专利名称：紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是选择一类固体分散体的分散载体，并提供相应的制备方法，用以提高难溶，且难吸收药物紫杉醇及其同系物的生物利用度及其药效的方法。
背景技术：
紫杉醇是一种广谱抗癌药物，疗效确切，但该药极难溶，因此用表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的混合液(I: I)中溶解而制备的注射剂上市。注射剂的起效快是优点，但开始血药浓度高，容易产生毒副作用，特别是紫杉醇注射剂大量使用表面活性剂，产生多种不良反应，以致影响用药的安全性。因此药剂工作者在改造注射剂处方的同时尝试着口服制剂的研究。抗癌药物的口服给药制剂使用方便，血药浓度没有注射剂高，毒性相对低，具有巨大的社会需求。因为紫杉醇的口服生物利用度极小，血药浓度无法检测，而且血药浓度很低，达不到治疗浓度，所以目前在国际上还没有紫杉醇的口服制剂上市销售。关键的难点在于，紫杉醇不仅溶解度低，而且受到P糖蛋白的排斥，在肠道内难以被吸收。目前的研究报告中常见的方法是:①加入大量的表面活性剂，以提高紫杉醇的表观溶解度；②另一方面还要加入P-糖蛋白抑制剂(如环孢素A)，以提高药物的口服吸收。然而，有些表面活性剂虽然能提高药物的表观溶解度，但并不能合理提高药物的生物利用度，甚至有些表面活性剂与药物的结合力过强，还会降低药物的吸收，不仅如此，长期使用表面活性剂会对肠道产生刺激等毒副作用，降低用药的依 从性。而P糖蛋白抑制剂，如环孢素A，维拉帕米等，本身具有药理活性，而这种药理活性并不是治疗疾病所需的，反而会产生副作用。从临床用药的角度，希望血药浓度能够长时间维持在用药的治疗窗内，即有效，又可以降低药物的毒副作用。这需要筛选适宜的辅料和优化制备技术，以控制药物在体的释放和吸收过程，有利于提高药物生物利用度。多西紫杉醇(亦称多西他赛docetaxel)是紫杉醇的化学同系物，只有很小部分的官能团不同，理化性质相近，还有一些紫杉醇的同系物与紫杉醇的结构相似，且均存在如上的缺点，使其临床应用受到了很大的限制，因此，选择一种新的方法来提高紫杉醇及其同系物的溶解度和溶出速度，从而提高其生物利用度是药学工作者正在努力研究的方向。
发明内容
为了解决紫杉醇难溶、难吸收的困扰，本发明采用固体分散技术，筛选固体分散体载体，优化处方及其制备技术，得到了意想不到的效果。本方法不仅适用于紫杉醇，而且适用于紫杉醇的同系物多西紫杉醇，同样适合紫杉醇的其它系列物。本发明的目的在于选择一类适宜的高分子材料作为药物固体分散体的主要载体，并采用适宜方法，使药物与辅料得以均匀、高度分散，从而改善药物在体内的释放、吸收行为。本发明由药物和载体组成，所述的载体为高分子材料，按重量比其加入量占固体分散体总重量的99%到30%，最佳加入量为95%到60%。紫杉醇及其同系物占其总重量的1%-70%，最佳比例为5%到40%。所述的高分子材料有:羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HP)。固体分散体中加入分散剂(惰性载体)，以利于分散药物和调节药物的释放。选择的惰性载体为普通多孔性微粉硅胶(例如，药用白碳黑)，或者是具有更多孔隙的微粉硅胶(如，Aerosi 1 200，380)。其使用比例，按重量比为微粉硅胶占总处方重量的0%到69%。最佳加入量为0%到62%。高分子载体与分散剂的比例为100:0 30:70。最佳比例为5:1 1:2。固体分散体可以进一步制成固体分散微球。本发明的目的的实现方案，有两种方法。第一种方法:简单溶剂挥发法。将药物与高分子材料按比例(能够完全溶解药物为限)溶于有机溶剂(丙酮:二氯甲烷=1: 2 2:1)中，将所得混合溶液平铺于玻璃板上，挥干有机溶剂。挥尽有机溶剂之后，所得即为药物与高分子的固体分散体。第二种方法:液相中采用乳化溶剂扩散法制备，制备过程中加入液体架桥剂、良溶剂、
