触变性药物组合物的制作方法

专利名称：：触变性药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及触变性药物组合物，其中，粘度随外部机械应力而变化，从而能够发生等温连续的凝胶/溶^/凝胶转变。更具体而言，本发明涉及包括药物活性物质、具有预定触变性质的生物相容性增稠剂和任选的亲水性增稠剂的触变性药物组合物。所述组合物的粘度在合适范围内相对迅速地变化。因此，易于量取将被施用的药物量，有可能对患者施用精确量的药物，患者对药物剂型的顺应性高，且易于制备所述组合物。
背景技术：
：用于口服施用(其用于系统性治疗)的药物制剂的例子包括固体药剂(包括片剂和胶嚢)和液体药剂(包括糖浆、酏剂、胶体悬浮剂等)。对于固体药剂，难以将其施用给儿童、老人和患有吞咽困难的人。因此，为解决该问题，已经开发了口服液体药剂以提高患者与药物剂型的顺应性和人体对药物的吸收速率。然而，口服液体药剂具有以下制药学和药理学问题。即，对于胶体悬浮剂，在存储期间，由于制剂的稳定性而可能出现诸如分层(结块和沉淀)的问题。对于糖浆，由于低粘度和施加到量取工具(药匙等)的机械应力，存在当量取和口服施用时药物可能从量取工具上滴落的风险。例如，对于患有运动功能障碍(dysmotility)(因末端颤动、手部颤动和轻微动作控制缺陷而引起的手抖)的患者或患有服药恐惧的儿科患者，很难通过使用量取工具以精确量量取或施用药物。为解决上述问题，已经进行了许多研究以通过使用凝胶来生产具有高粘度的半固体型制剂。例如，美国专利5,300,302披露了一种凝胶型制剂，其使用黄原胶、纤维素衍生物等作为提高组合物粘度的增稠剂和能够进行精确量取泵送(pumping)的量取容器。美国专利5,881,926、6,071，523、6,355,258、6,399,079和6,656,482披露了防溢出制剂(商品名ElixSure,Taro，Inc.生产)。然而，该制剂具有高粘度，因此不理想地需要使用高能量以便在生产过程中将主要药物均匀地分散在基质中。此外，由于能够转变的粘度范围存在限制，因此存在下述问题当通过按压容器来从该容器中排出药剂时需要很大的外部机械应力或能够量取精确量的特殊容器。此外，欧洲专利0379147披露了一种能够从配有单元量取泵的容器中排出的凝胶。然而，存在下述问题凝胶仅能通过将内容物泵送12-60次并重复该程序3或4次而以一日剂量摄取。该问题不能简单地通过提高药物活性物质的浓度来避免。原因在于如果提高药物活性成分的量，则制剂的浓度也会提高；从而难以形成凝胶和均匀地将活性物质分散在基质中。然而，上面提及的已知技术的组合物的问题在于由于它们的高粘度特性，其生产工艺复杂，并且需要高能量。同时，在美国专利4，427，681和88/00825中，触变性物质用作悬浮剂以避免曱氰咪卩瓜药物的结构特性，即，多晶型B型的不稳定性。
发明内容考虑到因相关领域中半固体性制剂的高粘度性质所产生的问题而做出本发明，且本发明的一个目的是提供一种容易生产、量取和施用的触变性药物组合物。本发明的一个目的是提供一种具有均匀分布的药物活性物质的口服药用组合物。下文中，将详细描述本发明的结构和操作。为实现上述目的，本发明的一个方面是提供一种包括至少一种药物活性物质、液体基质和至少一种具有触变性质的生物相容性增稠剂的触变性药物组合物，其特征在于当对该组合物施加外部机械应力时发生等温和连续的凝胶/溶M/凝胶转化。图1是说明4艮据实施例1生产的触变性药物组合物的迟滞性测量结果的曲线图；5图2是说明根据实施例3生产的触变性药物组合物的迟滞性测量结果的曲线图；图3是说明根据实施例4生产的触变性药物组合物的迟滞性测量结果的曲线图。具体实施方式本发明中定义的初始粘度是指当没有对组合物施加才几械应力时的粘度，且本发明中定义的平衡粘度是指处于对具有初始粘度的组合物施加机械应力的状态时的粘度。优选当机械应力的施加程度为容器被摇晃时根据本发明的药物组合物具有4,000cps或更低的平衡粘度。当平衡粘度如上所述般为4,000cps或更低时，容易将药物组合物从存储容器中输送到量取器件中，并且容易在生产过程中进行搅拌、过滤或包装，从而可改善可生产性。更优选该组合物在静态时具有5,000cps或更高的初始粘度，且当对其施加机械应力时具有3,500cps或更低的平衡粘度。