苄氧基)-6-(3-氧代戊基)苯基，(vi)当113及W为氢原子、W为甲基、-((3112)11111为戊基、并且R6为羧基或苄氧羰基时，r2不是2,4-二羟基-6-(3-氧代戊基)苯基，(vii)当R3、R4及R6为氢原子、R5为正丙基、并且-(CH2)。Ri为5-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-氢苯并三唑-2-基)-2-羟基苯基甲基时，w不是苯基:i。(5)如上述(4)所述的药物组合物，其中，W为取代或未取代的芳香族杂环基、芳基或被13个取代基取代的芳基。21(6)如上述(4)所述的药物组合物，其中，112为芳基或被1~3个取代基取代的芳基。(7)如上述(4)所述的药物组合物，其中，W为苯基或被13个取代基取代的苯基。(8)如上述(4)所述的药物组合物，其中，W为取代或未取代的芳香族杂环基。(9)如上述(4)(8)中任一项所述的药物组合物，其中，RS及RS相同或不同，是氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的低级烯基。(10)如上述(4)(8)中任一项所述的药物组合物，其中，R3、114及RS为氢原子。(11)如上述(4)(10)中任一项所述的药物组合物，其中，R1为CONR7r8(式中，R7及R8各自与前述含义相同)。(12)如上述(4)(10)中任一项所述的药物组合物，其中，R1为CONR^RSa(式中，1173及RSa相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基或者取代或未取代的杂环焼基)。(13)如上述(4卜(10)中任一项所述的药物组合物，其中，R1为CONR^RSb(式中，R"及RSb与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)。(14)如上述(4)(10)中任一项所述的药物组合物，其中，W为取代或未取代的低级烷氧基。(15)如上述(4)~(14)中任一项所述的药物组合物，其中，W为氢原子、低级烷基、卤素或芳基。(16)如上述(4)(14)中任一项所述的药物组合物，其中，W为低级焼基o(n)如上述(4)(i4沖任一项所述的药物组合物，其中，W为乙基。(18)如上述(1)(3)中任一项所述的药物组合物，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(IA)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>。(19)如上述(1)(3)中任一项所述的药物组合物，其中，热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂是式(II)所示的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，{式中，nl表示010的整数，R"表示氢原子、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基、CONR卩R"(式中，R卩及R"相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的杂环垸基或者取代或未取代的芳酰基，或者1117和1118与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、NR"R^[式中，R"及R^相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳酰基或者CONR"R^(式中，R"及R22各自与所述R17及R18含义相同)，或者R19和R2Q与邻接的氮原子一24起形成取代或未取代的杂环基]或者OR"(式中，R^表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的杂环垸基)，1112表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基(其中取代或未取代的吡唑基除外)，R"及R"相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、氨甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的低级垸基氨基羰基、取代或未取代的二低级烷基氨基羰基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的杂环羰基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳酰基，R"及R"相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的环垸基、氨基、低级垸基氨基、二低级垸基氨基、羧基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基(其中，取代或未取代的吡唑基除外)、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的杂环基烷基}。(20)如上述(19)所述的药物组合物，其中，R11为氢原子、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级垸酰氧基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基磺酰基、CONR"R"(式中，R17及R18各自与前述含义相同)或者NR"R，式中，R"及R"各自与前述含义相同)。(21)如上述(19)所述的药物组合物，其中，R11为取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、CONRnR"(式中，R"及R"各自与前述含义相同)或者NR^R^(式中，R"及R"各自与前述含义相同)。(22)如上述(19)~(21)中任一项所述的药物组合物，其中，R"为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基。(23)如上述(19)(21)中任一项所述的药物组合物，其中，1112为取代或未取代的芳基。(24)如上述(19)(21)中任一项所述的药物组合物，其中，R"为取代或未取代的苯基。(25)如上述(19)~(21)中任一项所述的药物组合物，其中，R"为取代或未取代的呋喃基。(26)如上述(19)(25)中任一项所述的药物组合物，其中，R"为氢原子、羟基或卤素。(27)如上述(19)(26)中任一项所述的药物组合物，其中，R^及R15相同或不同，是氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的低级烷基氨基羰基、取代或未取代的二低级烷基氨基羰基、取代或未取代的低级垸氧羰基或者取代或未取代的杂环羰基。(28)如上述(19)(25)中任一项所述的药物组合物，其中，R13、R14及R"为氢原子。26(29)如上述(1)(28)中任一项所述的药物组合物，其中，对象疾病是癌症。(30)如上述(29)所述的药物组合物，其中，癌症是造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌(oralcavityandpharynxcancer)、骨肉瘤、黑色素瘤或脑肿瘤引起的癌症。(31)如上述(29)所述的药物组合物，其中，癌症是白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。(32)如上述(29)所述的药物组合物，其中，癌症是急性骨髓性白血病。(33)如上述(29)所述的药物组合物，其中，癌症是多发性骨髓瘤。(34)如上述(29)所述的药物组合物，其中，癌症是实体癌。(35)如上述(34)所述的药物组合物，其中，实体癌是乳癌。(36)如上述(34)所述的药物组合物，其中，实体癌是肺癌。(37)如上述(3)~(36)中任一项所述的药物组合物，其中，用于与热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂组合而同时或依次施用的化合物是蛋白质或低分子化合物。(38)如上述(37)所述的药物组合物，其中，用于与热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂组合的化合物是蛋白质，该蛋白质为抗体。(39)如上述(38)所述的药物组合物，其中，抗体为抗ErbB2抗体。(40)如上述(38)所述的药物组合物，其中，抗体为曲妥珠单抗(Trastuzumab)。(41)如上述(37)所述的药物组合物，其中，用于与热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂组合的化合物是低分子化合物，该低分子化合物为化疗剂或分子靶向药。(42)如上述(41)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是化疗剂，该化疗剂是美法仑(melphalan)或紫杉醇。(43)如上述(41)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是激酶抑制剂。(44)如上述(43)所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂是吉非替尼(gefitinib》(45)如上述(43)所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂是Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂。(46)如上述(43)所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂为Aurora抑制剂、Abelson激酶(Abl激酶)抑制剂、血管内皮生长因子受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)抑制齐U、成纤维细胞生长因子受体(Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)抑制剂、血小板源性生长因子受体(Plateletderivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)抑制剂或Ephrin抑制剂。(47)如上述(41)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子耙向药是蛋白酶体抑制剂。(48)如上述(47)所述的药物组合物，其中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(Bortezomib)。(49)一种癌症治疗方法，其特征在于，包括同时施用或间隔时间地分别施用热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物的步骤。(50)如上述(49)所述的癌症治疗方法，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(I)(式中，n、R1、R2、R3、R4、R5及R6各自与前述含义相同)所示的苯甲酰化合物或其前药或其在药理学上可接受的盐。(51)如上述(49)所述的癌症治疗方法，其中，热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂是式(ia)(式中，nA、r1a、r2a、r3a、r4a、r5a及R"各自与前述含义相同)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(52)如上述(49)所述的癌症治疗方法，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(II)(式中，nl、R11、R12、R13、R14、R"及R"各自与前述含义相同)所示的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(53)热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂及至少1种化合物在制造抗癌剂中的应用。(54)如上述(53)所述的应用，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(I)(式中，n、R1、R2、R3、R4、115及116各自与前述含义相同)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(55)如上述(53)所述的应用，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(ia)(式中，nA、r1a、r2a、r3a、r4a、r5a及R"各自与前述含义相同)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(56)如上述(53)所述的应用，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(II)(式中，nl、R11、R12、R13、R14、R"及R"各自与前述含义相同)所示的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(57)—种试剂盒，其特征在于，具有含有热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂的第1成分和含有抗肿瘤剂的第2成分。