不良溶剂，液体架桥剂为二氯甲烷，良溶剂为丙酮，不良溶剂为含表面活性剂的水溶液。液体架桥齐U、良溶齐U、不良溶剂的比例为1:1:30 1:10:200，最佳比例为1:2:40 1:5:100。表面活性剂为十二烷基磺 酸钠(SDS)或十二烷基硫酸钠(SLS)，其含量在0.01% 1.5%之间，最佳含量在0.05% 1.0%之间。制备温度为16 36°C。将药物与药用高分子材料(如羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯HPMCAS)溶解于按上述比例混合的有机溶剂(丙酮、二氯甲烷)中，所用有机溶剂的量以能够完全溶解药物与高分子为限，待高分子与药物完全溶解后，加入药用微粉硅胶(如果处方中有此辅料)，混匀，得到药物-高分子-(微粉硅胶混悬)液(以下简称药物混悬液)。在制备装置中事先装入一定体积(依上述比例)的水性溶剂(药物的不良溶剂)，在可控的搅拌下，缓缓加入药物混悬液。在搅拌的剪切分散作用力与二氯甲烷聚结力的综合作用下，药物、高分子、微粉硅胶分散成半透明乳滴。随着良溶剂、二氯甲烷从乳滴中扩散到不良溶剂的过程中，乳滴逐渐固化，在制备的过程中继续缓缓加入不良溶剂。整个过程依制备量不同而有所不同，即制备量增加，则制备时间相应延长。本发明的制备为带有推进式搅拌的反应器，反应器呈圆柱形。为提高搅拌的均匀度，在反应器的侧壁装有数个(3-4)档板。搅拌速度为250 1000转/分。制备过程需要控制温度，以水浴形式最佳。最高制备温度不得超过40°C。常规制备时，温度一般控制在16 36 °C之间。本发明的优点。①提高药物的生物利用度。紫杉醇原料药直接口服，或者用注射制剂直接口服给药，口服生物利用度都很低，血药浓度很难达到高效液相色谱法所定的最低检测限(20ng/mL)。而应用本专利的方法，一次口服给药(大鼠)后，药物的血药浓度可以长时间(6 12h以上)高于药物的治疗窗下限浓度(85.4ng/mL)从而大幅度提高紫杉醇的口服生物利用度。
由于特定高分子(HPMCAS、HP)的官能团与紫杉醇系列药物的相应官能团有很好的相容性，药物与高分子材料能够以高度分散状态物理混合，使得药物在体内的溶出行为更接近于高分子在体内的溶出行为。加入微粉硅胶，在制备时起到防粘剂作用，提高制备回收率，同时作为固体分散体的分散载体，起到控制药物释放速度的作用。药物在体内释放后，高分子起到抑制药物结晶析出的作用，从而药物在体内处于过饱合状态。经动物体内实验证明，这种过饱和态的药物，相比于被表面活性剂增溶的药物，更易于肠道内的吸收。②毒性低。由于高分子在体内的释放有一定的饱和性，当体内高分子浓度达到一定程度后，会抑制未溶解的高分子继续溶解，从而也就抑制了药物的进一步释放，不会出现过快释放药物的现象，在小鼠急性毒性实验中，未测得中毒剂量。③药效好。通过药效学实验验证，本发明所得制剂具有显著的抑瘤效果。应用第二种方案制备，直接制备固体分散体微球，简化制剂的生产工艺，重现性好，收率高。
图1实施例1 口服给药大鼠血浆药时曲线(n=5)
(载紫杉醇HPMCAS-LG微球的三个处方:F1、F2、F3)；
图2实施例2 口服给药大鼠血浆药时曲线(n=5)
(载紫杉醇P55微球的三个处方:F4、F5、F6);
图3实施例3 口服给药大鼠血 浆药时曲线(n=5)
(以HPMCAS-LG和HP55为载体的紫杉醇固体分散体:F7、F8)；
图4实施例4 口服给药大鼠血浆药时曲线(n=5)
(载紫杉醇HPMCAS-LG/微粉硅胶微球的四个处方:F9、F10、F11、F12)；
图5自制紫杉醇口服制剂(Fll)抑瘤率实验结果；
图6自制多西紫杉醇口服制剂(F13)抑瘤率实验结果。
具体实施例方式实施例1:紫杉醇-HPMCAS-LG固体分散体微球的制备(不含微粉硅胶)
分别称取紫杉醇(0.1,0.3,0.8g)和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-LG) (1.9g，1.7g，1.2g)(日本信越化学有限公司)(药物与高分子总量2g)于50mL带磨口三角瓶中，加入3 SmL丙酮和3 6 mL 二氯甲烷，在磁力搅拌至完全溶解。磁力搅拌下形成药物-高分子溶液。以含0.05% 0.15%表面活性剂十二烷基磺酸钠的蒸馏水为不良溶剂，取250mL置于柱形制备容器中。在推进式搅拌桨的搅拌下(500 700 rpm)，将上述混悬液缓缓加入不良溶剂中。混悬液一经倒入不良溶剂中，即形成半透明乳滴，随着二氯甲烷与丙酮向不良溶剂中不断扩散，乳滴逐渐固化成微球。搅拌20 40 min后，过滤，用蒸馏水洗至微球之间不粘连。将制备后的微球置于50°C烘箱中，干燥8小时。所得微球为中空。总体回收率60% 85%。