专利名称：一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法
一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法。
背景技术：
卡培他滨(0即6(^油^^丄4 ，化学名为5-脱氧-5-氟4-[(戊基)羰基]-胞嘧啶核苷，属胸苷酸合酶(thymidylate synthase, TS)抑制药，分子式为=C15H22FN3O6，分子量359. 35，熔点110-121°C，溶于水，溶解度沈！^/!!^^。！)。卡培他滨是用化学方法将氟尿嘧啶(fluorouracil，FU)作化学结构改造而成前体药物(prodrug)，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收。卡培他滨是一种具有很好的靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化。但卡培他滨稳定性差易降解，其制剂需在低温下(通常为2-8°C)避光防潮密闭干燥储存对存储条件要求苛刻，长时间储存则其有关物质含量较高。
CN102260309A公开了一种高纯度卡培他滨的制备方法，包括将卡培他滨粗品溶于选自醚类或卤代烷烃类中至少一种的有机溶剂，向得到的溶液中加入烷烃类有机溶剂，从而析出白色固体即卡培他滨，熔点为112. 5-113. 5°C。该卡培他滨的精制方法使卡培他滨纯度明显改善，收率显著提高，与以往精制工艺相比，具有除去杂质效果好、收率高、操作安全简便、易于大规模工业化生产等优点。
CN101433M6A公开了一种卡培他滨口服缓控释剂及其制备方法，该口服缓控释剂按重量百分比含有以下成分(1)卡培他滨，或其药学上可接受的盐，或其酯类衍生物的量为50-90%; ) 10-50%的药学上可接受的辅料，其中包括4-44%药学上可接受的起缓控释作用的辅料。该专利采用已上市的药用辅料，药物活性成分含量高(重量百分比>50%)， 能缓控释12至M小时。
CN101522168A公开了一种卡培他滨儿科片剂，即薄膜包衣药物组合物，所述组合物包含卡培他滨及至少一种崩解剂，所述崩解剂选自包含下列的组交联羧甲基纤维素钠， 淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙基纤维素，Pharmaburst C或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。所述组合物在USP崩解装置中在37°C水中在少于2分钟内崩解，且所述组合物具有8-13SCU的硬度。
为了找到一种稳定性更好的卡培他滨及其药物组合物，特提出本发明。 发明内容
本发明的第一目的是提供一种稳定性更好的卡培他滨化合物。
本发明的第二目的是提供一种含有上述卡培他滨的药物组合物，该药物组合物崩解更快，长期储存稳定性更好。
本发明的第三目的是提供上述卡培他滨的药物组合物的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案
一种卡培他滨，所述卡培他滨为晶体，所述卡培他滨晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射在 2 θ 为 8.3° ,13. 2° ,16. 5°、22. 2°、23. 3° ,26. 1°、27. 2°、 31. 1° ,31. 9° ,35. 6° ,36. 7° 处显示有特征峰。
根据前面所述的卡培他滨，所述卡培他滨的熔点为131-133 。
本发明所提供的卡培他滨，X-射线粉末衍射图谱表明其晶体结构不同于现有技术的卡培他滨，本发明提供的新晶型的卡培他滨的稳定性更为优良，长时间储存卡培他滨含量变化小、有关物质含量少。
本发明提供的上述卡培他滨的制备方法包括取卡培他滨原料药，溶解于甲醇与乙腈按1 2 1的体积比配成的混合溶剂中，用三乙胺调节PH至8-9，加热至60 65°C 并制成饱和溶液，继续加热至65-70°C，加入药用活性炭脱色，搅拌，过滤，搅拌条件下滴加正庚烷并以l-1.5°C/min的速率降温至0_5°C，过滤，得白色微晶粉末，用甲醇洗涤，减压干O
同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，晶格能越高则对化合物分子的束缚越大，晶体结构越稳定，即该化合物越稳定。本发明以市售的卡培他滨粗品为原料，经过反复的实验，最终在改变包括溶剂的种类和配比、PH及调节pH的碱性物质、反溶剂的种类、温度、结晶速率等结晶条件下，制备出一种具有新的晶型的卡培他滨，该晶型的卡培他滨的熔点为131-133 ，与现有技术相比，本发明的卡培他滨晶格能相对较高，晶体结构更加稳定。
上述卡培他滨的制备方法中，甲醇与乙腈优选按2 1的体积比配成的混合溶剂。
上述卡培他滨的制备方法中，制成饱和溶液后，优选继续加热至70°C。
上述卡培他滨的制备方法中，搅拌条件下滴加正庚烷并以1. 50C /min的速率降
上述卡培他滨的制备方法中，正庚烷的用量为混合溶剂的体积的3-5倍。
上述卡培他滨的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤ο
上述卡培他滨的制备方法得到的卡培他滨晶体的粒径为150-250 μ m。
本发明还提供了一种含有前面所述的卡培他滨的药物组合物。