(58)如上述(57)所述的试剂盒，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是上述(4)(18)中任一项所述的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(59)如上述(57)所述的试剂盒，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是上述(19)(28)中任一项所述的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(60)—种抗肿瘤剂，用于同时或依次施用热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物作为有效成分。(61)如上述(60)所述的抗肿瘤剂，其中，热休克蛋白卯(Hsp90)家族蛋白抑制剂是上述(4)(18)中任一项所述的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(62)如上述(60)所述的抗肿瘤剂，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是上述(19)(28)中任一项所述的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。(63)—种癌症治疗方法，其特征在于，包括在施用热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂之前或之后照射放射线的步骤。发明效果根据本发明，能够提供组合热休克蛋白90(以下，Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。图1表示在人肺癌NCI-H596细胞移植小鼠模型中并用试验化合物与吉非替尼的抗肿瘤效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。令表示不施用试验化合物及吉非替尼、參表示施用试验化合物、A表示施用吉非替尼、X表示并用试验化合物和吉非替尼时的增殖抑制效果。图2表示人乳癌KPL-4细胞移植小鼠模型中并用试验化合物与紫杉醇的抗肿瘤效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化的比(V/VO)。横轴表示天数。令表示不施用试验化合物及紫杉醇、攀表示施用试验化合物、A表示施用紫杉醇、X表示并用试验化合物和紫杉醇时的增殖抑制效果。图3表示人乳癌KPL-4细胞移植小鼠模型中并用试验化合物与曲妥珠单抗的抗肿瘤效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化的比(V/VO)。横轴表示天数。令表示不施用试验化合物及曲妥珠单抗、參表示施用试验化合物、A表示施用曲妥珠单抗、X表示并用试验化合物和曲妥珠单抗时的增殖抑制效果。图4表示人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞移植小鼠模型中并用试验化合物与硼替佐米的抗肿瘤效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化的比(V/VO)。横轴表示天数。令表示不施用试验化合物及硼替佐米、參表示施用试验化合物、A表示施用硼替佐米、X表示并用试验化合物和硼替佐米时的增殖抑制效果。图5表示人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞移植小鼠模型中并用试验化合物与美法仑的抗肿瘤效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化的比(V/VO)。横轴表示天数。令表示不施用试验化合物及美法仑、肇表示施用试验化合物、A表示施用美法仑、X表示并用试验化合物和美法仑时的增殖抑制效果。具体实施例方式以下，将由式(i)、(iA)及(n)表示的化合物称为化合物(i)、(iA)及(n)。对于其他化学式编号的化合物也与此相同。32在式(I)、(IA)及(II)的各基团的定义中作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级垸基氨基羰基、二低级垸基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级垸基氨基及二低级垸基氨基的低级烷基部分，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为1~8的垸基，具体而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。二低级垸基氨基及二低级烷基氨基羰基中的2个低级垸基部分可以相同也可以不同。作为低级烯基，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为2~8的烯基，具体而言，可以列举乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、甲基丙烯酰基、巴豆基、l-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。作为低级炔基，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为2~8的垸基，具体而言，可以列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。作为低级烷酰基及低级垸酰氧基的低级烷酰基部分，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为1~7的垸酰基，具体而言，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基等。作为环垸基，例如可以列举碳原子数为38的环烷基，具体而言，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为芳基、芳基磺酰基、芳氧基及芳酰基的芳基部分，例如可以列举碳原子数为614的单环式、二环式或三环式的芳基，具体而言，可以列举苯基、茚基、萘基、蒽基等。作为芳烷基，例如可以列举碳原子数为7~15的芳烷基，具体而言，可以列举节基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。作为芳香族杂环基，例如可以列举含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的五元或六元的单环芳香族杂环基、三元至八元的环稠合而成的二环或三环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环芳香族杂环基等，具体而言，可以列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、瞎唑啉基、U引哚基、H引唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、嘌呤基、苯并二氧戊环基等。作为杂环基、杂环羰基及杂环烷基的杂环基部分，例如除上述芳香族杂环基的定义中列举的基团之外，还可以列举出脂环式杂环基。作为脂环式杂环基，可以列举例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的五元或六元的单环脂环式杂环基、三元至八元的环稠合而成的二环或三环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环脂环式杂环基等，具体而言，可以列举吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、高哌啶子基、高哌嗪基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并呋喃、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。作为与邻接的氮原子一起形成的杂环基，可以列举例如至少含有1个氮原子的五元或六元的单环杂环基(该单环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、三元至八元的环稠合而成的二环或三环的、至少含有1个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)等，具体而言，可以列举吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。杂环烷基的亚垸基部分与从上述低级垸基的定义中除去1个氢原子的基团含义相同。卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。作为取代低级垸基、取代低级烷氧基、取代低级垸氧羰基、取代二低级烷基氨基羰基、取代低级院基氨基羰基、取代低级垸基磺酰基、取代低级烯基及取代低级炔基中的取代基(A),相同或不同，可以列举例如取代数为"3的羟基、桥氧基(OXO)、氰基、硝基、羧基、氨基、卤素、取代或未取代的低级烷氧基、环院基、低级垸酰基、低级垸氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基等。取代基的取代位置没有特殊限制。这里，卣素、低级烷氧基、环烷基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、低级垸基氨基及二低级垸基氨基各自与前述含义相同。作为取代低级垸氧基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为1~3的羟基、卤素等，该卤素与前述含义相同。作为取代低级垸酰基、取代低级垸酰氧基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基磺酰基、取代芳氧基、取代芳垸基、取代芳酰基、取代杂环烷基、取代杂环基、取代杂环羰基、取代芳香族杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基(B)，相同或不同，可以列举例如取代数为1~3的羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级垸氧基、芳烷基氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫烷基、环烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷氧基、取代或未取代的杂环羰基烷氧基等。取代基的取代位置没有特殊限制。这里，卤素、低级垸基、低级烷氧基、环烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级垸酰基、杂环基及芳基各自与前述含义相同，低级烷基磺酰基及低级烷基硫烷基的低级垸基部分与前述低级烷基含义相同，芳垸基氧基的芳垸基部分与前述芳焼基含义相同，杂环垸氧基及杂环羰基烷基氧基的杂环基部分及亚垸基各自与前述杂环基及从前述低级烷基的定义中除去1个氢原子的基团含义相同。作为取代低级垸基、取代低级烷氧基及取代芳基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为13的羟基、卤素、低级垸氧基、氨基、低级垸基氨基、二低级烷基氨基等，该卤素、低级垸氧基、低级垸基氨基及二低级垸基氨基各自与前述含义相同。作为取代杂环烷基氧基及取代杂环羰基烷基氧基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为1~3的羟基、卤素、低级烷基、低级垸氧基、杂环基等，这里所示的卤素、低级烷基、低级垸氧基及杂环基各自与前述含义相同。作为化合物(I)、(IA)及(II)的前药(prodrug),可以列举例如通过血液中的水解等各种机制等在体内(invivo)转化而生成本发明涉及的化合物(I)、(IA)及(II)的化合物，能够通过本领域技术人员熟知的技术[例如，^卞一于/l^'才7义f、一乂于/W亇S7卜y—(J.Med.Chem.)、1997年、第40巻、p.2011-2016;K，、乂7、f、/《口乂卜！；寸一于(DrugDev.Res.)、1995年、第34巻、p.220-230;7K,y〉只一乂K，？夕、、y廿一于(AdvancesinDrugRes.)、1984年、第13巻、p.224-331;Ay力、一K(Bundgaard)著、f、ifV乂.才7、./口卞、，、乂夕、、乂(DesignofProdrugs)、1985年、ElsevierPress等]确定。具体而言，当化合物(I)、(IA)及(II)的结构中具有羧基时，作为化合物(I)、(IA)及(II)的前药，可以列举该羧基的氢原子被如下基团取代而得到的化合物等，所述基团选自低级垸基、低级垸酰氧基垸基(例如低级垸酰氧基甲基、l-(低级烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-(低级烷酰氧基)乙基等)、低级垸氧羰基氧基烷基(例如低级烷氧羰基氧基甲基、l-(低级烷氧羰基氧基)乙基、l-甲基-l-(低级垸氧羰基氧基)乙基等)、N-(低级垸氧羰基)氨基垸基(例如N-(低级烷氧羰基)氨基甲基、l-[N-(低级烷氧羰基)氨基]乙基等)、3-酞酸酯、4-巴豆酸内酯基、Y-丁内酯-4-基、二低级烷基氨基垸基、氨甲酰基烷基、二低级垸基氨甲酰基垸基、哌啶子基垸基、吡咯烷基烷基、吗啉代烷基等。另外，当化合物(I)、(IA)及(II)的结构中具有醇羟基时，作为化合物(I)、(IA)及(II)的前药，可以列举该羟基的氢原子被如下基团取代而得到的化合物等，所述基团选自低级垸酰氧基垸基、l-(低级烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-(低级垸酰氧基)乙基、低级垸氧羰基氧基垸基、N-(低级烷氧羰基)氨基垸基、琥珀酰基(succinoyl)、低级烷酰基、a-氨基低级烷酰基等。