专利名称：一类新的用于抗肿瘤的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一类含有苯乙烯结构的化合物，它们可用来治疗各 种因素导致的肿瘤或癌症疾病。
背景技术：
癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，目前，全世界每年新发生的癌症患 者大约1000万，死于癌症的人数近600万，在我国每年新发病患者大约180万，死亡130万， 而且发病率逐年上升。我国癌症死亡占各类疾病死因的第2位，在城市已占据首位。癌症 不仅给患者造成生理上的巨大伤害，同时在心理上、精神上也给患者带来严重创伤，给无数 人的生活带来了磨难，无情地夺去了无数人的生命，破坏了无数人的美满幸福生活，造成了 家庭和社会的沉重负担。但癌症的治疗一直是一个世界性的难题，多年来世界各国都在寻 找和探索各种有效手段来预防或治疗癌症。值得注意的事，近年来，NSAIDs的抗肿瘤活性 逐渐成为人们关注的焦点。NSAIDs是一类具有解热、镇痛、抗炎作用的药物，临床应用广泛，是目前仅次于抗 生素的临床第二大用药。NSAIDs按化学结构的不同，大致可以分为水杨酸类、苯胺类、吡唑 酮类及其他有机酸4大类，其作用机制主要是通过阻断环氧合酶的合成而阻断或减少前列 腺素(prostaglandins，PGs)的释放，从而实现解热、止痛、抗炎的作用(司文秀.中国药 房，2007，18 =19-20.)。近年流行病学、动物模型及临床应用的研究均表明NSAIDs能够通过 诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤的侵袭和转移或其他途经而发挥抗肿瘤的作用。早期的研究表明类风湿患者在服用NSAIDs后实体肿瘤的发病率有所降低。 最近的一项调查表明，有规律地服用阿司匹林或其他NSAIDs，可使结肠癌的发生率降 低40% -50%。另外，在对肿瘤患者的检测中也发现，NSAIDs的作用靶点-环氧合 酶-2(CyClOOXygenase-2，C0X-2)在许多肿瘤如结肠癌、前列腺癌、肺癌以及乳腺癌等均 有稳定表达，但C0X-2在大多数正常组织并不存在。大量研究表明，NSAIDs的抗肿瘤作用 与环氧合酶"2 密切相关。(Zahner 等人· JBiol Chem, 2002，277 (12) :9763_71 ；Nzeako 等 _A.!fepatology，2002，35(3) :552_9·)Smith等用4种结肠癌细胞系作为研究对象，观察NS398 (C0X-2选择性抑制剂) 和吲哚美辛、阿司匹林(cox的非选择性抑制剂)对这四种细胞系的抑制作用。结果发现， NS398可以完全抑制肿瘤细胞的增殖，对C0X-2表达阴性的细胞也具有抗增殖活性。它能够 促进细胞的Gl期停滞，促进C0X-2表达阳性的细胞凋亡。吲哚美辛对C0X-2阴性和C0X-2 阳性表达细胞均有抑制作用，并能使每一种细胞的P层粘蛋白表达降低，说明吲哚美辛具 有促进结肠癌细胞凋亡的活性。阿司匹林对4种细胞的增殖均有抑制作用，但不诱导凋亡。 (Smith 等人.Eur JCancer, 2000 ；36 (5) :664_74 ；Hara 等人· Jpn J Cancer Res, 1997,88 600-4.)有研究发现吲哚美辛和双氯酚酸钠可诱导培养的胃粘膜细胞和HT-29结肠癌细 胞凋亡，阿司匹林和吲哚美辛能上调bax和bak的表达，诱发胃癌细胞系AGS的凋亡。(Kim等人.IntJ Colorect Dis, 2000，15 (2) 105 ；Ar ango 等人· Obstet Gynecol, 2001,97 (3) 423.) Yip-Schneider等研究发现，消炎痛和NS-398对C0X-2表达阳性和阴性的胰腺癌 细胞的生长均有抑制作用，但是对C0X-2表达阳性的胰腺癌细胞生长的抑制作用更强。 (Yip-Schneider. J Pharmacol Exp Ther,2001 ；298 (3) 976-85.)Chiu等发现舒林酸能抑制95%小鼠肿瘤生长，但不影响肠粘膜的PGE2水平。甲 氨磺酰对HT-29和S/KS细胞系的抗增殖作用有剂量依赖性，它不影响细胞的周期，即使 没有C0X-2蛋白的表达也能够诱导细胞的凋亡。(Chiu等人，Cancer Res, 1997 ；57 (19) 4267-73 ；Pazza 等)κ . Cancer Res, 1997, 57 1909-15 ；Ding 等)κ ；Anticancer Res, 2000， 20 2625-32.)塞来昔布是1999年推向市场的非留体抗炎药，临床主要用于治疗急慢性骨关节 炎和类风湿性关节炎。目前的国内外研究表明，塞来昔布还具有预防和抑制肿瘤的作用，具 有抗胃癌、肺癌、肝癌、子宫内膜腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、食管癌等癌细胞增殖活性， 亦有诱导癌细胞凋亡的作用。(董晓春等人.药物流行病学杂志，2006，15 (5) :283-284;陈 新谦等人.