根据前面所述的药物组合物，所述药物组合物为卡培他滨口服片剂。
根据前面所述的药物组合物，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨 100 600份、可压性淀粉30 150份、微晶纤维素20 160份、羧甲基纤维素钠25 90 份、低取代羟丙基纤维素50 200份、交联聚乙烯吡咯烷酮15 105份、硬脂酸镁3 8 份。
根据前面所述的药物组合物，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨 100份、可压性淀粉30份、微晶纤维素40份、羧甲基纤维素钠25份、低取代羟丙基纤维素 50份、交联聚乙烯吡咯烷酮25份、硬脂酸镁3份。
根据前面所述的药物组合物，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨 125份、可压性淀粉45份、微晶纤维素38份、羧甲基纤维素钠四份、低取代羟丙基纤维素 60份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、硬脂酸镁3份。
根据前面所述的药物组合物，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨 150份、可压性淀粉50份、微晶纤维素40份、羧甲基纤维素钠35份、低取代羟丙基纤维素 65份、交联聚乙烯吡咯烷酮35份、硬脂酸镁4份。
根据前面所述的药物组合物，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨 175份、可压性淀粉60份、微晶纤维素45份、羧甲基纤维素钠40份、低取代羟丙基纤维素 75份、交联聚乙烯吡咯烷酮40份、硬脂酸镁4份。
发明人做了一系列含有前面所述的卡培他滨的药物组合物的稳定性实验，其结果表明，药物组合物中的卡培他滨的稳定性好，该药物组合物具有非常好的储存稳定性，长时间放置有关物质含量低，非常便于运输、储放，大大提高了患者的用药安全。
本发明还提供了上述卡培他滨口服片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤
(1)将卡培他滨和可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过筛，备用；
(2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别在60 80°C条件下烘1 2小时，过60 80目筛，备用；
(3)按处方量称取上述备用的药用辅料，将卡培他滨、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递加法进行混勻，再加入处方量的硬脂酸镁，混勻，并控制混合时间再5min内，得到混合粉末；
(4)取样检测后，开启压片机，将混合粉末进行直接粉末压片、包衣，即得。本发明提供的卡培他滨及其药物组合物具有如下优点
(1)本发明的卡培他滨稳定性好，长时间放置有关物质变化不大；
(2)本发明的卡培他滨药物组合物具有非常好的储存稳定性，对存储环境的容忍性更强，长时间放置有关物质含量低，非常便于运输、储放，大大提高了患者的用药安全。
图1为实施例1制备的卡培他滨晶体的X-RD谱图。
具体实施方式
本发明的具体实施方法仅限于进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1
卡培他滨晶体的制备将甲醇与乙腈按2 1的体积比配成的混合溶剂，并加热至65°C，取卡培他滨原料药IOOg置于配液罐中，加入混合溶剂并搅拌，直至制成饱和溶液， 用三乙胺调节PH至8，继续加热至70°C，加入药用活性炭IOg脱色，搅拌，过滤，搅拌条件下滴加正庚烷并以1. 5°C /min的速率降温至0°C，正庚烷的用量为混合溶剂的体积的5倍， 过滤，得白色微晶粉末，用甲醇洗涤3次，减压干燥3h，得到所述的卡培他滨晶体，粒径为150-250 μ m。收率 81. 9%，HPLC 含量 99. 66%，mpl31 133°C。得到的卡培他滨晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射在2 θ为 8.3° ,13. 2° ,16. 5° ,22. 2° ,23. 3° ,26. 1° ,27. 2° ,31. 1° ,31. 9° ,35. 6° ,36. 7° 处显示有特征峰。实施例2卡培他滨晶体的制备将甲醇与乙腈按1 1的体积比配成的混合溶剂，并加热至60°C，取卡培他滨原料药IOOg置于配液罐中，加入混合溶剂并搅拌，直至制成饱和溶液， 用三乙胺调节PH至9，继续加热至65°C，加入药用活性炭IOg脱色，搅拌，过滤，搅拌条件下滴加正庚烷并以1°C /min的速率降温至5°C，正庚烷的用量为混合溶剂的体积的3倍， 过滤，得白色微晶粉末，用甲醇洗涤3次，减压干燥4h，得到所述的卡培他滨晶体，粒径为 150-250 μ m。收率 79. 5%, HPLC 含量 99. 58%, mpl31 133°C。得到的卡培他滨晶体与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例3卡培他滨晶体的制备将甲醇与乙腈按1.5 1的体积比配成的混合溶剂，并加热至65°C，取卡培他滨原料药IOOg置于配液罐中，加入混合溶剂并搅拌，直至制成饱和溶液，用三乙胺调节PH至8，继续加热至70°C，加入药用活性炭IOg脱色，搅拌，过滤，搅拌条件下滴加正庚烷并以1. 5°C /min的速率降温至0°C，正庚烷的用量为混合溶剂的体积的4 倍，过滤，得白色微晶粉末，用甲醇洗涤3次，减压干燥4h，得到所述的卡培他滨晶体，粒径为 150-250 μ m。收率 80. 7%，HPLC 含量 99. 69%，mpl31 133°C。得到的卡培他滨晶体与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例4处方表 权利要求