另外，当化合物(I)、(IA)及(II)的结构中具有氨基时，作为化合物(1)、(IA)及(II)的前药，可以列举该氨基的1个或2个氢原子被如下基团取代而得到的化合物等，所述基团选自低级垸基羰基、低级烷氧羰基、低级烷基氨甲酰基、二低级烷基氨甲酰基等。这里所示的低级垸基、低级烷氧羰基氧基烷基、低级烷氧羰基氧基甲基、l-(低级烷氧羰基氧基)乙基、l-甲基-l-(低级烷氧羰基氧基)乙基、N-(低级垸氧羰基)氨基烷基、N-(低级垸氧羰基)氨基甲基、l-[N-(低级烷氧羰基)氨基]乙基、二低级垸基氨基烷基、二低级垸基氨甲酰基烷基、低级烷基羰基、低级垸氧羰基、低级垸基氨甲酰基及二低级垸基氨甲酰基的低级烷基部分与前述低级烷基含义相同，二低级烷基氨基烷基、二低级烷基氨甲酰基烷基及二低级烷基氨甲酰基中的2个低级垸基部分可以相同也可以不同。另外，这里所示的低级烷酰氧基烷基、低级垸酰氧基甲基、l-(低级烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-(低级垸酰氧基)乙基、低级垸酰基及a-氨基低级烷酰基的低级烷酰基部分与前述低级烷酰基含义相同。另外，这里所示的低级垸酰氧基烷基、低级垸氧羰基氧基烷基、N-(低级烷氧羰基)氨基烷基、二低级烷基氨基烷基、氨甲酰基垸基、二低级烷基氨甲酰基垸基、哌啶子基烷基、吡咯垸基烷基及吗啉代垸基的亚垸基部分与从前述低级烷基的定义中除去1个氢原子的基团含义相同。这些化合物(i)的前药的制备可以由化合物(i)通过例如:/口亍夕亍一/.歹一/7.一y.才一力、二、乂夕.、>乂ir〉7第三版(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,thirdedition)、7、U—>(T.W.Greene)著、！7,y—.7yH、.步V乂.,y3—求l/,亍yK(JohnWiley&SonsInc.)(1999年)等所记载的方法或者以它们作为标准的方法来进行。作为化合物(I)、(IA)及(II)或它们的前药的药理学上可接受的酸加成盐，可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐，作为药理学上可接受的金属盐，可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等，作为药理学上可接受的铵盐，可以列举例如铵、四甲基铵等的盐，作为药理学上可接受的有机胺加成盐，可以列举例如吗啉、哌啶等的加成盐，作为药理学上可接受的氨基酸加成盐，可以列举例如甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。Hsp90家族蛋白抑制是指抑制Hsp90家族蛋白与Hsp90家族蛋白所结合的蛋白质(Hsp90clientprotein)的结合。作为Hsp90家族蛋白，可以列举例如Hsp90a蛋白、Hsp90卩蛋白、grp94、hsp75/TRAPl等。Hsp90家族蛋白所结合的蛋白只要是Hsp90家族蛋白结合的蛋白质即可，可以列举例如EGFR、Erb-B2、Bcr-Abl、src、raf-l、AKT、Flt誦3、PLK、Weel、FAK、cMET、hTERT、HIFl-a、突变p53、雌激素受体、雄激素受体等[工年7八°一卜才匕。二才乂才乂A^才口y力》七，t;。一(ExpertOpiniononBiologicalTherapy)、2002年、第2巻、p.3-24]。在本发明的药物组合物中，作为与Hsp90家族蛋白抑制剂组合使用的化合物，可以列举抗肿瘤剂和抗肿瘤剂以外的蛋白质或低分子化合物。作为抗肿瘤剂，可以列举用于癌症治疗的化合物，例如包括蛋白质药物、化疗剂、激素疗法药物、分子耙向药、分化诱导剂、骨吸收抑制剂、核酸药物(siRNA、反义寡聚物)等。另外，在施用Hsp90家族蛋白抑制剂之前或施用之后，也可以利用照射放射线(放射疗法)治疗癌症o作为放射疗法中的放射线，可以列举例如负电子、正电子、质子、快中子、负7t介子、重离子、荷电粒子、x射线、y射线、电波、红外线、紫外线、可见光等。作为蛋白质药物，可以列举例如细胞因子、抗体等。作为细胞因子，可以列举例如白介素-2(IL-2)、IFN-a、IFN-y、GM-CSF、G國CSF、TNF陽a、IL-lp等。作为抗体，可以列举例如抗EGFR抗体{西妥昔单抗(艾比特思)[cetuximab(Erbitux)]}、抗ErbB2抗体(曲妥珠单抗(赫赛汀)[trastuzumab(Herceptin)]}、抗VEGF抗体(贝伐单抗(阿瓦斯汀)[bevacizumab(Avastin)]〉、抗CD20抗体(利妥昔单抗(美罗华)[rituximab(Rituxan)])、抗CD33抗体(吉妥单抗(麦罗塔)[gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)]}、抗CD52抗体{阿来组单抗(坎帕斯)[alemtuzumab(Campath)])、抗TRAIL抗体等。39作为化疗剂，可以列举例如作用于微管蛋白的药物、作用于DNA的药物、代谢拮抗剂等。作为激素疗法药物，可以列举例如抗雄激素剂、抗雌激素剂、雄激素制剂、雌激素制剂、LH-RH激动剂(化学去势药)、孕激素、芳香化酶抑制剂、类固醇硫酸酯酶抑制剂等。作为分子靶向药，可以用列举例如Bcr-Abl抑制剂、EGFR抑制剂、JAK抑制剂、多激酶抑制剂、kinesinEg5抑制剂、Flt-3抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、DNA甲基化抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、Bcl-2抑制剂、Aurora抑制剂、Abl激酶抑制剂、VEGFR抑制剂、FGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、Ephrin抑制剂等。作为作用于微管蛋白的药物的例子，可以列举例如长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(Taxotere)等。作为作用于DNA的药物的例子，可以列举例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、美法仑(melphalan)、顺钼(cisplatin)、卡钼(carboplatin)、氮烯咪胺(DTIC)[dacarbazine(DTIC)]、奥沙利铂(oxaloplatin)、博莱霉素(bleomycin)、阿霉素[doxorubicin(adriamycin)]、阿霉素脂质体(多柔比星脂质体)[doxorubicinlipo(doxil)]、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecin)、0卩丁-11，10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、地西他滨(decitabine)等。作为代谢拮抗剂的例子，可以列举例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟达拉滨(fludarabine)、羟基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(健择)[gemcitabine(gemzar)]、替加氟/尿嘧啶混合剂(UFT)、克罗拉滨(clofarabine)、奈拉滨(nelarabine)等。作为激素疗法药物的例子，可以列举例如亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、甲i也孕酮(megestrol)、他莫昔芬(tamoxifen)、ICI182780、托瑞米芬(Toremifene)、法倔唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、睾内酯(testolactone)、米托坦(mitotane)、强的松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)等。作为分子靶向药的例子，可以列举例如吉非替尼(易瑞沙)[gefitinib(Iressa)]、埃罗替尼(特罗凯)[erlotinib(Tarceva)]、拉帕替尼(泰克泊)[lapatinib(Tykerb)、HKI-272、BIBW-2992、BMS-59%26]、伊马替尼(格列卫)[imatinib(Gleevec)、STI571]、达沙替尼(扑瑞赛)[dasatinib(Sprycel)、BMS-354825]、尼罗替尼(夕、乂歹于)[niloUnib(Tasigna)、AMN107]、舒尼替尼(速腾"索坦")[sunitinib(SUTENT)、SU11248]、索拉非尼(多吉美)[sorafenib(Nexavar)、BAY43-9006]、CHIR-258、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、R-1155777(替比伐尼(tipifarnib)、替匹法尼(zarnestra))、雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司[temsirolimus、CCI-779]、硼替佐米(万珂)[bortezomib(Velcade)、PS-341]、PR-171、NPI-0052、伏林司他(y'y乂if)[vorinostat(Zolinza)、suberanilohydroxamicacid、SAHA]、丙戊酸、MS-275、天冬酰胺酶(asparaginase)、培力口帕力口司(才乂年-Y只/《一)[pegaspargase(Oncaspar)〗等。作为Flt-3抑制剂，可以列举例如CEP-701、PKC412、MLN518、CHIR-258、式(III)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐、式(IIIa)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐、式(IIIb)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐、式(IIIc)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐、式(IV)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐、式(V)所示的异n引哚啉酮/邻苯二甲酰亚胺衍生物或其在药理学上可接受的盐等。(式中，R^表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基){式中，R"a、R"b及R^相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、亚硝基、羧基、氰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的芳基、NR^aR^b(式中，11323及R^b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂芳酰基，或者1132&及R^b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者OR"(式中，R"表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基)}{式中，尺34表示取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基相同或不同，表示取代数为1~3的桥氧基、甲酰基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烷氧基、CONR^R"b(式中，R"a及R"b相词或者不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级垸基)、NR^aR^b(式中，R^a及R"b相同或者不同，表示氢原子、低级垸酰基、低级垸氧羰基、芳垸基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基)或者-0(CR^R"b)mO-(式中，R^及R"b相同或不同，表示氢原子或者低级烷基，m表示2或3，末端的2个氧原子与取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子相结合)]}43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(式中，《^-表示-0-014()=仏{式中，R"表示氢原子、羟基、羧基、低级烷基、被选自以下的取代基组C中的相同或不同的1~4个取代基取代的低级烷基[取代基组C:卤素、氨基、氨基磺酰基、硝基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、低级垸酰氧基、低级垸酰氨基、单或二(低级垸基)氨基羰基、低级烷氧羰基、单或二低级垸基氨基、N-芳基-N-低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、单或二(低级垸基磺酰基)氨基、单或二(芳基磺酰基)氨基、三低级烷基甲硅烷基、低级垸硫基、芳香族杂环烷硫基、低级垸酰基、被选自以下的取代基组c中的相同或不同的1~3个取代基取代的低级烷酰基(取代基组c:卤素及羟基)、低级烷氧基、被选自上述取代基组c中