甚至更优选初始粘度为7，500至50,000cps,且平4軒粘度为300至3,500cps。最优选该组合物的初始粘度和平衡粘度之差为至少3,000cps或更高。更具体地，该差可为3,000至30,000cps。与此相关地，初始粘度和平纟衧粘度可根据PP35板/一反方法通过使用Haake,Co.,Ltd.制造的RheometerRS100于25°C以30rpm的剪切速率测量。从平衡粘度变化到初始粘度所花费的时间为10至60秒，优选10至30秒。另夕卜，当根据本发明的组合物经受药匙-翻转试验(其中药匙被翻转)时，该组合物经过30秒或更长时间不滴落，优选60至120秒。由于发生连续的凝胶/溶M/凝胶转变现象，根据本发明的组合物可以精确量量取和施用而不会溢出。即，该组合物在量取前(存储中)以具有恒定高粘度的凝胶状态存在，如果在容器中的该组合物被摇晃以进行量取，则凝胶状态迅速转变为具有低粘度的溶胶状态，由此可减少因高粘度而产生的量取不便。在量取后，溶胶状态在量取器件中可逆地转变为具有优异的内聚性、散布力和高粘度的凝胶状态以减少药物从量取器件中泄漏的危险，由此可施用精确量。在口月良施用后，由于体温和唾液导致的粘度降低而易于确保吞咽。而且，在根据本发明的组合物的情况中，初始粘度高，但平衡粘度因生产中的外部机械应力而降低。因此，易于生产、存储和包装该组合物，并且不必使用高能量。此外，较低的平衡粘度再次迅速升高到初始粘度，因此易于量取精确量的组合物，并且在施用过程中没有药物泄漏的危险。在根据本发明的组合物中，生物相容性增稠剂的包含量可为该组合物总量的0.01至12%(w/v),优选该组合物总量的0.01至5%(w/v)。当包含上述量的生物相容性增稠剂时，本发明的组合物具有合适的粘度范围，从而能够防止药物从量取器件中泄露，因此容易进行制备、量取和施用。生物相容性增稠剂的例子可包括任何生物相容性增稠剂，只要该增稠剂具有触变性质，是生物相容性的，并且能用作增稠剂。优选地，可使用选自下組中的一种琼脂、角叉菜胶、羧曱基纤维素、微晶纤维素和羧曱基纤维素的混合物、胶体二氧化硅、黄原胶、结冷胶、以及上述物质的混合物。另外，根据本发明的组合物还可含有一种或多种不具有触变性质的亲水性增稠剂作为增稠剂。所述亲水性增稠剂提供了足以补偿具有触变性质的生物相容性增稠剂的低粘度的粘度，从而改善了根据本发明的组合物的粘度和触变性质。因此，根据本发明的药物组合物的触变性质等可被优化为可用于进行施用和量取。亲水性增稠剂的包含量可为所述组合物总量的0.01至7%(w/v),优选0.01至3%(w/v),更优选0.2至1%(w/v)。任何增稠剂可用作亲水性增稠剂，只要所述增稠剂具有亲水性质。优选的增稠剂可包括选自以下之一纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟乙基曱基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、包括聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的氧化烯均聚物、聚乙二醇、藻酸盐、聚乙烯醇、聚维酮、聚糖、乙烯基吡咯烷酮聚合物、羧基乙烯基聚合物、羧基聚曱烯，以及它们的混合物。更优选的亲水性增稠剂的例子包括选自以下的一种纤维素、羧曱基纤维素、藻酸盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮聚合物、并友基乙烯基聚合物、羧基聚曱烯、聚维酮，以及它们的混合物。在根据本发明的组合物中，药物活性物质的类型不受限制，只要所述药物活性物质能够口服施用以治疗疾病，并且本领域已知可^^艮据疾病类型来^f吏用的一种或多种药物活性物质可由本领域^t术人员来适当地选择和确定。上述药物活性成分的例子可包括以下中的一种或多种镇痛药、非甾体消炎药、抗组胺剂、镇咳剂、祛痰药、支气管扩张药、抗感染剂、CNS活性药、心血管疾病药物、抗肺瘤药、降低胆固醇的药物、止呕药、维生素、矿物质补充剂、粪便软化剂、高血药治疗剂、抗真菌剂、抗糖尿病药、氨基酸药剂等，但不限于此。