1.一种卡培他滨，其特征在于，所述卡培他滨为晶体，所述卡培他滨晶体使用Cu-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为8. 3° ,13. 2° ,16. 5° ,22. 2° ,23. 3° ,26. 1°、 27.2° ,31. 1° ,31. 9° ,35. 6° ,36. 7° 处显示有特征峰。
2.一种如权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括取卡培他滨原料药，溶解于甲醇与乙腈按1 2 1的体积比配成的混合溶剂中，用三乙胺调节PH至8-9，加热至60 65°C并制成饱和溶液，继续加热至65_70°C，加入药用活性炭脱色，搅拌，过滤，搅拌条件下滴加正庚烷并以1-1. 5°C /min的速率降温至0_5°C，过滤，得白色微晶粉末，用甲醇洗涤，减压干燥。
3.一种含有权利要求1所述的卡培他滨的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为卡培他滨口服片剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨100 600份、可压性淀粉30 150份、微晶纤维素20 160份、羧甲基纤维素钠25 90份、低取代羟丙基纤维素50 200份、交联聚乙烯吡咯烷酮15 105份、 硬脂酸镁3 8份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨100份、可压性淀粉30份、微晶纤维素40份、羧甲基纤维素钠25份、低取代羟丙基纤维素50份、交联聚乙烯吡咯烷酮25份、硬脂酸镁3份。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨125份、可压性淀粉45份、微晶纤维素38份、羧甲基纤维素钠四份、低取代羟丙基纤维素60份、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、硬脂酸镁3份。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨150份、可压性淀粉50份、微晶纤维素40份、羧甲基纤维素钠35份、低取代羟丙基纤维素65份、交联聚乙烯吡咯烷酮35份、硬脂酸镁4份。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨175份、可压性淀粉60份、微晶纤维素45份、羧甲基纤维素钠40份、低取代羟丙基纤维素75份、交联聚乙烯吡咯烷酮40份、硬脂酸镁4份。
10.一种权利要求4-9任一项所述的卡培他滨口服片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤(1)将卡培他滨和可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过筛，备用；(2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别在60 80°C条件下烘1 2小时，过60 80目筛，备用；(3)按处方量称取上述备用的药用辅料，将卡培他滨、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递加法进行混勻，再加入处方量的硬脂酸镁，混勻，并控制混合时间再5min内，得到混合粉末；(4)取样检测后，开启压片机，将混合粉末进行直接粉末压片、包衣，即得。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡培他滨，所述卡培他滨为晶体，所述卡培他滨晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为8.3°、13.2°、16.5°、22.2°、23.3°、26.1°、27.2°、31.1°、31.9°、35.6°、36.7°处显示有特征峰。本发明还涉及一种卡培他滨药物组合物，所述药物组合物为卡培他滨口服片剂，所述卡培他滨口服片剂包括卡培他滨100～600份、可压性淀粉30～150份、微晶纤维素20～160份、羧甲基纤维素钠25～90份、低取代羟丙基纤维素50～200份、交联聚乙烯吡咯烷酮15～105份、硬脂酸镁3～8份。
文档编号A61K31/7068GK102516338SQ20111041146
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者王小树, 罗韬, 钟正明, 马鹰军 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司