的相同或不同的1~3个取代基取代的低级烷氧基、芳氧基、被选自上述取代基组c中的相同或不同的1~3个取代基取代的芳氧基、芳垸基氧基及被选自上述取代基组c中的相同或不同的1~3个取代基取代的芳垸基氧基；另外，当该被取代后的低级烷基为取代甲基、取代乙基或取代丙基时，该取代基也可以为-NR"aR"b(式中，R"a及R"b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基)]、低级环垸基、被选自上述取代基组C中的相同或不同的14个取代基取代的低级环垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环垸基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级垸硫基、取代或未取代的低级烷酰基或者-C(K))NR"aR^(式中，R"a及R"b相同或者不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R^及R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基)}、-^01气0-(式中，R^与前述R"含义相同)、-0-N=CR4()b-(式中，R4Gb与前述R4Q含义相同)、-0-(:(=0)^^3-(式中，R"表示氢原子、低级烷基、被选自上述取代基组C中的相同或不同的14个取代基取代的低级垸基、低级环垸基、被选自上述取代基组C的相同或不同的1~4取代基取代的低级环烷基或者取代或未取代的脂环式杂环烷基)、-N-N-NR"-(式中，R"表示取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级环烷基或者取代或未取代的脂环式杂环垸基)或者-NR"a-N-N-(式中，R"a与前述R"含义相同)、R"表示-NR"aR"b(式中，R",及R"b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的单环芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R"a及R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基。其中，R"a或R"b中的一个为氢原子时，R"a或R"b中的另外一个不是取代或未取代的吡唑-3-基及取代或未取代的1，2,4-三唑-3-基)或者-OR"(式中，R"表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基)，R"表示-NR仏R""式中，R仏及R"b相同或不同，表示氢原子、低级垸基、被选自以下的取代基组D中的相同或不同的14个取代基取代的低级垸基[取代基组D:卤素、氨基、氨基磺酰基、硝基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、低级垸酰氧基、低级烷酰氨基、单或二(低级垸基)氨基羰基、低级烷氧羰基、单或二低级垸基氨基、N-芳基-N-低级垸基氨基、低级烷基磺酰基、低级垸基亚硫酰基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、单或二(芳基磺酰基)氨基、三低级垸基甲硅垸基、低级烷硫基、芳香族杂环垸硫基、低级垸酰基、被选自以下的取代基组c中的相同或不同的1~3个取代基取代的低级烷酰基(取代基组C:卤素及羟基)、低级烷氧基、被选自上述取代基组C中的相同或不同的1~3个取代基取代的低级烷氧基、芳氧基、被选自上述取代基组c中的相同或不同的1~3个取代基取代的芳氧基、芳垸基氧基及被选自上述取代基组c中的相同或不同的13个取代基取代的芳垸基氧基]、低级环垸基、被选自上述取代基组D中的相同或不同的1~4个取代基取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R"a及R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基或者取代或未取代的芳香族杂环基。其中，R^或R"b不同时为氢原子)、^114801493114%-八1:-{式中，R"表示氢原子、低级垸基或者低级环垸基、R"a及R"b相同或不同，表示氢原子、低级垸基、被选自以下的取代基组d中的相同或不同的13个取代基取代的低级烷基(取代基组d:卤素、羟基及羟甲基)、低级环烷基或者被选自上述取代基组d中的相同或不同的1~3个取代基取代的低级环烷基，Ar表示芳基、被选自以下的取代基组E中的相同或不同的13个取代基取代的芳基[取代基组E:卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、氨基磺酰基、低级烷基、被选自上述取代基组d中的相同或不同的l-3个取代基取代的低级烷基、低级环垸基、被选自上述取代基组d中的相同或不同的1~3个取代基取代的低级环烷基、低级垸氧基、低级垸硫基、单或二低级垸基氨基、低级垸酰氨基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、低级烷氧羰基氨基、脂环式杂环垸基氧基及烷撑二氧基(alkylenedioxy)]、芳香族杂环基或者被选自上述取代基组E中的相同或不同的1~3个取代基取代的芳香族杂环基}或者-NR48CR49aR49bCR50aR50b-Ar^+、R48、R49a、R49b及Ar各自与前述含义相同，R5°a及R5()b各自与前述R49a及R49b含义相同))(式中，W表示-C(K))-或-CHR"-(式中，R"表示氢原子、羟基、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级垸氧基)，{式中，aP表示芳基、被选自以下的取代基组f中的相同或不同的1个或2个取代基取代的芳基、单环芳香族杂环基或者被选自以下的取代基组f中的相同或不同的1个或2个取代基取代的单环芳香族杂环基；取代基组f[卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、低级垸氧羰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的低级垸酰基、-(^^仗55^5515(式中，RSSa及R"b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基，或者R"a及R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)以及-NR涂R^(式中，R56a及R56b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的芳基磺酰基或者取代或未取代的杂芳酰基)]}，尺52表示氢原子或(式中、A一与前述A—含义相同)，R"表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、^1157^5715[式中，R"a及R^相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基或者-C(-0)-RSs(式中，R"表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级47烷氧基或者取代或未取代的芳垸基)]或者(式中，A一与前述A—含义相同)。其中，1152为氢原子，并且Ar1为芳基、被2个低级垸氧基取代的芳基或者仅被1个低级烷基或低级烷氧基取代的芳基时，R"不是氢原子〕在式(m)、(nia)、(nib)、(nic)、(iv)及(v)各基团的定义中(i)作为卤素，可以列举氟、氯、溴、碘各原子。(ii)作为低级烷基、低级垸氧基、低级垸氧羰基、低级烷氧羰基氨基、低级垸氧羰基取代低级垸基及低级烷基磺酰基的低级垸基部分，可以列举例如碳原子数为110的直链状、支链状、环状或它们组合而成的烷基，更加具体而言，(ii-a)作为直链或支链状的低级垸基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。(ii-b)作为环状的低级垸基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、降金刚垸基(noradamantyl)、金刚垸基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[3.3.1]壬基等。(ii-c)作为直链或支链状与环状组合而成的低级垸基，可以列举例如-环丙基甲基、环戊基甲基、环辛基乙基等。(iii)低级烷氧羰基取代低级烷基及芳烷基的亚烷基部分与从前述直链或支链状的低级垸基(ii-a)中除去1个氢原子的基团含义相同。(iv)作为低级烯基，可以列举例如碳原子数为2至10的直链或支链状的烯基，更加具体而言，可以列举乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、l-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-癸烯基、9-癸烯基等。(v)作为低级炔基，可以列举例如碳原子数为2至10的直链或支链状的炔基，更加具体而言，可以列举乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、9-癸炔基等。(Vi)作为芳基、芳垸基、芳酰基、芳酰基氨基及芳基磺酰基中的芳基部分，可以列举例如单环或2个以上的环稠合而成的稠环芳基，更加具体而言，可以列举成环碳原子数为6至14的芳基，例如苯基、萘基、茚基、蒽基等。(vii)作为低级烷酰基，可以列举例如碳原子数为1至8的直链、支链状、环状或它们组合而成的垸酰基，更加具体而言，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环丙基甲基羰基、环己基羰基、1-甲基环丙基羰基、环庚基羰基等。(viii)作为杂环基，可以列举例如芳香族杂环基、脂环式杂环基等。(viii-a)作为芳香族杂环基，可以列举例如单环或2个以上的环稠合而成的稠环的芳香族杂环基等，芳香族杂环基中含有的杂原子的种类及数量没有特殊限制，例如可以含有1或2个以上选自由氮原子、硫原子及氧原子组成的组中的杂原子，更加具体而言，可以列举成环原子数为5至14的芳香族杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、瞎唑基、瞎二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并瞎唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌嗪基、嘌呤基、香豆素基等。(viii-b)作为脂环式杂环基，可以列举例如单环或2个以上的环稠合而成的稠环的脂环式杂环基等，脂环式杂环基中含有的杂原子的种类及数量没有特殊限制，例如可以含有1或2个以上选自由氮原子、硫原子及氧原子组成的组中的杂原子，更加具体而言，可以列举例如吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯垸基、噻唑垸基、瞎唑烷基、哌啶子基、1,2-二氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、嗯唑啉基、二氧戊环基(dioxolanyl)、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、八氢喹啉基、二氢吲哚基、1，3-二氧代异吲哚啉基等。(ix)作为与邻接的氮原子一起形成的杂环基，可以列举例如至少含有1个氮原子的五元或六元的单环杂环基(该单环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、三元至八元的环稠合而成的二环或三环且至少含有1个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)等，更加具体而言，可以列举吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌啶子基、髙哌嗪基、四氢吡聢基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。(x)杂芳酰基中的杂芳基部分与前述芳香族杂环基(viii-a)含义相同。(xi)作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、取代低级烯基、取代低级炔基、取代低级烷酰基、取代低级垸氧羰基及取代低级垸基磺酰基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为1~3的下述取代基(xi-a)羟基、(xi-b)低级垸氧基、(xi-c)桥氧基、(xi-d)羧基、(xi-e)低级垸氧羰基、(xi-f)杂芳酰基、(xi-g)芳基磺酰基、(xi-h)取代或未取代的芳基(该取代芳基中的取代基为羧基、低级垸氧基、低级垸氧羰基等)、(xi-i)取代或未取代的杂环基(该取代杂环基中的取代基为羧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基等)、(xi-j)CONR^R""式中，R^及R"b相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基为例如取代数为1~3的卤素、羟基、桥氧基、硝基、氰基、羧基、低级垸酰基、低级烷氧羰基、芳酰基、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基为例如取代数为1~3的羟基等)等]、或者R^a及R^b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基[该与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基为例如取代数为1~3的卤素、羟基、桥氧基、硝基、氰基、羧基、低级垸酰基、低级垸氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基为例如取代数为1~3的羟基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级垸氧基中的取代基为例如取代数为1~3的羟基等)等]}、(Xi-k)NR60aR60b@中，R60a及R60b各自与前述R59a及R59b含义相同)、(xi-l)低级烷酰氨基、(xi-m)N-低级垸酰基-N-低级烷基氨基等。