专利名称：靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及靶向吡咯并苯并二氮杂卓(吡咯并苯并二氮杂草，PBD)结合物，具体地通过单体之一的C2位置结合到靶向剂上的吡咯并苯并二氮杂卓二聚体。
背景技术：
一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)能够识别并且结合到DNA的特定序列上；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素，发现于1965年(Leimgruber, et al. , J. Am. Chem. Soc. , 87, 5793-5795 (1965) ; Leimgruber, et al. , J.Am. Chem. Soc. ,87,5791-5793(1965))。从那时起，已经报道了许多天然发生的PBD，并且针对各种各样的类似物已经开发了 10种以上的合成路径(Thurston，et al. , Chem.Rev.1994，433-465(1994))。家族成员包括 abbeymycin (Hochlowski, et al. , J.Antibiotics, 40，145-148(1987)),契卡霉素(chicamycin) (Konishi, et al. , J.Antibiotics,37，200-206(1984))， DC-81(日本专利 58-180 487;Thurston,etal.,Chem. Brit. , 26, 767-772 (1990);Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)),甲基氨茴霉素(Kuminoto, et al. , J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)),新丝拉霉素 A 和 B (Takeuchi,et al. , J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) ), porothramycin(Tsunakawa, et al.,J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988) ), prothracarcin(Shimizu,et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982);Langley and Thurston,J.Org. Chem. , 52, 91-97 (1987)),西班米 M (DC-102) (Hara, et al. , J. Antibiotics, 41，702-704 (1988) ; Itoh, et al.，J. Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))，西伯利亚霉素(Leber, et al.，J. Am. Chem. Soc.，110，2992-2993 (1988))以及托马霉素(Arima, et al.，J.Antibiotics, 25，437-444(1972) )。PBD 具有通式结构
权利要求
1.一种结合物，具有式1: L-(LU-D)p (I) 或其药学上可接受的盐或溶剂化物； 其中L是配体单元， LU是接头单兀， P是I至20;以及 D是包含具有下面式II的PBD 二聚体的药物单元
2.根据权利要求1所述的结合物，其中R7选自H、OH和0R。
3.根据权利要求2所述的结合物，其中R7是Cy烷氧基。
4.根据前面权利要求中的一项所述的结合物，其中Y是O。
5.根据前面权利要求中任一项所述的结合物，其中R”是C3_7亚烷基。
6.根据前面权利要求中任一项所述的结合物，其中R9是H。
7.根据前面权利要求中任一项所述的结合物，其中R6选自H和卤素。
8.根据前面权利要求中任一项所述的结合物，其中A是苯基。
9.根据前面权利要求中任一项所述的结合物，其中X选自-0-、-S-、*-NH-。
10.根据前面权利要求中任一项所述的结合物，其中Q1是单键。
11.根据权利要求10所述的结合物，其中Q2是单键。
12.根据权利要求10所述的结合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S，并且n是I或2。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的结合物，其中Q1是-CH=CH-。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的结合物，其中R12是C5_7芳基。
15.根据权利要求14所述的结合物，其中R12是苯基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的结合物，其中R12是C8_1(l芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的结合物，其中R12具有一至三个取代基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的结合物，其中，R10和R11形成氮-碳双键。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的结合物，其中R6’、R7’、R9’、R1Q’、Rn’以及Y，分别地与R6、R7、R9、R10、R11以及Y相同。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的结合物，其中所述接头单元(LU)具有式Ia或Ib -A1a-L1s-L2y- (Ia) 其中 -A1-是延伸物单兀， a是I或2， L1-是特异性单元， s是范围从0至12的整数， -L2-是间隔物单元，并且 y是0、1或2，并且 P是1_20 ;或者
21.根据权利要求20所述的结合物，其中所述接头单元(LU)具有式la。
22.根据权利要求21所述的结合物，其中A1选自
23.根据权利要求21所述的结合物，其中，A1是
24.根据权利要求23所述的结合物，其中n是5。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的结合物，其中L1包含氨基酸序列。
26.根据权利要求25所述的结合物，其中，L1是二肽。
27.根据权利要求26所述的结合物，其中，L1选自由缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-瓜氨酸以及苯丙氨酸-赖氨酸组成的组中。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的结合物，其中y是O。
29.根据权利要求20-27中任一项所述的结合物，其中y是I或2。
30.根据权利要求29所述的结合物，其中L2是
31.根据权利要求30所述的结合物，其中L2是
32.根据前面权利要求中任一项所述的结合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗增生性疾病或自身免疫病的药物中的用途。
33.根据前面权利要求中任一项所述的结合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗增生性疾病或自身免疫病的用途。
34.一种治疗患有增生性疾病或自身免疫病的哺乳动物的方法，包括给予有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的结合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
提供了包含结合到靶向剂上的PBD的结合物以及使用这类PBD的方法。
文档编号A61P35/00GK103068405SQ201180029867
公开日2013年4月24日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者菲利普·威尔逊·霍华德, 斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克, 彼得·森特 申请人:西雅图基因公司, 斯皮罗根发展有限公司