上述药物活性物质的更具体的例子可包括选自以下的一种或多种对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、苯海拉明、缬沙坦、孟鲁司特、莨菪碱、扎托布洛芬、曲马多、双氯芬酸、醋氯芬酸、依托度酸、吡罗昔康、尼美舒立、塞来昔布、葡糖胺、佐米曲坦、阿仑膦酸、利塞膦酸、S-羧甲基半胱氨酸、右美沙芬、愈创甘油醚(guaifenesin)、伪麻黄碱、苯福林、氯雷他定、麻黄素、西替利。秦、咪唑斯汀、奥洛他定、依匹斯汀、丙卡特罗、乙酰半胱氨酸、厄多司坦、茶^咸、福莫特罗、齐培丙醇、双苯美林、替扎尼定、替洛酰胺、地西泮、阿普唑仑、丁螺环酮、依替唑仑、利培酮、奥氮平、阿米舒必利(amisulfiride)、氯米帕明、氯普鲁马嗪、酒石酸卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏、安托卡朋、美金胺、罗匹尼罗、司来吉兰、卡比多巴、左旋多巴、特非那丁、雷尼替丁、环丙沙星、三唑仑、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、普萘洛尔、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀、罗伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、依泽替米贝、氟西汀、依那普利、厄贝沙坦、氯沙坦、雷米普利、尼可地尔、多沙唑嗪、卡维地洛、地尔S乾卓、托烷司琼、恩丹西酮、美克洛。秦、阿扎司琼、多拉司琼、格拉司琼、二曱双胍、格列美脲、格列齐特、米格列奈、格列本脲、瑞格列奈及它们的可药用盐或酯。8药物活性物质的含量不受限制，并且可根据疾病、液体基质和增稠剂的类型来适当地确定。优选药物活性成分的含量为所述药物组合物总量的0.01至20%(w/v)。根据所使用的药物活性物质和增稠剂的类型，能够适当地溶解或悬浮上述物质的溶剂可用作液体基质。液体基质的具体例子可选自净化水、甘油、诸如乙醇等的醇、丙二醇、聚乙二醇、诸如山梨糖醇、木糖醇等的液体多醇，以及它们的混合物，但不限于此。液体基质的含量可为组合物总量的40至95%(w/v)。同时，根据本发明的组合物可进一步包括增甜剂和/或香料，以阻止药物活性物质的苦味。如果以上述预定量加入具有孩子们喜欢的水果香味的增甜剂或香料，药物活性物质的苦味可完全被阻止以改善儿科患者与药物剂型的顺应性。另外，当使用预定增甜剂时，根据本发明的组合物被施用以预防龋齿，并且不影响血液中的葡萄糖含量。因此，根据本发明的组合物可施用给糖尿病患者而没有顾虑。增甜剂的例子可包括本领域中使用的典型增甜剂。增甜剂的优选例子可包括选自以下的一种包括不会引起蛀牙的甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇和异麦芽酮糖醇在内的糖醇，阿斯巴甜，丁磺氨，糖精，糖精钙，糖精钠，三氯蔗糖，以及它们的混合物。香料的例子可包括本领域中使用的典型香料。香料的优选例子可包括选自下组的一种或多种具有巧克力香味的香料、草莓香料、桔子香精、葡萄香料、香草香料、櫻桃香料和苹果香精。增甜剂和香料的含量可为组合物总量的0.001到2%(w/v),但增甜剂和香料的量不限于此。此外，在本发明中，为阻止所使用的药物活性物质的苦味，可对上述药物活性物质应用本领域通常使用的掩味技术。例如，药物活性物质可用可生物降解的聚合物进行包被，可制造为具有固体分散物质形式，或者可被密封，但不限于此。与此相关地，可生物降解的聚合物的包衣、固体分散物质的织造和密封可通过使用本领域中已知的方法来进行。另外，根据本发明的组合物还可包括有机酸以改善患者与药物剂型的顺应性。如果加入有机酸，则口服施用之后会促进患者的唾液分泌，从而降低组合物的粘度。因此，在施用中提供了便利。可用于本发明的有机酸的例子可包括选自下組中的一种或多种柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、酒石酸等，但不限于此。有机酸的含量可为组合物总重的0.001至5%(w/v)。另外，根据目的和情况，诸如防腐剂、悬浮机、增溶剂、緩冲剂等的赋形剂可由本领域技术人员来选择并加入其中。根据本发明的触变性药物组合物可通过使用制造糖浆或半固体型制剂的方法来制造，这在本领域中是已知的。其说明性而非限制性的例子将在下文中描述在使用搅拌器将具有触变性质的生物相容性增稠剂或亲水性增稠剂充分水化之后，将药物活性物质单独溶解或悬浮以与生物相容性增稠剂或亲水性增稠剂混和。