在取代低级垸基、取代低级垸氧基、取代低级烯基、取代低级炔基、取代低级垸酰基、取代低级烷氧羰基及取代低级垸基磺酰基中的取代基的定义(xi沖，卤素与前述(i)含义相同，低级烷基、低级烷氧基、低级垸氧羰基及N-低级院酰基-N-低级垸基氨基的低级烷基部分与前述(ii)含义相同，芳烷基的亚垸基部分与前述(iii)含义相同，芳基、芳垸基、芳酰基及芳基磺酰基中的芳基部分与前述(vi)含义相同，低级烷酰基、低级烷酰氨基及N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基的低级烷酰基部分与前述(vii)含义相同，杂环基与前述(viii)含义相同，与邻接的氮原子一起形成的杂环基与前述(ix)含义相同，杂芳酰基与前述(x)含义相同。(xii)作为取代芳基、取代芳酰基、取代芳烷基、取代芳基磺酰基、取代杂芳酰基、取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为1~3的下述取代基(xii-a)卣素、(xii-b)硝基、(xii-c)亚硝基、(xii-d)羧基、(xii-e)取代或未取代的低级烷基[该取代低级垸基中的取代基与前述(xi)含义相同]、(xii-f)取代或未取代的低级烯基[该取代低级烯基中的取代基与前述(xi)含义相同]、(xii-g)取代或未取代的低级炔基[该取代低级炔基中的取代基与前述(xi)含义相同]、(xii-h)取代或未取代的低级烷氧羰基[该取代低级垸氧羰基中的取代基与前述(xi)含义相同]、(Xii-i)取代或未取代的低级垸酰基[该取代低级垸酰基中的取代基与前述(xi)含义相同]、(xii-j)取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级垸酰基、低级烷氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)等]、(xii-k)NR"aR""式中、R"a及R"b相同或不同，表示氢原子、低级烷基磺酰基、取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烯基[该取代低级烯基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级炔基[该取代低级炔基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烷氧基[该取代低级垸氧基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级垸酰基[该取代低级烷酰基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级垸基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)等]、取代或未取代的芳酰基[该取代芳酰基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数为"3的羟基等)等]或者取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)等]，或者R"a及R"b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基[该与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、氨基、硝基、羟基、桥氧基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、杂芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级垸基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基、低级垸氧基等)、取代或未取代的低级垸氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基、低级烷氧基等)、取代或未取代的低级垸酰基(该取代低级烷酰基中的取代基例如为取代数为1~3的氨基、羟基、低级烷氧基、低级垸酰氨基、N-低级烷酰基-N-低级垸基氨基等)、取代或未取代的脂环式杂环羰基(该取代脂环式杂环羰基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、桥氧基、低级烷基、低级垸氧基等)等]}、(xii-l)CONR62aR62b(式中，R62a及R62b各自与前述R61a及R61b含义相同)、(xii-m)OR^(式中，R"表示氢原子、取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级垸酰基、低级垸氧羰基、芳垸基、芳酰基、取代或未取代的低级垸基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数为1~3的羟基等)等]或者取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基例如为取代数为13的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级垸氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数为13的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级垸氧基中的取代基例如为取代数为13的羟基等)等]等}、(xii-n)杂芳酰基、(xii-o)取代或未取代的脂环式杂环羰基(该取代脂环式杂环基羰基中的取代基例如为取代数为1~3的卤素、羟基、桥氧基、低级烷基、低级烷氧基等)等。取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基除上述(xii-a)(xii-o)之外，也可以是后述(xii-p)或(xii-q)。(xii隱p)桥氧基(xii-q)-0(CR^R"b)pO-(式中，R^及R^相同或不同，表示氢原子或低级烷基，p表示2或3，末端的2个氧原子与取代杂环基或者与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子相结合)在取代芳基、取代芳酰基、取代芳垸基、取代芳基磺酰基、取代杂芳酰基、取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基的定义(xii)中，卤素与前述(i)含义相同，低级烷基、N-低级垸酰基-N-低级垸基、低级烷氧基、低级垸氧羰基及低级烷基磺酰基的低级烷基部分与前述(ii)含义相同，芳烷基的亚烷基部分前述(iii)含义相同，低级烯基与前述(iv)含义相同，低级炔基与前述(v)含义相同，芳基、芳酰基及芳垸基的芳基部分与前述(vi)含义相同，低级烷酰基、低级垸酰氨基及N-低级垸酰基-N-低级垸基氨基的低级烷酰基部分与前述(vii)含义相同,杂环基与前述(viii)含义相同，脂环式杂环羰基中的脂环式杂环基部分与前述(viii-b)含义相同，与邻接的氮原子一起形成的杂环基与前述(ix)含义相同，杂芳酰基与前述(x)含义相同。式(m)、(nia)、(nib)及(iiic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，例如可以通过WO2005/012257或WO2005/012258中记载的方法合成。式(IV)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，例如可以通过WO2005/095382中记载的方法合成。式(V)所示的异吲哚啉酮/邻苯二甲酰亚胺衍生物或其在药理学上可接受的盐，例如可以通过WO2005/095341中记载的方法合成。作为分化诱导剂的例子，可以列举例如全反式维甲酸(all-transretinoicacid)、三氧化二砷、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、蓓萨罗丁(夕一义、乂)[bexarotene(targretin)]等。作为骨吸收抑制剂的例子，可以列举例如双膦酸盐(唑来膦酸(zoled'ronicacid)、Zometa)。上述化合物在单独施用时有时不能得到充分的洽疗效果，在高用量施用时有时产生副作用。但是，在本发明中，通过组合上述化合物和Hsp卯家族蛋白抑制剂，能够得到比各自单独施用高的治疗效果。而且，通过组合Hsp卯家族蛋白抑制剂及上述化合物能够得到高的治疗效果，因此与单独施用柑比，能够以低用量使用Hsp90家族蛋白抑制剂及上述化合物中的至少任意一种。因此，在得到充分的治疗效果的基础上，还能够减轻副作用。本发明中使用的化合物(I)及(IA)或它们在药理学上可接受的盐，例如可以通过WO2005/000778中记载的方法合成。本发明中使用的化合物(II)或其在药理学上可接受的盐，例如可以通过WO2005/063222中记载的方法合成。以下的表1及表2中表示本发明中使用的化合物的具体例子，但本发明并不受到它们的限制。另外，在以下的表中，Ph表示苯基。表1记载的化合物1~22能够通过WO2005/000778中记载的方法合成。另一方面，表2记载的化合物23~37能够通过WO2005/063222中记载的方法合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表1续<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>本发明的药物组合物能够用于任何癌症的治疗，例如能够用于治疗造血器官肿瘤引起的癌症(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等)、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或脑肿瘤引起的癌症等。其中，优选用于治疗急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、乳癌、慢性骨髓性白血病、肾癌、胃癌、前列腺癌等。本发明的药物组合物的效果能够通过采用等效线图解法[一>夕一于〉3于/py卞一于/v才:Z，y工一、乂3y.才n口-一7《<才口y—7Y夕7(InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics)、第5巻、85-91页、(1979年)〗分析体夕卜(invitro)细胞增殖抑制活性实验的结果来进行研究。本发明的药物组合物的效果也能够通过测定使用动物模型的体内(invivo)抗肿瘤活性来进行研究。作为动物模型，可以列举将癌组织来源的培养细胞移植入裸鼠等免疫缺陷小鼠中的模型。通过使用该动物模型来比较单独施用Hsp90家族蛋白抑制剂、单独施用并用化合物的效果与本发明的药物组合物的效果，能够对本发明的药物组合物的效果进行评价。作为使用的培养细胞，可以列举例如NCI-H596细胞、PC-9细胞、KPL-4细胞、BT-474细胞、NCI-H929细胞、MOLM-13细胞、K-562细胞、VMRC-RCZ细胞等。NCI-H596及PC-9是非小细胞肺癌患者来源的细胞，能够形成肺癌模型。KPL-4及BT-474是乳癌患者来源的细胞，能够形成乳癌模型。NCI-H929是多发性骨髓瘤患者来源的细胞，能够形成多发性骨髓瘤的模型。MOLM-13是急性骨髓性白血病患者来源的细胞，能够形成急性骨髓性白血病模型。K-562是慢性骨髓性白血病患者来源的细胞，能够形成慢性骨髓性白血病模型。VMRC-RCZ是肾癌患者来源的细胞，能够形成肾癌模型。本发明的药物组合物只要是以含有Hsp90抑制剂和用于与其并用的至少1种化合物的方式制剂化而得到的药物组合，则能够作为单剂(合剂)或者作为多个制剂的组合来使用、给药或制造。这些药物组合物优选为适合口服给药或注射剂等非口服给药的单位服用形态。而且，作为多个制剂的组合使用或给药时，能够同时给药或间隔时间地分别使用或给药。这些制剂各自能够根据常法，在有效成分的基础上使用制剂学上可接受的稀释剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、水、生理盐水、植物油、增溶剂、等渗剂、保存剂、抗氧化剂等来制作。制备片剂时，可以根据常法使用例如乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等。制备注射剂时，可以根据常法使用水、生理盐水、植物油、溶剂、增溶剂、等渗剂、保存剂、抗氧化剂等。化合物(I)、(IA)及(II)或它们在药理学上可接受的盐以上述目的使用时，通常可以口服给药或以注射剂等形式非口服给药，其有效容量及给药次数根据给药形式、患者的年龄、体重、症状等不同而不同，通常优选每天给药0.01~20mg/kg。接着，利用试验例对本发明的药物组合物的药理作用进行更加具体的说明。另外，试验例15中，作为试验化合物，使用化合物22的盐酸盐。另外，本试验例中使用的用于与Hsp90家族蛋白抑制剂并用的化合物可以以市售品的形式获得，或者可以通过公知的方法合成。