专利名称：一种兰索拉唑冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兰索拉唑冻干粉针制剂及其制备方法，属于药品领域。
背景技术：
兰索拉唑是继奥美拉唑之后的第二代质子泵抑制剂，由日本武田公司开发，1992 年投放市场，2004年6月在美国获准上市。兰索拉唑结构特点为在侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，由于氟元素的导入，从而使得兰索拉唑表现出具有更高的生物利用度及更强的质子泵抑制作用。药理研究显示，兰索拉唑在人体内分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，将转变为有活性的代谢物，这种代谢物与存在于酸生成部位的H+、K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制 H+、K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌，所以已经成为临床上治疗消化性溃疡的有效治疗药之一。目前，口服兰索拉唑的临床使用主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤的治疗；相比口服给药，兰索拉唑的静脉给药更适用于治疗不能口服给药的腐蚀性食管炎，如伴有出血的十二指肠溃疡的治疗，疗效显著。鉴于上述原因，目前，兰索拉唑的剂型以注射剂为主。兰索拉唑不溶于水，在酸性条件下极不稳定，容易发生性状改变、复溶后PH值不稳定、不溶性微粒增加、有关物质含量升高等问题，因此不易长期储存。现有技术中，中国专利文献CN101804035A公开了一种注射用兰索拉唑冻干粉针制剂，该制剂由兰索拉唑、氢氧化钠、葡甲胺和甘露醇组成，其中，上述各组分以重量份计分别为，兰索拉唑30份、氢氧化钠4-4. 1份、葡甲胺10份和甘露醇60 份；在该技术中，考虑到兰索拉唑冻干粉针制剂的稳定性、制剂产品的外观、澄明度、复溶性等，特别对氢氧化钠的用量进行了严格筛选，进一步加大了化学稳定剂氢氧化钠的加入量， 同时限制了赋形剂甘露醇的加入量。实际上，对于本领域技术人员而言，其在对兰索拉唑制剂制备时，考虑为了提高制剂的稳定性时，都会尽可能地提高制剂内部稳定剂的含量，作出同上述技术中的技术选择，但是本申请发明人通过研究发现，沿用上述技术选择，兰索拉唑制剂产品中的有关物质含量很高，说明其杂质含量仍然很高，突出表现为兰索拉唑冻干粉针制剂的质量不稳定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中的兰索拉唑冻干粉针制剂质量不稳定的问题，进而提供一种通过合理调整组分之间的重量配比、使其质量稳定、易于稳定贮藏的兰索拉唑制剂。为解决上述技术问题，本发明提供了一种兰索拉唑的冻干粉针制剂，包含如下重量份的组分兰索拉唑观-32份、化学稳定剂12-13. 5份、物理形态稳定剂200-230份、pH 值调节剂0-4份。所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，包含如下重量份的组分兰索拉唑观-30份、化学稳定剂13-13. 5份、物理形态稳定剂200份、pH值调节剂0-3. 5份。
所述化学稳定剂为13. 2-13. 4份。
所述化学稳定剂为葡甲胺，或者葡甲胺与依地酸钙钠、聚乙二醇、硫脲、乙二胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或多种。
所述化学稳定剂由葡甲胺、碳酸钠、依地酸钙钠组成；以重量份计，所述葡甲胺为 8份，所述碳酸钠为4. 4-5. 4份，所述依地酸钙钠为0. 0008-0. 1份。
所述葡甲胺为8份，所述碳酸钠为5. 2-5. 4份，所述依地酸钙钠为0. 004-0. 04份。
所述化学稳定剂由葡甲胺、碳酸钠、聚乙二醇组成；以重量份计，所述葡甲胺为8 份，所述碳酸钠为4. 4-5. 2份，所述聚乙二醇为0. 08-0. 3份。
所述葡甲胺为8份，所述碳酸钠为4. 8-5. 2份，所述聚乙二醇为0. 09-0. 3份。
所述化学稳定剂由葡甲胺、乙二胺、硫脲组成；以重量份计，所述葡甲胺为8份，所述乙二胺为4. 0-4. 5份，所述硫脲为0. 8-1. 0份。
所述化学稳定剂由葡甲胺、氢氧化钠组成；以重量份计，所述葡甲胺为10份，所述氢氧化钠为3. 0-3. 5份。
所述葡甲胺为10份，所述氢氧化钠为3. 2-3. 3份。
所述物理形态稳定剂为低聚右旋糖苷、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
所述pH调节剂为氢氧化钠。
本发明还进一步公开了上述的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备方法，其包括如下步骤
(1)将处方量的化学稳定剂、物理形态稳定剂溶解于常温至60°C的80%处方量的注射用水中，搅拌条件下加入兰索拉唑，使体系成为真溶液；
(2)向所述真溶液中加入pH调节剂调节溶液pH值至9. 5-12. 2，加入药用炭，加水至全处方量，搅拌30分钟后脱炭；
(3)对经脱炭处理后的溶液进行过滤除菌，在无菌环境下进行冷冻、干燥， 在-30 _60°C的温度条件、压力为25 501 的真空条件下除去水分，即可。
其中，调节溶液pH值至11.4-12.0。
在所述冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 _35°C， 进行预冻2小时；升温至温度为-35 -20°C，进行冻干5.0 6. 5h;升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ； 升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 ;35°C，进行冻干0. 5 1. 5h ；升温至温度为35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
在所述冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 _35°C， 进行预冻2小时；设置温度为-；35 -20 °C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ； 升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 ;35°C，进行冻干0. 5 1. 5h ；升温至温度为35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
相对于现有技术，本发明具有以下优点
(1)本发明在制备兰索拉唑冻干粉针制剂时，以重量份计，兰索拉唑观-32份，化学稳定剂12-13. 5份，物理形态稳定剂为200份；或兰索拉唑为28-32份，化学稳定剂为 15-18份，物理形态稳定剂为75份。上述配方中，化学稳定剂为依地酸钙钠、聚乙二醇、硫脲、葡甲胺、乙二胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或多种；物理形态稳定剂为低聚右旋糖苷、 甘露醇、山梨醇中的一种或多种。本发明人经过实验研究发现，适量降低化学稳定剂的重量份同时大幅增加物理形态稳定剂的重量份，并辅以适量的兰索拉唑和PH值调节剂，可以使得本发明制剂产品的的质量稳定性得到很大提升。经测试表明本发明所述的兰索拉唑制剂外观性状良好且保持稳定，复溶后溶液PH值稳定，不溶性微粒数量少且变化小，有关物质含量低且保持稳定，兰索拉唑的含量保持稳定。(2)本发明所述的兰索拉唑的制备工艺，在对经脱炭处理后的溶液进行冷冻处理时，采用程序升温进行冷冻处理，从而实现了对升温速度的控制，使得产品在这种阶梯性的温度变化环境中充分冻干成型，获得了良好的外观和质量稳定性。
具体实施例方式为了便于对本发明所述的技术方案进行更充分的理解，以下将结合实施例进行进一步的说明。实施例1(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸钙钠 0. 05g、碳酸钠4. 9g、甘露醇210g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液50ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。实施例2(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸钙钠 0. 02g、碳酸钠5. 3g、甘露醇215g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液50ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶1000瓶中。(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例3
