专利名称：杂芳基化合物和其用途的制作方法
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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是脂质激酶家族，其使肌醇环3'位置的磷脂酰肌醇磷酸化。PI3K包含数个类别的基因，包括IA类、IB类、II类和III类，并且这些类别中的一些类别含有数个同工型(综述于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述遗传学(Nature ReviewGenetics) 7:606-619(2006)中)。PI3K充当杂二聚体，其包含催化域和调节域，由此增加了这一家族的复杂性。PI3K家族与称为磷脂酰肌醇3-激酶样激酶(PIKK)的脂质和丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的较大群组结构上相关，后者还包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMGl。PI3K在经受体酪氨酸激酶介导的各种促有丝分裂信号的下游被活化，并且随后刺激多种生物结果；包括增加细胞存活率、细胞周期进程、细胞生长、细胞代谢、细胞迁移和血管新生(综述于坎特利(Cantley)，科学(Science) 296:1655-57 (2002)；轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4:988-1004(2005);恩格尔曼等人，自然综述遗传学7:606-619 (2006)中)。因此，PI3K过度活化与许多过度增殖性、炎性或心血管病症(包括癌症、炎症和心血管疾病)相关。有许多基因畸变会引起构成性PI3K信号传导；包括以下各者的活化性突变:PI3K本身(轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005);综述于巴德(Bader)等人，自然综述癌症(Nature Reviews Cancer) 5:921-9 (2005)中)、RAS (综述于道恩沃德(Downward)自然综述癌症3:11-22(2003)中)和上游受体酪氨酸激酶(综述于兹维克(Zwick)等人，分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine) 8:17-23 (2002)中)，以及肿瘤抑制因子PTEN的失活突变(综述于卡利(Cully)等人，自然综述癌症6 =184-92(2006)中)。这些基因类别中每一种的突变已被证明会致癌并且常见于多种癌症中。本发明中所界定的分子抑制PI3K的活性，并且因此可用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。PI3K通路突变与本发明中所界定的分子可能具有治疗益处的增殖性病症有关的病例包括来自不同谱系的良性和恶性肿瘤和癌症，包括(但不限于)来源于以下的良性和恶性肿瘤和癌症:结肠(塞缪尔斯(Samuels)等人，科学304:554(2004);综述于卡拉卡什(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer) 94:455-59 (2006)中)、肝(综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94 =455-59(2006)中)、肠道(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005)中)、胃(塞缪尔斯等人，科学304:554 (2004);综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94:455-59(2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，国际癌症杂志(International Journal of Cancer) 118:2644-6 (2006));胰脏(综述于道恩沃德自然综述癌症3 =11-22(2003)中)；皮肤(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005)中)、前列腺(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4 =988-1004(2005)中)、肺(塞缪尔斯等人，科学304 =554 (2004);综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94:455-59(2006)中)、乳房(塞缪尔斯等人，科学304:554(2004);伊萨科夫(Isakoff)等人，癌症研究(Can Res)65:10992-1000(2005);综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94:455-59(2006)中)、子宫内膜(欧达(Oda)等人，癌症研究65 =10669-73(2005);综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005)中)、子宫颈(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005)中);卵巢(沙耶斯提(Shayesteh)等人，自然遗传学(NatureGenetics) 21:99-102(1999);综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94:455-59 (2006)中)、辜丸(莫尔(Moul)等人，基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer) 5:109-18 (1992)；迪维佐(Di Vizio)等人，致癌基因(0ncogene)24:1882-94(2005))、血液细胞(综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94:455-59(2006);轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005)中)、胰脏(综述于道恩沃德自然综述癌症3:11-22 (2003)中)、甲状腺(综述于道恩沃德自然综述癌症3:11-22(2003)中；综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005)中)；脑(塞缪尔斯等人，科学304:554 (2004);综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94:455-59(2006)中)、膀胱(洛佩斯-诺尔斯(Lopez-Knowles)等人，癌症研究(Cancer Research)66:7401-7404(2006);轩尼诗等人，自然综述药物发现4:988-1004(2005));肾(综述于道恩沃德自然综述癌症3 =11-22(2003)中)和头颈部(综述于恩格尔曼等人，自然综述遗传学7 =606-619(2006)中)。