试验例1:体外细胞增殖抑制实验及采用等效线图解法的并用效通过以下的方法实施试验化合物及并用化合物对人多发性骨髓瘤细胞株(NCI-H929)、人非小细胞肺癌细胞株(PC-9)、人乳癌细胞株(BT-474)、人肾癌细胞株(VMRC-RCZ)、人慢性骨髓性白血病细胞株(K-562)、人急性骨髓性白血病细胞株(MOLM-13)的细胞增殖抑制率的测定。NCI-H929的培养中使用含有10。/。胎牛血清(FCS、Invitrogen)、10mmol/LHEPES(Invitrogen)、1mmol/L丙酮酸钠(Invitrogen)、4.5g/L葡萄糖(Sigma-Aldrich)、50jxmol/L2-巯基乙醇(Invitrogen)的RoswellParkMemorialInstitute'sMedium(RPMI)1640培养基(Invitrogen)。PC-9的培养中使用含有10%FCS的RPMI1640培养基。BT-474的培养中使用含有10°/。FCS、1mmol/L丙酮酸钠、1.2mmol/L草酰乙酸(Sigma-Aldrich)、0.01mg/mL胰岛素(Sigma-Aldrich)、10%NCTC-135medium(Sigma-Aldrich)、4mmol/LL-谷氨酰胺(Invitrogen)、1.5g/L碳酸氢钠(Invitrogen)、4.5g/L葡萄糖的Dulbecco'sModifiedEagleMedium(DMEM)培养基(Invitrogen)。VMRC-RCZ的培养中使用含有10%FCS、0.1mmol/LNon-EssentialAminoAcids(NEAA、Invitrogen)、4mmol/LHEPES、2mmol/LL誦谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠的MinimumEssentialMedium(MEM)培养基(Invitrogen)。K-562的培养中使用含有10%FCS的Iscove'sModifiedDulbecco'sMedium(IMDM)培养基(Invitrogen)。MOLM-13的培养中使用含有10%FCS的RPMI1640培养基。将用培养用培养基调节成12.5X1()4个/mL的NCI-H929(PC-9时为0.625Xl()4个/mL、BT-474时为12.5X104个/mL、VMRC-RCZ时为2.5X1()4个/mL、MOLM-13时为12.5乂104个/mL、K-562时为6.25X104个/mL)的细胞溶液以每孔80接种至96孔U底板(NalgeNuncInternational)中，37'C下，在5%二氧化碳培养箱内培养5小时61(PC-9、BT-474及VMRC-RCZ时为24小时、MOLM-13及K-562时为4小时)。每孔添加l(HU用各细胞的培养用培养基梯度稀释调节后的含有试验化合物的溶液及含有并用化合物的溶液，再次于37'C下在5%二氧化碳培养箱内培养72小时。加入10pl的WST-1试剂{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四氮唑]-l，3-苯磺酸钠KRocheDiagnostics),并在37°C下孵育2小时后，使用微孔板分光光度计SPECTRAmax340PC(MolecularDevices)测定450nm(对照波长655nm)的吸光度。与化合物组同样操作地测定仅添加各化合物溶液的溶剂并与化合物添加组同样地培养72小时后孔的吸光度、以及刚添加该溶剂后孔的吸光度，根据下式计算化合物添加组(单独施用试验化合物组、单独施用并用化合物组或并用组)的各细胞增殖抑制率。细胞增殖抑制率(%)=100—(^力n^^^7"、WS^双力貞)—卿^力卩^布脂⑧双力貞)xK)0^m^mW^44/"(添加溶剂72小时后的吸光度)—(刚添加溶剂后的吸光度)使用以上的方法分别计算表示单独添加试验化合物或单独添加并用化合物时550%的细胞增殖抑制的浓度(10;51(:5())、以及并用试验化合物和并用化合物时的IC5Q，采用等效线图解法[InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics、第5巻、85页(1979年)]对并用效果进行分析。根据InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics、第5巻、85页(1979年)、该第5巻、1145页(1979年)等中记载的方法对并用疗法的有效性进行判定，将判定为Supra-additive(协同效果)、Envelopeofadditivity(相加效果)及Sub-additive(相加倾向)的化合物的组合判定为具有并用效果，将判定为protection(拮抗作用)的化合物的组合判定为没有并用效果。将试验化合物和各并用化合物的组合对各细胞的并用效果示出于表3。作为并用化合物，使用硼替佐米、美法仑、地塞米松、来那度胺、雷帕霉素、伏林司他、吉非替尼、埃罗替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>试验例2:人肺癌NCI-H596细胞移植小鼠模型中并用Hsd卯家族蛋白抑制剂与吉非替尼的抗肿瘤效果将NCI-H596细胞在含有10。/。胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37'C下，在5%二氧化碳培养箱内进行培养而使其增殖，向每只BALB/cAJcl-nu小鼠(日本夕1/T)的腹侧皮下移植1乂107细胞。从形成了肿瘤的小鼠中取出肿瘤，将肿瘤组织切成约8mi^的组织切片，并利用套管针移植到试验实施用BALB/cAJcl-nu小鼠(日本夕"7)的腹侧皮下。利用游标卡尺测定移植17天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。月中瘤体积(mm3)-长径(mm)X短径(mm)X短径(mm)X1/2同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。将试验化合物以10mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0~4天连续1天2次以小鼠体重每lg给药0.01mL(100mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。将吉非替尼以10mg/mL的浓度混悬到含有0.5°/。Tween80的生理盐水中，给药开始第0~4天连续1天1次以小鼠体重每lg给药0.01mL(100mg/kg)的用量口服给药。A.阴性对照组(Control):不施用试验化合物及吉非替尼B.单独施用试验化合物组100mg/kg(l天2次X5天)C.单独施用吉非替尼组100mg/kg(l天1次X5天)D.试验化合物+吉非替尼试验化合物为100mg/kg(l天2次X5天)、吉非替尼为100mg/kg(l天1次X5天)64第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化(V/VO)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/VO示出于图1。如图l所示，试验化合物和吉非替尼的并用给药表现出了比试验化合物单独给药或吉非替尼单独给药高的增殖抑制效果。将第11天的各组的V/VO除以阴性对照组的V/VO而得到的值(T/C)示出于表4。与试验化合物、吉非替尼两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第11天显示出比理论值0.34低的值(0.26)。表4:各组的T/C<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>由以上可知，试验化合物和吉非替尼的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Hsp90家族蛋白抑制剂与分子靶向药的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。试验例3:人乳癌KPL-4细胞移植小鼠模型中并用Hsd90家族蛋白抑制剂与紫杉醇或曲妥珠单抗的抗肿瘤效果将KPL-4细胞在含有10。/。胎牛血清(FCS)的DMEM培养基中，于37'C下在5%二氧化碳培养箱内进行培养而使其增殖，向每只BALB/cAJcl-nu小鼠(日本夕U7)的腹侧皮下移植1X1()7细胞。从形成了肿瘤的小鼠中取出肿瘤，将肿瘤组织切成约8mmS的组织切片，并利用套管针移植到试验实施用BALB/cAJcl-nu小鼠(日本夕1^7)的腹侧皮下。利用游标卡尺测定移植18天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。肿瘤体积(mm3)-长径(mm)X短径(mm)X短径(mm)X1/2同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。将试验化合物以10mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0~4天连续1天2次以小鼠体重每lg给药0.01mL(100mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。将紫杉醇以2.5mg/mL的浓度溶解于给药用溶剂[以容量比l:l:8将N，N-二甲基乙酰胺(和光纯药公司制)、蓖麻油聚氧乙烯醚(CREMOPHOREL](、y夕'^一7wKy、乂于社制)及生理盐水(大塚制药公司制)混合后所得的溶液]中，给药开始第0天和第3天分别l天l次以小鼠体重每lg给药0.01mL(25mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。将曲妥珠单抗以5mg/mL的浓度溶解于给药用溶剂[以容量比1:3.17将蒸馏水及生理盐水(大塚制药公司制)混合后所得的溶液]中，给药开始第0、3、7、10、14及17天分别1天1次以小鼠体重每lg给药0.01mL(50mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。A.阴性对照组(Control):不施用试验化合物及紫杉醇或曲妥珠单抗B.单独施用试验化合物组100mg/kg(l天2次X5天)C.单独施用紫杉醇组25mg/kg(l天1次/第0、3天给药)D.试验化合物+紫杉醇试验化合物为100mg/kg(l天2次X5天)、紫杉醇为25mg/kg(l天1次/第0、3天给药)E.单独施用曲妥珠单抗组50mg/kg(l天1次/第0、3、7、10、14、17天给药)F.试验化合物+曲妥珠单抗试验化合物为100mg/kg(l天2次X5天)、曲妥珠单抗为50mg/kg(l天1次/第0、3、7、10、14、17天给药)第O天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化(V/VO),进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/VO示出于图2和图3。如图2所示，试验化合物和紫杉醇的并用给药表现出了比试验化合物单独给药或紫杉醇单独给药高的增殖抑制效果。将第10天的各组的V/VO除以阴性对照组的V/VO而得到的值(T/C)示出于表5。与试验化合物、紫杉醇两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第10天显示出比理论值0.065低的值(0.042)。表5:各组的T/CA.阴性对照B.试验化合物C.紫杉醇D.试验化合物+紫杉醇理论值(BxC)10.690.0940.0420.065如图3所示，试验化合物和曲妥珠单抗的并用给药表现出了比试验化合物单独给药或曲妥珠单抗单独给药高的增殖抑制效果。将第10天的各组的V/VO除以阴性对照组的V/VO而得到的值(T/C)示出于表6。与试验化合物、曲妥珠单抗两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的F)在第10天显示出比理论值0.66低的值(0.35)。67表6:各组的T/C<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>由以上可知，试验化合物和紫杉醇或曲妥珠单抗的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协词作用。该结果提示，Hsp90家族蛋白抑制剂与作用于微管蛋白的药物或抗ErbB2抗体的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。试验例4:人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞移植小鼠模型中并用HsP90家族蛋白抑制剂与硼替佐米的抗肿瘤效果在癌细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(曰本夕1/7)腹腔内注射抗Asialo-GMl抗体(约10mg蛋白/lmL小瓶)(和光纯药工业)。将NCI-H929细胞在含有10。/。胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37'C下，在5%二氧化碳培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1X1(^细胞。利用游标卡尺测定移植10天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。肿瘤体积(mm3"长径(mm)X短径(mm)X短径(mm)X1/2同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。