另外，可向其中加入液体基质和诸如防腐剂、缓沖剂、增甜剂、香料、着色剂等的赋形剂，以使其彼此均匀混和，从而进行制造。与此相关地，如果必要，可在单独溶解后向其中加入赋形剂。而且，在本发明中，触变性药物组合物可存储在能将组合物倒出至诸如药匙等量取器件中的容器中。与此相关地，任何容器可用作上述存储容器，只要所述容器通常用于存储或包装药物组合物。容器的例子可包括可压缩管、可泵送瓶、可泵送的可压缩管、独立的嚢袋包装等。实施例将通过以下实施例来更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅是说明性的，并且不会限制本发明的范围。实施例1:使用角叉菜胶和AvicelCL611来制造布洛芬口服触变性药物组合物(100ml)将5克木糖醇、10克D-山梨糖醇溶液和10克甘油加入到40克净化水中，搅拌并彼此混和。向其中加入1.5克角叉菜胶和0.500克AvicelCL611，同时对所得溶液连续搅拌以进行水化，并且加入0.25克柠檬酸和0.1克苯甲酸钠以进行增溶(A)。在将0.1克Twin80独立地加入到IO克净化水中以在其中溶解之后，向其中加入2克布洛芬，并进行搅拌和悬浮(B)。然后将A加入到B,搅拌并彼此混和，向其中顺序地加入0,075克YellowNo.5和0.1克桔子香精并使其彼此混和，并且向其中加入净化水以使所得溶液的总体积为100ml。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例2:使用Aerosil200和HPMC2906来制造S-羧甲基半胱氨酸口服触变性组合物(IOOml)向50克净化水中加入25克白糖和10克D-山梨糖醇溶液，搅拌并彼此混和。向所得溶液中加入1.5克HPMC2906和2克Aerosil200，搅拌并水化(A)。在将0.37克氢氧化钠单独加入到15克净化水以在其中溶解之后，向其中加入2克S-羧曱基半胱氨酸，然后在其中溶解(B)。将A加入到B,搅拌，并彼此混和。将0.09克对羟基苯曱酸曱酯和0.01克对羟基苯曱酸丙酯独立地加入到1.5克乙醇中，然后在其中溶解(C)。在将C加入到A和B的溶液混合物中并混和之后，向其中加入0.1克RedNo.40和0.1克具有草莓香味的香精，然后均匀地进行混和，向其中加入净化水，以使所得溶液的总体积为100ml。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例3:使用角叉菜胶来制造布洛芬口服触变性组合物(100ml)向40克净化水中加入10克D-山梨糖醇溶液和10克甘油，搅拌并彼此混和。向其中加入1.5克角叉菜胶，同时将所得溶液连续搅拌以进行会话，并且加入0.25克柠檬酸和0.1克苯曱酸钠以进行增溶(A)。在将O.l克Twin80独立地加入到IO克净化水以在其中溶解，向其中加入2克布洛芬，并进行搅拌和悬浮(B)。在将A加入到B之后，搅拌，并彼此混和，顺序地向其中加入0.075克YellowNo.5和0.1克桔子香精，并彼此混和，向其中加入净化水以使所得溶液的总体积为100ml。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例4:使用结冷胶和角叉菜胶来制造布洛芬口服触变性组合物(100ml)在将0.08克对羟基苯甲酸曱酯和0.02克对羟基苯曱酸丁酯溶解在40克热的净化水(约8(TC)中之后，所得溶液于室温冷却。向其中加入15克D-山梨糖醇溶液和15克甘油，搅拌并彼此混和。向其中加入0.26克角叉茱胶和l.O克结冷胶，同时将所得溶液连续搅拌以进行水化，并且加入0.144克无水种檬酸和0.137克二水合柠檬酸钠以进行增溶(A)。在将0.1克泊洛沙姆(Poloxamer)独立地加入到IO克净化水以在其中溶解之后，向其中加入2克布洛芬，并进行搅拌和悬浮(B)。在将A加入到B之后，搅拌并彼此混和，向其中顺序地加入0.14克三氯蔗糖、0.01克RedNo.40和0.3克草莓香津+,并彼此混和，并且向其中加入净化水以使所得溶液的总体积为100ml。.