本发明中所界定的分子可能具有治疗益处的伴有异常PI3K通路信号传导的病症的其它类别包括炎性和心血管疾病，包括(但不限于)变态反应/过敏反应(综述于隆美尔(Rommel)等人，自然综述免疫学(Nature Reviews Immunology) 7:191-201 (2007)中)、急性和慢性炎症(综述于拉克尔(Ruckle)等人，自然综述药物发现5:903-12(2006)中；综述于隆美尔等人，自然综述免疫学7 =191-201 (2007)中)、类风湿性关节炎(综述于隆美尔等人，自然综述免 疫学7:191-201(2007)中)；自体免疫病症(综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5:903-12 (2006)中)、血栓形成(杰克森(Jackson)等人，自然医学(NatureMedicine) 11 =507-14(2005);综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5:903-12 (2006)中)、高血压(综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5:903-12(2006)中)、心肥大(综述于普劳德(Proud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research)63:403-13 (2004)中)和心力衰竭(综述于莫卡努(Mocanu)等人,英国药理学杂志(British Journal ofPharmacology)150:833-8(2007)中)。空泡分选蛋白34(VPS34)是唯一的III类PI3K家族成员。VPS34在包括空泡、内涵体、多囊体、溶酶体和自噬体在内的多种细胞内囊泡的形成和转运中起作用(综述于巴克尔(Backer)生物化学杂志(Biochem J) 2008 ;严(Yan)和巴克尔生物化学杂志2007中)。VPS34通过使形成PtdIns3P的PtdIns磷酸化来进行这些活动，从而引起促进囊泡形成、伸长和移动的多种含有FYVE和PX域的效应蛋白的募集和定位。在细胞层面上，VPS34的抑制导致蛋白质分选和自噬存在缺陷。从广义上界定，自噬是一种受调控过程，细胞借此通过将被靶向用于降解的亚细胞组分封闭在双膜囊泡中而使所述亚细胞组分异化，所述双膜囊泡然后与溶酶体融合。自曬已被最佳地表征为在营养物缺乏的时候发生，但也在正常细胞和组织稳态和功能(包括多种组织类型的发育、免疫反应、神经元聚集体的清除和肿瘤抑制)中起作用。除了在囊泡形成和移动中起作用之外，VPS34还参与数种信号转导通路(综述于巴克尔生物化学杂志2008)。鉴于VPS34在包括自噬的许多关键细胞过程中起重要作用，VPS34的抑制剂可在许多疾病中具有治疗应用，所述疾病包括(但不限于)癌症、肌肉病症、神经退行性疾病、炎性疾病、传染病和其它与年龄有关的疾病(综述于新谷(Shintani)和克林斯基(Klionshy)科学2004 ;康多(Kondo)等人自然综述癌症(Nat Rev Cancer) 2005 ；德尔加多(Delgato)等人免疫学研究(Immunol Rev) 2009中)。显然，提供具有良好治疗性质，尤其用于治疗增殖性、炎性或心血管病症的新颖PI3K抑制剂将有益处。
发明内容
1.本发明化合物的一般描述:本发明提供了作为PI3K抑制剂并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症的化合物。本发明化合物由式1-A或1-B表示:
权利要求
1.一种式1-A或1-B化合物，
2.—种式I1-A或I1-B化合物，°
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中HY是选自:
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中HY是选自:
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为N。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为CR1。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 卤烷基、-OCV3 烷基、-OCu 卤烷基、-NHC(O)Ch 烷基、-NHC(O)NHCh 烷基、-NHS (O) 2(V3 烷基或-C (O) H ;且 η 为 O 到 3。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且η为I或2。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R12为0Η。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式IV:
11.根据权利要求10所述的化合物，其中G2为S。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中HY是选自:
13.根据权利要求10所述的化合物，其中HY是选自:.N.,N.,O,
14.根据权利要求10所述的化合物，其中G1为N。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中G1为CR1。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中R2每次出现时独立地为卤素、Cu烷基、-CN、C1^3 卤烷基、-OCV3 烷基、-OC1I 卤烷基、-NHC(O)C1I 烷基、-NHC(O)NHC1I 烷基、-NHS(O)2CV3烷基或-C(O)H ;且11为O到3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为卤素且η为I或2。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式V:
19.根据权利要求18所述的化合物，其中G2为S。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中HY是选自:
21.根据权利要求18所述的化合物，其中HY是选自:
22.根据权利要求18所述的化合物，其中G1为N。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中G1为CR1。
24.根据权利要求18所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 卤烷基、-OCV3 烷基、-OCu 卤烷基、-NHC(O)Ch 烷基、-NHC(O)NHCh 烷基、-NHS (O) 2(V3 烷基或-C (O) H ;且 η 为 O 到 3。
25.根据权利要求24所述的化合物,其中A环为苯基，R2为卤素且η为I或2。
26.根据权利要求18所述的化合物，其中R12为0Η。
27.一种式V1-A或V1-B化合物，
28.一种式VI1-A或VI1-B化合物，
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中HY是选自:
30.根据权利要求27或28所述的化合物，其中HY是选自:
31.根据权利要求27或28所述的化合物，其中G1为N。
32.根据权利要求27或28所述的化合物，其中G1为CR1。