新编药物学北京人民卫生出版社，2004. 195-196;张伟等人.中国药师，2007， 10(10) :1031-1033 ；易芳等人.临床肿瘤学杂志，2007，12 (4) :316_318)总的来说，NSAIDs对10种人类恶性肿瘤的作用结果显示，剂量-效应曲线呈指数 性衰减，在7 10种恶性肿瘤中，每日服用NSAIDs可使结肠癌的患病风险降低63%，乳腺 癌降低39 %，肺癌降低36 %，前列腺癌降低39 %，食道癌降低73 %，胃癌降低62 %，卵巢癌 降低47%，但NSAIDs用药时间要达到一定的长度，且用药时间越长效果越好。另外NSAIDs 对食道癌、胃癌及结肠癌的效果较好，对胰腺癌、膀胱癌和肾癌的效果报道结果有差异，对 恶性黑色素瘤、霍奇金病及成人白血病也有保护作用。部分研究发现，布洛芬抗乳腺癌和肺 癌的效果优于阿司匹林。(Harris 等人 Oncol Rep, 2005,13(4) 55 ；Wechter 等人· Cancer Res,1997,57 :4316_24·)虽然NSAIDs的抗肿瘤作用基本认可，但其确切的抗肿瘤机理还不十分清楚，不 过，按作用靶点基本可分为两大类，即C0X-2依赖性和非COX依赖性途径。其中依赖性途 径主要与C0X-2的以下作用或功能有关C0X-2的过表达可导致PG的增加；C0X-2可促 进细胞增殖和抑制细胞凋亡；C0X-2具有过氧化酶活性，可激活癌基因或引起p53等抑癌 基因突变；C0X-2能通过促进内皮细胞迁移和管腔的形成而刺激血管形成，为肿瘤生长和 转移提供必需的营养；C0X-2具有促进血行性传播的作用。非依赖性途径即非经C0X-2 途径，主要包括抑制核因子NF-K B途径；半胱天冬酶活性的途径；影响其他凋亡相关因 子表达的途径；磷酸戊糖和活性氧途径；诱导RECK基因的途径等。(Sawaoka等人.Am J Physiol, 1998，274(1) :G1061_7 Joki 等人· Caneer Res, 2000,60 :4926_31 ；Grossman 等 人· Carcinogenesis,2000，21 (7) 1403-9.)综上所述，NSAIDs具有明确的抗肿瘤作用，其抗肿瘤机制是多层次、多途径的，有 望成为肿瘤化学防治的有效药物。然而，传统NSAIDs选择性差，对胃肠道有抑制作用，长期 大量服用该类药物可导致胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等不良反应，从而限制了其在临床上 的广泛应用。另外，由于NSAIDs本身具有解热镇痛作用，可用来缓解早期的轻度疼痛。因 此，寻找既安全镇痛又能抗肿瘤的NSAIDs是今后相关研究的一个重点方向。
发明内容
本发明应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成了 一系列含有苯乙烯结构的衍生物，其化学结构式如通式1所示。
权利要求
通式1所示结构的化合物: 通式1其中R1=氢、4 甲基、4 氟、2 氯、4 氯、4 硝基、4 氨基；R2=氢或氯；R3 =R5=甲氧基或羟基；R4=H。2010102743956100001dest_path_image001.jpg
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于治疗肿瘤疾病尤其是结肠、肝、胰腺、乳腺、 前列腺癌等。
3.权利要求1的化合物或其盐的药物制剂，其含有至少一种权利要求1的化合物或所 述的与生理上可接受的无机酸或有机酸形成的盐，该制剂任选含有可药用载体和/或稀释 剂或赋形剂。
4.权利要求1所述的化合物或其盐的应用形式，其含有至少一种权利要求1的化合物 或所述的盐，其形式为片剂、胶囊、输注用溶液或安玻、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬 剂、乳膏或软膏。
5.权利1中通式1化合物或其盐的应用，用于制备抗肿瘤药。
全文摘要
本发明涉及一类新的用于抗肿瘤的化合物及其在抗肿瘤中的应用,本发明还涉及上述化合物的制备方法。所说的化合物具有通式1所示结构，该化合物体外抗肿瘤实验表明，这些化合物对所测试肿瘤细胞株有明显的抑制作用，可诱导肿瘤细胞凋亡，但其胃肠道副作用小于传统型非甾体抗炎药。本发明还涉及含有至少一种上述化合物或其与生理上可接受的无机酸或有机酸形成的盐或，如果合适，可药用赋形剂和/或稀释剂或赋形剂；本发明还涉及含有至少一种该结构式化合物或其盐的上式化合物给药剂型，其剂型为片剂、胶囊、输注用溶液或安瓿、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳膏或软膏。因此，化合物1可能具有良好的应用前景。
文档编号A61K31/192GK101948381SQ20101027439
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月6日 优先权日2010年9月6日
发明者吴昊, 孙婷, 敖桂珍, 杜逸芳, 绪广林, 蔡婕 申请人:南京师范大学