<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>草莓香料o細净化水预定量实施例5:使用黄原胶、结冷胶和角叉菜胶来制造布洛芬口服触变性组合物(100ml)在将0.08克对羟基苯曱酸曱酯和0.02克对羟基苯曱酸丁酯溶解在40克热的净化水(于8(TC)之后，所得溶液于室温冷却。向其中加入IO克D-山梨糖醇溶液和IO克甘油，搅拌并彼此混和。向其中加入0.26克角叉菜胶、0.6克结冷胶和0.15克黄原胶，同时将所得溶液连续搅拌以进行水化，并且加入0.144克无水柠檬酸和0.137克二水合柠檬酸钠以进行增溶(A)。在将0.1克泊洛沙姆独立地加入到10克净化水以在其中溶解之后，向其中加入2克布洛芬，并进行搅拌和悬浮(B)。在将A加入到B之后，搅拌并彼此混和，向其中顺序地加入0.14克三氯蔗糖、0.01克RedNo.40和0.3克草莓香料并彼此混和，向其中加入净化水以使所得溶液的总体积为100ml。.表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>试验例1:外部机械应力抗性的第一评估(药匙振动评估；振动试验)评估实施例1-5和ElixsureTM的制剂(后者是市售的半固体剂型)对外部机械应力的抗性。该评估通过使用ScientificIndustries,Co.制造的VortexGenie2来进行。将各2克制剂置于长度为150mm的压舌板(spatula)的药匙(spoon)上，所述药匙的长径为35mm且短径为28mm,药匙的相对侧固定在器件的旋转板上。将药匙以低强度(Vortex3)和高强度(VortexIO)旋转并振动，测量制剂从药匙中流出的时间以进行评估。结果如下表6所述。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>试验例2:外部机械应力抗性的第二评估(药匙翻转试验)为对实施例1-5和ElixSure的制剂(后者是市售制剂)对外部机械应力的抗性进行另一项评估，进行药匙翻转试验。在将各制剂置于药匙(所述药匙的长度为90mm，长径为35mm，且短径为28mm)上并将制剂顶部刮平之后，将药匙翻转，并测量制剂从药匙上滴落的时间以进行评估。结果如下表7中所述。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由试验例1和2可见，根据本发明的组合物具有高初始粘度，因此容易进行量取和施用。试验例3:触变性质的第一评估(测量粘度相对于外部机械应力的变化)对实施例1-5和ElixSureTM的制剂(后者是市售制剂)的触变性质进行评估。这是通过使用Hakke，Co.,Ltd.制造的RheometerRS100(25°C,PP35板/板方法，剪切速率为30rpm)来进行的。测量在制造后保留1天的样品的粘度(粘度l,初始粘度)。同时，在将相同样品投入100ml的刻度圓筒并通过使用扣击机(tappingmachine)重复100次叩击之后，测量样品的粘度(粘度2，平4紆粘度)。结果如下表8中所述。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由试验例3可见，对于根据本发明的组合物，初始粘度和平衡粘度之差为3000cps或更多。试验例4:触变性质的第二评估(测量流动性相对于外部机械应力的变化)对实施例1-5和ElixSureTM的制剂(后者是市售制剂)的触变性质进行评估。这是通过测量预定量的样品通过具有直径为2cm的管子的漏斗所需的时间来进行的。测量在制造后保留l天的样品的通过时间(时间1)。同时，在将相同样品投入100ml的刻度圆筒并通过使用扣击机(tappingmachine)重复100次叩击之后，测量样品的通过时间(时间2)。结果如下表9中所述。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由上述试验例4可见，当对根据本发明的组合物施加外部机械应力时，该组合物的粘度降低，从而减少漏斗通过时间。试验例5:触变性质的第三评估(测量粘度恢复速率)对实施例1-5和ElixSureTM的制剂(后者是市售制剂)的触变性质进行评估。通过药匙翻转试验(见试验例2)来评估已经因预定外部机械应力而降低的粘度随时间的升高。