将试验化合物以5mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0、3、7、10天1天1次以小鼠体重每lg给药0.01mL(50mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。将硼替佐米以0.1mg/mL的浓度混悬到生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0、3、7、10天1天1次以小鼠体重每lg给药0.01mL(lmg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。A.阴性对照组(Control):不施用试验化合物及硼替佐米B.单独施用试验化合物组50mg/kg(l天1次/第0、3、7、10天给药)C.单独施用硼替佐米组lmg/kg(1天1次/第0、3、7、10天给药)D.试验化合物+硼替佐米试验化合物为50mg/kg、硼替佐米为lmg/kg(各自1天1次/第0、3、7、IO天给药)第O天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化(V/VO)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/VO示出于图4。如图4所示，试验化合物和硼替佐米的并用给药表现出了比试验化合物单独给药或硼替佐米单独给药高的增殖抑制效果。将第14天的各组的V/VO除以阴性对照组的V/VO而得到的值(T/C)示出于表7。与试验化合物、硼替佐米两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第14天显示出比理论值0.14低的值(0.084)。表7:各组的T/CA.阴性对照B.试验化合物C.硼替佐米D.试验化合物+硼替佐米理论值(BxC)10.310.450.0840.14由以上可知，试验化合物和硼替佐米的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Hsp90家族蛋白抑制剂与分子靶向药的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。试验例5:人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞移植小鼠模型中并用Hsp90家族蛋白抑制剂与美法仑的抗肿瘤效果在癌细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本夕！/7)腹腔内注射抗Asialo-GMl抗体(约10mg蛋白/lmL小瓶)(和光纯药工业)。将NCI-H929细胞在含有10。/。胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37'C下，在5%二氧化碳培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1X1(^细胞。利用游标卡尺测定移植IO天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。肿瘤体积(mm3)-长径(mm)X短径(mm)X短径(mm)X1/2同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。将试验化合物以5mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0、3、7、10天1天1次以小鼠体重每lg给药0.01mL(50mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。将美法仑以0.4mg/mL的浓度混悬至生理盐水(大塚制药公司制)中，在给药开始第0天1天1次以小鼠体重每lg给药0.01mL(4mg/kg)的用量通过尾静脉进行静脉内给药。A.阴性对照组(Control):不施用试验化合物及美法仑B.单独施用试验化合物组50mg/kg(l天1次/第0、3、7、10天给药)C.单独施用美法仑组4mg/kg(1天1次X1天)D.试验化合物+美法仑试验化合物为50mg/kg(l天1次/第0、3、7、IO天给药)、美法仑为4mg/kg(1天1次X1天)第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为VO时的肿瘤体积变化(V/VO)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/VO示出于图5。如图5所示，试验化合物和美法仑的并用给药表现出了比试验化合物单独给药或美法仑单独给药高的增殖抑制效果。将第14天的各组的V/VO除以阴性对照组的V/VO而得到的值(T/C)示出于表8。与试验化合物、美法仑两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第14天显示出比理论值0.28低的值(O.ll)。表8:各组的T/C<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>由以上可知，试验化合物和美法仑的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Hsp90家族蛋白抑制剂与作用于DNA的药物的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。实施例1制剂例l(片剂)根据常法制备含有如下组成的片剂。化合物15mg乳糖60mg马铃薯淀粉30mg聚乙烯醇2mg硬脂酸镁lmg焦油色素微量实施例2制剂例2(片剂)根据常法制备含有如下组成的片剂。化合物115mg吉非替尼10mg乳糖60mg马铃薯淀粉30mg聚乙烯醇2mg硬脂酸镁lmg焦油色素微量实施例3制剂例3(注射剂)根据常法制备含有如下组成的注射剂。化合物172mgD-甘露醇10mg盐酸水溶液适量氢氧化钠水溶液适量注射用蒸馏水适量实施例4制剂例4(注射剂)根据常法制备含有如下组成的注射剂。7曲妥珠单抗2mgD-甘露醇10mg盐酸水溶液适量氢氧化钠水溶液适量注射用蒸馏水适量产业上的利用可能性根据本发明，能够提供组合Hsp90家族蛋白抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。权利要求1.一种药物组合物，由热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物组成。2.—种药物组合物，用于合并施用热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少l种化合物。3.—种药物组合物，用于同时或依次施用热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物。4.如权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(I)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，[式中，n表示1~5的整数，R1表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、CONR卩rS(式中，W及rs相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的杂环垸基或者取代或未取代的芳酰基，或者W和rs与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者NR&w(式中，W及R"各自与所述W及R8含义相同)，W表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基，RS及RS相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳酰基，W表示氢原子、羟基或卤素，W表示氢原子、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的杂环烷基，其中，(0当113及115为甲基且114及116为氢原子时，并且(a)当-(CH2)。R1为甲氧羰基甲基时，R2不是选自2,4，6-三甲氧基-5-甲氧羰基-3-硝基苯基、3-氰基-2，4,6-三甲氧基苯基、5-氰基-2-乙氧基-4，6-二甲氧基-3-硝基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基及2-氯-4,6-二甲氧基-5-甲氧羰基-3-硝基苯基中的基团，(b)当-(CH2)J^为乙氧羰基甲基时，R2不是2,4，6-三甲氧基-3-甲氧羰基苯基，(c)当-(CH2)nRi为N,N-二甲基氨基甲基时，W不是苯基，(ii)当R3、R4、R5及R6为氢原子时，并且(a)当-(CH2)J^为2-(乙酰氧基甲基)庚基、3-氧代戊基或戊基时，W不是6-羟基-4-甲氧基-3-甲氧羰基-2-戊基苯基，(b)当-(CH2)nR^为3-氧代戊基时，W不是选自3-苄氧基羰基-6-羟基-4-甲氧基-2-戊基苯基及3-羧基-6-羟基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基团，(c)当-(CH2)nRi为正丙基时，Fe不是2，4-二羟基-6-[(4-羟基-2-氧代吡喃-6-基)甲基]苯基，(iii)当R3及R4为氢原子、R5为甲基且R6为甲氧羰基、并且-(CH2)nR^为戊基时，R"不是选自6-[2-(乙酰氧甲基)庚基]-2，4-二羟基苯基、2，4-二羟基-6-戊基苯基及2，4-二羟基-6-(3-氧代戊基)苯基中的基团，(iv)当113及R5为苄基、R4及R6为氢原子、并且-(CH2)nR1为3-氧代戊基时，^不是选自6-苄氧基-4-甲氧基-3-甲氧羰基-2-戊基苯基及6-苄氧基-3-苄氧基羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基团，(v)当RS为苄基、W为氢原子、RS为甲基、-(012)11111为戊基、并且W为甲氧羰基或苄氧羰基时，W不是2，4-双(苄氧基)-6-(3-氧代戊基)苯基，(vi)当尺3及W为氢原子、RS为甲基、-((^2)11111为戊基、并且R6为羧基或苄氧羰基时，W不是2，4-二羟基-6-(3-氧代戊基)苯基，(^)当113、114及116为氢原子、115为正丙基、并且-((:112)11111为5-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-氢苯并三唑-2-基)-2-羟基苯基甲基时，W不是苯基]。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，W为取代或未取代的芳香族杂环基、芳基或被13个取代基取代的芳基。6.如权利要求4所述的药物组合物，其中，112为芳基或被1~3个取代基取代的芳基。7.如权利要求4所述的药物组合物，其中，112为苯基或被1~3个取代基取代的苯基。8.如权利要求4所述的药物组合物，其中，pe为取代或未取代的芳香族杂环基。9.如权利要求4~8中任一项所述的药物组合物，其中，W及R5相同或不同，是氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的低级烯基。10.如权利要求4~8中任一项所述的药物组合物，其中，R3、R4及RS为氢原子。11.如权利要求410中任一项所述的药物组合物，其中，R1为CONR7r8(式中，R7及R8各自与前述含义相同)。12.如权利要求4~10中任一项所述的药物组合物，其中，W为CONR"RSa(式中，1173及RSa相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的杂环烷基)。13.如权利要求410中任一项所述的药物组合物，其中，W为CONR力RSb(式中，R^及RSb与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)。14.如权利要求410中任一项所述的药物组合物，其中，W为取代或未取代的低级垸氧基。15.如权利要求414中任一项所述的药物组合物，其中，W为氢原子、低级烷基、卤素或芳基。16.如权利要求414中任一项所述的药物组合物，其中，W为低级烷基。17.如权利要求414中任一项所述的药物组合物，其中，116为乙基。18.如权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(IA)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[式中，nA表示010的整数，R"表示氢原子、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的低级垸酰氧基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基、C0NRRS(式中，W及RS各自与前述含义相同)或者NR&"(式中，W及R^各自与前述含义相同)，K"A表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基、rSA及rSA相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的芳酰基，R"及R"相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的垸氧基、取代或未取代的环垸基、氨基、低级垸基氨基、二低级垸基氨基、羧基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环烷基]。19.