专利名称：作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及新的喹啉和喹唑啉激酶抑制剂以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药和代谢物，它们的制备，以 及这样的化合物用于治疗激酶介导的疾病和病症(例如癌症)的用途。
背景技术：
蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的结合点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括abll (v-ablAbelson 鼠白血病病毒致癌基因同源体 I)、Akt> Aik、bcr-abll、c_kit、c_Met、c_src、c-fms、CDKI-10、cRafI、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fe s、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt_l、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗祀点。表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生(Citri等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 7 505，2006 ;Hynes 等人，Nat. Rev. Cancer 5 :341,2005) EGF 受体(EGFR 或 ErbB)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体。大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征(Ciardiello等人，New Eng. J. Med. 358 :1160，2008)，从而EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶点。EGFR家族的成员之一是ErbB2 (还称作neu或HER-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变(Pegram 等人，Oncogene, 15，537-547，1997)。发明概述一方面，本发明提供式I化合物或它们的药学可接受的盐、溶剂合物或前药，或其代谢物
权利要求
1.式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物
2.权利要求I的化合物，其中R1和R2独立地选自任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氘化烷氧基和任选地被取代的氨基羰基。
3.权利要求I的化合物，其中R9和Rw独立地选自卤素、任选地被取代的C2-C6炔基和任选地被取代的氘化C2-C6炔基。
4.权利要求I的化合物，其中R11是取代苄氧基或吡啶基甲氧基。
5.式II化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物
6.权利要求5的化合物，其中Rki是Cl、乙炔基或乙炔基-d。
7.权利要求5的化合物，其中R11是3-氟苄氧基或吡啶-2-基甲氧基。
8.权利要求5的化合物，其中R13和R14独立地选自CH3和CD30
9.式III化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物
10.选自以下的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ (二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ (甲基-d3-甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)-4-(甲基-d3_(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟苄氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)_4_ (甲基-d3_(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟苄氧基)苯基氨基)-I-乙氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟节氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_乙氧基喹啉-6-基)~4~ (二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟节氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_ (2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基 )-3-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 _2_烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 _2_烯酰胺、 (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺。
(E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 _2_烯酰胺、 (E) -4- (二甲基-d6-氨基)-N- (7-乙氧基-4- (3-乙炔基-d-苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺，和 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺。
11.选自以下的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲氧基-(13-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (2-氯-4- (3-氰基-6- (4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰氨基)_7_乙氧基喹啉-4-基氨基)苯基)吡啶酰胺，和 (E)-N-(4-(3-氯-4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)_3_氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺。
12.选自以下的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物 (E)-4-( 二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -4- ( 二甲基-d6-氨基)-N- (7-乙氧基-4- (3-乙炔基-d-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲氧基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (2-氯-4- (6- (4- (二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰氨基)_7_乙氧基喹唑啉_4_基氨基)苯基)吡啶酰胺、 (E)-N-(7-乙酰氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)_7_乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ (二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺，和 (E) -4- ( 二甲基-d6-氨基)-N- (7-乙氧基-d5-4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物是盐酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐。
14.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物用于治疗由蛋白激酶调节的疾病。
16.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物用于治疗过度增殖性疾病和/或血管发生疾病。
17.权利要求14的药物组合物，其还包含抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或它们的组合。
18.权利要求14的药物组合物，其中所述组合物适于口服给药、肠胃外给药或静脉内给药。
19.调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求I、5或9的化合物。
20.治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症的方法，所述方法包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1、5或9的化合物。
21.治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求I、5或9的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、脑癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌和前列腺癌。
23.权利要求21的方法，其中所述肿瘤是非小细胞肺癌或乳腺癌。
24.权利要求21的方法，其还包括给药一种或多种抗癌剂。
25.治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的权利要求1、5或9的化合物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗蛋白激酶介导的疾病和病症的新的喹啉类和喹唑啉类化合物、它们的衍生物、药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。本发明化合物具有通式(I)，其中R1-R11和X如说明书定义。
文档编号A61K31/517GK102625797SQ201080027836
公开日2012年8月1日 申请日期2010年6月24日 优先权日2009年6月25日
发明者张大为 申请人:迈德药物研发技术有限公司