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 2g、碳酸钠4. 9g、低聚右旋糖苷100g、甘露醇100g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液45ml调节溶液pH值为9. 5-10. 5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为-；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例4
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 2g、碳酸钠5. 0g、甘露醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液40ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例5
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、硫脲0. 9g、乙二胺4. 3g、山梨醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液45ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为-；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2.2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例6
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.2g、甘露醇210g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液90ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2.5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例7
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.3g、甘露醇220g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例8
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸钙钠 0. 0008g、碳酸钠4. 4g、甘露醇100g、山梨醇100g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30 分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约 1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例9
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸钙钠 0. lg、碳酸钠5. 4g、甘露醇230g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑32g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液IOOml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 -60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例10
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸钙钠 0. 004g、碳酸钠5. 2g、甘露醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例11
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸钙钠 0. 04g、碳酸钠5. 4g、山梨醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例12
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 08g、碳酸钠4. 4g、低聚右旋糖苷100g、甘露醇100g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液60ml调节溶液pH值为9. 5-10. 5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例13
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 3g、碳酸钠5. 2g、低聚右旋糖苷230g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑30g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液87. 5ml调节溶液pH值为9. 5-10. 5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 102. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例14
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 09g、碳酸钠4. Sg、低聚右旋糖苷210g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液60ml调节溶液pH值为9. 5-10. 5。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 -60°c的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例15
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 3g、碳酸钠5. 2g、甘露醇230g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑32g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液IOOml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例16
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、硫脲0. Sg、乙二胺4. 0g、山梨醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液70ml调节溶液pH值为11. 4-12. 2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为-；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 -60°c的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例17
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、硫脲1. 0g、乙二胺4. 5g、山梨醇120g、甘露醇110g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑32g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液IOOml调节溶液pH值为11. 4-12. 2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2.5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 -60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例18
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.0g、山梨醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液80ml调节溶液pH值为11. 4-12. 2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2.2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例19