所得制备物分别命名为F1，F2，F3，处方中药物含量约为5%，15%，40%。以sprague-dawley公鼠(180-220克)，进行药动学研究。所得制备物，研碎后，口服给药(20mg/kg)，按预定时间眼后静脉丛取血，进行相应血药浓度分析。另以仿制TAX0L 静脉注射给药(2.5mg/kg)。按非房室模型，计算药动学参数。绝对生物利用度F (%)，按归一化的AUC比值进行计算，即(AucrqXDOSAGE1I/ AUC lv.XD0SAGEp.q)。以下其它实施例均按此法进行药动学研究。从表格1，三个处方都明显提高了口服生物利用度。其中处方F2的生物利用度最高，这说明药物与高分子之间存在一个最佳比例范围，过高、过低的高分子用量，都不会产生最佳的口服生物利用度。随着高分子用量的减少，药物溶出速度下降，表现为Tmax时间延后。表1含药HPMCAS-LG微球三个处方的药动学参数(n=5)
权利要求
1.杉醇及其同系物的固体分散体，包括药物和载体，其特征在于，所述的载体为高分子材料，按重量比其加入量占固体分散体总重量的30%到99%，紫杉醇及其同系物占其总重量的1%_70%，分散剂占固体分散体总重量的0-69%。
2.据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的高分子材料选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合物。
3.据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的分散剂为多孔性微粉硅胶，所述的多孔性微粉硅胶为药用白碳黑或药用级别的多孔性微粉硅胶。
4.据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，载体与分散剂的比例为100:0 30:70，最佳比例为5:1 1:2。
5.种如权利要求1所述紫杉醇及其同系物的固体分散体的制备方法，其特征在于，是在液相中采用乳化溶剂扩散法制备。
6.据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备过程中加入液体架桥剂、良溶齐U、不良溶剂，液体架桥剂为二氯甲烧，良溶剂为丙酮，不良溶剂为含表面活性剂的水溶液。
7.据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，液体架桥剂、良溶剂、不良溶剂的比例为 1:1:30 1:10:200，优选 1:2:40 1:5:100o
8.据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，其含量在0.01% 1.5%之间。
9.权利要求1所述紫杉醇及其同系物固体分散体的制备方法，其特征在于，应用溶剂挥发法制备固体分散体，所用有机溶剂为丙酮和二氯甲烷，丙酮与二氯甲烷的比例为1:5 5:1，最佳比例为1:2 2:1。
10.据权利要求5-9中任何一项所述的制备方法，其特征在于，制备温度为16 36。。。
全文摘要
本发明涉及紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备，通过制备固体分散体和固体分散体微球来提高紫杉醇及其同系物快速释放及过饱和度的维持，从而提高生物利用度，其载体为羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲基纤维素酞酸酯，单独或/和微粉硅胶混合的载体。将药物与高分子溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中，在搅拌作用下，将上述含药溶液缓缓加入不良溶剂中。在搅拌的剪切力作用下，含药溶液在不良溶剂中乳化、分散形成暂时的半透明乳滴，随着良溶剂、架桥剂不断地从乳滴向不良溶剂中扩散，乳滴内药物和高分子过饱和而逐渐固化形成固体分散微球。制备的固体分散微球的粒径在100～600μm之间，收率80%以上，含药量在5%～35%之间。
文档编号A61K47/38GK103083240SQ20111033272
公开日2013年5月8日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者崔福德, 朴洪泽, 朴洪宇, 杨亮 申请人:沈阳药科大学