33.根据权利要求27或28所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、CV3 烷基、-CN、CV3 卤烷基、-OCV3 烷基、-OCp3 卤烷基、-NHC(O)Cp3 烷基、-NHC(O)NHCV3烷基、-NHS (O) 2(V3烷基或-C (O) H ;且η为O到3。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且η为I或2。
35.根据权利要求27或28所述的化合物，其中R12为0Η。
36.根据权利要求1或27所述的化合物，其中所述化合物是选自表I中所列的化合物。
37.一种具有结构VII1-A或VII1-B的化合物，
38.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为S。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为Se。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为O。
41.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为NR3。
42.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1且G2为S。
43.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为N且G2为S。
44.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其中当G1为CR1时，R1为氢、CN、任选被取代的Cu脂肪族基或C3_6脂环族基或任选被取代的炔烃。
45.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VII1-A。
46.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VII1-A-1或VII1-B-1`
47.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VII1-A-1i或
48.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VII1-A-1ii或VII1-B-1ii
49.根据权利要求37到48中任一权利要求所述的化合物，其中HY是选自:
50.根据权利要求37到48中任一权利要求所述的化合物，其中HY是选自:
51.根据权利要求50所述的化合物，其中HY是选自任选被取代的N-吗啉基(morpholino) (iv)或二氢卩比喃(X)。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中HY是选自任选被取代的N-吗啉基(iv)。
53.根据权利要求37到48中任一权利要求所述的化合物，其中A环为任选被取代的苯基、萘基、喹啉、异喹啉或苯并咪唑环。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中A环任选地经R2取代且R2每次出现时独立地为卤素、C^3烷基、-CN、C1^3卤烷基、-OC^烷基、-OCV3卤烷基、-NHC (O) C1^3烷基、-NHC (O)NHCV3 烷基、-NHS (O)2(V3 烷基或-C(O)H ;且 η 为 O 到 3。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 卤烷基、-OCV3 烷基、-OCu 卤烷基、-NHC(O)Ch 烷基、-NHC(O)NHCh 烷基、-NHS (O) 2(V3 烷基或-C (O) H ;且 η 为 O 到 3。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且η为I或2。
57.根据权利要求37所述的化合物，其中R4a为任选被取代的脂肪族基。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中所述任选被取代的脂肪族基为-(C (R4d) 2) yR'其中R4d为氢或任选被取代的Cu脂肪族基,R4e为氢、任选被取代的5元杂芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f为氢或任选被取代的Cu脂肪族基。
59.根据权利要求37所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团 Α_6 脂肪族基、-C (O) N(R15b) 2、-C (O) OR15b,-CH2N(R15b)2,-CH2OR15b,-CH2SR15e、3-10元脂环族基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R15b为任选被取代的脂肪族基且所述任选被取代的脂肪族基任选地进一步被以下取代:轻基、C^6烧氧基、氣基或Cu _■烧基氣基。
61.一种组合物，其包含根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂。
62.一种治疗患者的增殖性病症的方法，所述方法包含向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37所述的化合物。
63.根据权利要求64所述的方法，其中所述增殖性病症为乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
64.一种治疗患者的炎性或心血管病症的方法，所述方法包含向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一权利要求所述的化合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述炎性或心血管病症是选自变态反应/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫性病症、血栓形成、高血压、心肥大和心力衰竭。
66.一种抑制患者的PI3K或mTor活性的方法，所述方法包含投与包含治疗有效量的根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一权利要求所述的化合物的组合物。
全文摘要
本发明提供式I-A或I-B化合物，其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2、n和A环是如说明书中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制剂，并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。
文档编号A61K31/35GK103237450SQ201180058634
公开日2013年8月7日 申请日期2011年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者布莱恩·S·佛兹, 广濑雅朗, 李洪明, 托德·B·希尔司, 石展, 利奥·R·高岗, 斯捷潘·维斯科奇尔, 徐天林 申请人:米伦纽姆医药公司