将在制造后保留1天的样品投入200ml的刻度圓筒中，并在下速时间测量翻转时间使用扣击机重复100次叩击之后立即测量(时间1),在使用扣击机重复100次叩击之后10秒时测量(时间2)，在使用扣击机重复100次叩击之后30秒时测量(时间3),和在^f吏用扣击才几重复100次叩击之后60秒时测量(时间4)。结果如下表10中所述。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由以上试验例5可见，根据本发明的组合物的粘度在去除外部机械应力之后10秒时开始升高，并且在从系统去除机械应力之后30秒时恢复到与初始粘度相近。因此，药匙翻转试验的结果与初始粘度的结果相近。试验例6:触变性质的第四评估(测量迟滞性)对实施例1、3、4和ElixSureTM的制剂(后者是市售制剂)的触变性质进行评估。通过使用Haake，Co.，Ltd.制造的RheometerRS100来获得各样品的迟滞性(hysteresis)(25。C，PP35板/板方法和迟滞性分析方法)。当剪切速率经60分钟从0rpm上升到200rpm然后以相同速率从200rpmP争^f氐到0rpm时，测量粘度并4吏用曲线图来表达结果。结果如图1-3所示。工业实用性如上所述，根据本发明的触变药物组合物包括一种或多种类型的具有触变性质的生物相容性增稠剂以及任选的不具有触变性质的亲水性增稠剂。由于组合物的粘度在预定范围内连续和迅速地变化，因此能够施用精确量，患者与剂型的顺应性高，且易于制造该组合物。权利要求1.一种作为药物输送组合物的触变性药物组合物，所述触变性药物组合物包含至少一种药物活性物质；液体基质；和至少一种生物相容性增稠剂，所述增稠剂具有触变性质，并且具有4,000cps或更低的平衡粘度。2.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其中初始粘度和平衡粘度之差为至少3,000cps或更多。3.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其中从平衡粘度转变为初始粘度所用时间为10秒至30秒。4.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其中所述生物相容性增稠剂的包含量为0.01。/q(w/v)至12%(w/v)。5.如权利要求4所述的触变性药物组合物，其中所述生物相容性增稠剂的包含量为0.01%(w/v)至5%(w/v)。6.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其中所述生物相容性增稠剂是选自下组中的一种或多种琼脂、角叉菜胶、结冷胶、胶体二氧化硅和黄原胶。7.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其还包含选自下组的一种或多种增甜剂和香料。8.如权利要求7所述的触变性药物组合物，其中所述增甜剂是选自下组中的一种或多种包括不会引起蛀牙的甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇和异麦芽酮糖醇在内的糖醇，阿斯巴甜，丁磺氨，糖精，糖精钙，糖精钠和三氯蔗糖。9.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其还包含有机酸。10.如权利要求9所述的触变性药物组合物，其中所述有机酸是选自下组中的一种或多种柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸和酒石酸。11.如权利要求1所述的触变性药物组合物，其还包括亲水性增稠全文摘要本发明涉及触变性药物组合物，其中，粘度随外部机械应力而变化，从而能够发生等温连续的凝胶/溶胶/凝胶转变。所述触变性药物组合物包括药物活性物质、具有预定触变性质的生物相容性增稠剂和任选的亲水性增稠剂。所述组合物的粘度在预定范围内相对迅速地变化。因此，易于量取将被施用的药物量，有可能对患者施用精确量的药物，患者对药物剂型的顺应性高，且易于制备所述组合物。文档编号A61K9/00GK101657185SQ200880012197公开日2010年2月24日申请日期2008年2月4日优先权日2007年2月15日发明者宋世贤,崔辰宇,林姬廷,现鞠,韩美璟申请人:(株)中外制药