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氢氧化钠3.5g、甘露醇230g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑32g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液70ml调节溶液pH值为11. 4-12. 0。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；设置温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实施例20
(1)向配制罐中加入常温至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氢氧化钠 2g、甘露醇200g，搅拌溶解，再加入兰索拉唑^g，搅拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氢氧化钠水溶液30ml调节溶液pH值为11. 4-12. 2。在溶液中加药用活性炭5g吸附杂质，补加注射用水至4000ml，室温搅拌30分钟，过滤脱炭，再用0. 22 μ m 微孔滤膜除菌过滤，在无菌环境中平均灌装入药用玻璃瓶约1000瓶中。
(3)将药用玻璃瓶放入冷冻干燥箱中，降温至_45°C，在真空状态下逐步程序升温实施冷冻、干燥。在冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 -;35°C，进行预冻2小时；升温至温度为_；35 _20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 !35°C，进行冻干 0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
(4)将冻干后的药物在-30 _60°C的温度条件下和压力为25 501 的真空条件下除去水分，压塞、出箱、轧盖、包装即得。
实验例
对本申请实施例1-20的样品进行稳定性试验，考察条件高温(60°C )。在上述条件下放置10天，取样后按照稳定性考察项目测试(用5ml注射用水复溶)，结果见表1。
表1影响因素试验试验结果
权利要求
1.一种兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，包含如下重量份的组分兰索拉唑观-32 份、化学稳定剂12-13. 5份、物理形态稳定剂200-230份、pH值调节剂0_4份。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，包含如下重量份的组分兰索拉唑观-30份、化学稳定剂13-13. 5份、物理形态稳定剂200份、pH值调节剂0-3. 5 份。
3.根据权利要求2所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述化学稳定剂为 13. 2-13. 4 份。
4.根据权利要求1或2或3所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述化学稳定剂为葡甲胺，或者葡甲胺与依地酸钙钠、聚乙二醇、硫脲、乙二胺、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述化学稳定剂由葡甲胺、碳酸钠、依地酸钙钠组成；以重量份计，所述葡甲胺为8份，所述碳酸钠为4. 4-5. 4份， 所述依地酸钙钠为0. 0008-0. 1份。
6.根据权利要求5所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述葡甲胺为8份，所述碳酸钠为5. 2-5. 4份，所述依地酸钙钠为0. 004-0. 04份。
7.根据权利要求1或2或3所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述化学稳定剂由葡甲胺、碳酸钠、聚乙二醇组成；以重量份计，所述葡甲胺为8份，所述碳酸钠为 4. 4-5. 2份，所述聚乙二醇为0. 08-0. 3份。
8.根据权利要求7所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述葡甲胺为8份，所述碳酸钠为4. 8-5. 2份，所述聚乙二醇为0. 09-0. 3份。
9.根据权利要求1或2或3所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述化学稳定剂由葡甲胺、乙二胺、硫脲组成；以重量份计，所述葡甲胺为8份，所述乙二胺为4. 0-4. 5份， 所述硫脲为0. 8-1.0份。
10.根据权利要求1或2或3所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述化学稳定剂由葡甲胺、氢氧化钠组成；以重量份计，所述葡甲胺为10份，所述氢氧化钠为3. 0-3.5 份。
11.根据权利要求10所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述葡甲胺为10份， 所述氢氧化钠为3. 2-3. 3份。
12.根据权利要求1-11任一所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述物理形态稳定剂为低聚右旋糖苷、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的兰索拉唑冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠。
14.权利要求1-13任一所述的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备方法，其包括如下步骤(1)将处方量的化学稳定剂、物理形态稳定剂溶解于常温至60°C的80%处方量的注射用水中，搅拌条件下加入兰索拉唑，使体系成为真溶液；(2)向所述真溶液中加入pH调节剂调节溶液pH值至9.5-12. 2，加入药用炭，加水至全处方量，搅拌30分钟后脱炭；(3)对经脱炭处理后的溶液进行过滤除菌，在无菌环境下进行冷冻、干燥， 在-30 _60°C的温度条件、压力为25 501 的真空条件下除去水分，即可。
15.根据权利要求14所述的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，调节溶液 PH 值至 11.4-12.0。
16.根据权利要求14或15所述的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，在所述冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 _35°C，进行预冻2 小时；升温至温度为_；35 -20°C，进行冻干5. 0 6. 5h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干3. 0 5. Oh ；升温至温度为-10 0°C，进行冻干1. 5 2. 5h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 0 2. Oh ；升温至温度为10 :35°C，进行冻干0. 5 1. 5h ；升温至温度为35 45°C，进行冻干2. Oh以上；冻干所用总时间小于30h。
17.根据权利要求16所述的兰索拉唑冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，在所述冷冻过程中，采用如下程序升温进行冷冻处理设置温度为-45 _35°C，进行预冻2小时； 设置温度为_；35 -20°C，进行冻干5. 2 6. 3h ；升温至温度为-20 -10°C，进行冻干 3. 5 4. 5h ；升温至温度为-10 0°C时，进行冻干1. 8 2. 2h ；升温至温度为0 10°C，进行冻干1. 5 2. Oh ；升温至温度为10 :35°C，进行冻干0. 5 1. 5h ；升温至温度为；35 45°C，进行冻干3. Oh以上；冻干所用总时间小于Mh。
全文摘要
本发明提供了一种兰索拉唑的冻干粉针制剂及其制备方法，用于治疗消化性溃疡，属于药品领域。本发明所述冻干粉针制剂含有兰索拉唑、化学稳定剂、物理形态稳定剂和pH调节剂，通过各组分的定量配比和协同作用，能够有效提高制剂的稳定性。本发明所述制剂产品质量稳定，使用安全，且制备方法简单，便于工业化大生产。
文档编号A61P1/04GK102552181SQ20121001923
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月20日 优先权日2012年1月20日
发明者姚建林, 汪志超, 沈建伟, 阎政, 顾志锋 申请人:江苏吴中医药集团有限公司