如权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(II)所示的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，{式中，nl表示010的整数，R"表示氢原子、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的低级垸氧羰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基、CONR卩R"(式中，R"及R"相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的芳酰基，或者Rn和R"与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、NR"R^[式中，R"及R^相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级垸基磺酰基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳酰基或者CONR"R"(式中，R"及R22各自与所述R17及R18含义相同)，或者R19和R2Q与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基]或者OR"(式中，1123表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级垸酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环垸基)，1112表示取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基(其中取代或未取代的吡唑基除外)，R^及R"相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的低级垸基磺基、取代或未取代的芳基磺酰基、氨甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的低级烷基氨基羰基、取代或未取代的二低级垸基氨基羰基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的杂环羰基、取代或未取代的芳焼基或者取代或未取代的芳酰基，R"及R"相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环垸基、氨基、低级垸基氨基、二低级垸基氨基、羧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基(其中，取代或未取代的吡唑基除外)、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳垸基或者取代或未取代的杂环基烷基}。20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，R"为氢原子、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基磺酰基、CONR"R"(式中，R"及R18各自与前述含义相同)或者NR"R^(式中，R"及R^各自与前述含义相同)。21.如权利要求19所述的药物组合物，其中，R"为取代或未取代的低级垸基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级垸氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、CONR"R^式中，R"及R"各自与前述含义相同)或者NR"R，式中，R"及R"各自与前述含义相同)。22.如权利要求19~21中任一项所述的药物组合物，其中，1112为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基。23.如权利要求19~21中任一项所述的药物组合物，其中，1112为取代或未取代的芳基。24.如权利要求19~21中任一项所述的药物组合物，其中，R^为取代或未取代的苯基。25.如权利要求19~21中任一项所述的药物组合物，其中，1112为取代或未取代的呋喃基。26.如权利要求19~25中任一项所述的药物组合物，其中，R"为氢原子、羟基或卤素。27.如权利要求19~26中任一项所述的药物组合物，其中，1113及R"相同或不同，是氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的低级烷基氨基羰基、取代或未取代的二低级垸基氨基羰基、取代或未取代的低级烷氧羰基或者取代或未取代的杂环羰基。28.如权利要求19-25中任一项所述的药物组合物，其中，R13、R"及R"为氢原子。29.如权利要求128中任一项所述的药物组合物，其中，对象疾病是癌症。30.如权利要求29所述的药物组合物，其中，癌症是造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或脑肿瘤引起的癌症。31.如权利要求29所述的药物组合物，其中，癌症是白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。32.如权利要求29所述的药物组合物，其中，癌症是急性骨髓性白血病。33.如权利要求29所述的药物组合物，其中，癌症是多发性骨髓瘤。34.如权利要求29所述的药物组合物，其中，癌症是实体癌。35.如权利要求34所述的药物组合物，其中，实体癌是乳癌。36.如权利要求34所述的药物组合物，其中，实体癌是肺癌。37.如权利要求336中任一项所述的药物组合物，其中，用于与热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂组合而同时或依次施用的化合物是蛋白质或低分子化合物。38.如权利要求37所述的药物组合物，其中，用于与热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂组合的化合物是蛋白质，该蛋白质为抗体。39.如权利要求38所述的药物组合物，其中，抗体为抗ErbB2抗体。40.如权利要求38所述的药物组合物，其中，抗体为曲妥珠单抗。41.如权利要求37所述的药物组合物，其中，用于与热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂组合的化合物是低分子化合物，该低分子化合物为化疗剂或分子耙向药。42.如权利要求41所述的药物组合物，其中，低分子化合物是化疗剂，该化疗剂是美法仑或紫杉醇。43.如权利要求41所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子耙向药，该分子耙向药是激酶抑制剂。44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂是吉非替尼。45.如权利要求43所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂是Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂。46.如权利要求43所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂为Aurora抑制剂、Abelson激酶(Abl激酶)抑制剂、血管内皮生长因子受体(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)抑制剂、血小板源性生长因子受体(Plateletderivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)抑制剂或Ephrin抑制剂。47.如权利要求41所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子耙向药是蛋白酶体抑制剂。48.如权利要求47所述的药物组合物，其中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。49.一种癌症治疗方法，其特征在于，包括同时施用或间隔时间地分别施用热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物的步骤。50.如权利要求49所述的癌症治疗方法，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(I)所示的苯甲酰化合物或其前药或其在药理学上可接受的盐，(式中，n、R1、R2、R3、R4、115及116各自与前述含义相同)。51.如权利要求49所述的癌症治疗方法，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(IA)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，(式中，nA、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A及11"各自与前述含义相同)。52.如权利要求49所述的癌症治疗方法，其中，热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂是式(II)所示的苯衍生物或其者前药或其在药理学上可接受的盐，(式中，nl、R11、R12、R13、R14、R"及R"各自与前述含义相同)。53.热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂及至少1种化合物在制造抗癌剂中的应用。54.如权利要求53所述的应用，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(I)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，(式中，n、R1、R2、R3、R4、R5及R6各自与前述含义相同)。55.如权利要求53所述的应用，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是式(IA)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，(式中，nA、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A及11"各自与前述含义相同)。56.如权利要求53所述的应用，其中，热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂是式(II)所示的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，(式中，nl、R11、R12、R13、R14、R"及R"各自与前述含义相同)。57.—种试剂盒，其特征在于，具有含有热休克蛋白90(Hsp卯)家族蛋白抑制剂的第l成分和含有抗肿瘤剂的第2成分。58.如权利要求57所述的试剂盒，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是权利要求418中任一项所述的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。59.如权利要求57所述的试剂盒，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是权利要求19~28中任一项所述的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。60.—种抗肿瘤剂，用于同时或依次施用热休克蛋白卯(Hsp卯)家族蛋白抑制剂和至少1种化合物作为有效成分。61.如权利要求60所述的抗肿瘤剂，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是权利要求418中任一项所述的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。62.如权利要求60所述的抗肿瘤剂，其中，热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂是权利要求19-28中任一项所述的苯衍生物或者其前药或其在药理学上可接受的盐。63.—种癌症治疗方法，其特征在于，包括在施用热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白抑制剂之前或之后照射放射线的步骤。全文摘要本发明提供一种药物组合物，由Hsp90家族蛋白抑制剂和至少1种化合物组合而成，该Hsp90家族蛋白抑制剂是式(I)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐，[式中，n表示1～5的整数，R¹表示取代或未取代的低级烷基、CONR⁷R⁸(式中，R⁷及R⁸相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基等)等，R²表示取代或未取代的芳基等，R³及R⁵相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基等，R⁴表示氢原子、羟基或卤素，R⁶表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基等]。文档编号A61K45/06GK101641117SQ20088000717公开日2010年2月3日申请日期2008年3月5日优先权日2007年3月5日发明者中岛孝行,曾我史朗,盐津行正,石井俊彦,秋永士朗申请人:协和发酵麒麟株式会社