一种鬼臼毒素衍生物、其盐、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐；其中，R1、R2和R3独立地选自氢、硝基、卤素、三氟甲基或C1～C6的烷氧基。本发明还公开了一种鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其包括：溶剂中，在缩合剂和碱的作用下，将化合物II与化合物III进行缩合反应。本发明还公开了鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的鬼臼毒素衍生物I为一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，为研发抗癌药物打开了一个新的研究方向，拓展了鬼臼毒素衍生物抗癌药物的研究范围。
【专利说明】—种鬼臼毒素衍生物、其盐、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种鬼白毒素衍生物、其盐、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]鬼臼毒素具有显著的抗肿瘤活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊式(etoposid, vepesid,鬼臼乙叉苷,足草乙苷，VP16)和替尼泊甙(teniposide，鬼臼噻吩苷，特尼泊苷，VM26)已成为应用于临床的抗癌代表药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病及恶性淋巴瘤等有效。鬼白毒素能和微管蛋白相结合，抑制微 管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。但VP16和VM26则与鬼臼毒素不同，主要抑制DNA拓扑异构酶2，从而干扰DNA的复制。属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺钼联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，疗效较好，也用于淋巴瘤治疗。VM26对脑瘤亦有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应等。
[0003]因此，鬼白衍生物及其组合物的显著抗肿瘤活性，发展其作为新型的抗癌药物或
与其它抗癌药物联合应用的新药，将具有很大的市场，亦将产生较大的社会效益和经济效.
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题在于，提供一种与现有技术完全不同的，具有抗肿瘤作用的鬼白毒素衍生物1、其盐、其制备方法和应用。本发明的鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐为一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，为研发抗癌药物打开了一个新的研究方向，拓展了鬼白毒素衍生物抗癌药物的研究范围。
[0005]本发明提供了一种鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐；
[0006]
【权利要求】
1.一种鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的鬼臼毒素衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于=R1和R2独立地选自氢、硝基或C1~C6的烷氧基；R3选自氢、三氟甲基、卤素或C1~C6的烷氧基。
3.如权利要求1所述的鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的R1、R2和R3独立地选自氢或硝基，且R1、R2和R3不同时为氢。
4.如权利要求1所述的鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的鬼臼毒素衍生物I中， R1为甲氧基、R2为氢以及R3为甲氧基； 或者，R1为甲氧基、R2为甲氧基以及R3为氢； 或者，R1为氢、R2为甲氧基以及R3为氢； 或者，R1为甲氧基、R2为氢以及R3为氢； 或者，R1为硝基、R2为氢以及R3为氢； 或者，R1为氢、R2为硝基以及R3为氢； 或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氢； 或者，R1为氢、R2为甲氧基以及R3为甲氧基； 或者，R1为氢、R2为氢以及R3为甲氧基； 或者，R1为氢、R2为氢以及R3为三氟甲基； 或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氯； 或者，R1为氢、R2为氢以及R3为溴； 或者，R1为氢、R2为氢以及R3为氟。
5.如权利要求1所述的鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的药学上可接受的盐为碱金属的盐、碱土金属的盐或与酸形成的盐。
6.一种如权利要求1~5任一项所述的鬼白毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:包括下列步骤:溶剂中，在缩合剂和碱的作用下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，即可；
7.如权利要求6所述的鬼白毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的缩合反应包括如下步骤:溶剂中，将化合物II1、碱和缩合剂混合搅拌15~90分钟，再与化合物11混合进行缩合反应，即可。
8.如权利要求6或7所述的鬼白毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为四氢呋喃、吡啶、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜中的一种或多种。
9.如权利要求6或7所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基_3-[3-( 二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N，N'-羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-N，N，N'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、甲基膦酸酐、乙基膦酸酐、正丙基膦酸酐、丙膦酸环酸酐和苯并三唑基磷酸二乙酯中的一种或多种；所述的缩合剂的用量为化合物II的1.1~2摩尔当量。
10.如权利要求6或7所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱为吡啶、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐；所述的碱的用量为化合物II的I~5摩尔当量。
11.如权利要求10所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠；所述的碱的用量为化合物II的2~3摩尔当量。
12.如权利要求6或7所述的鬼白毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的化合物II与化合物III的投料摩尔比为1:1~1: 5。
13.如权利要求6或7所述的鬼白毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的缩合反应的反应温度为_15°C~100°C。
14.如权利要求13所述的鬼臼毒素衍生物I的制备方法，其特征在于:所述的缩合反应的反应温度为_15°C~30°C。
15.如权利要求1~5任一项所述的鬼白毒素衍生物I或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】A61K31/365GK103539801SQ201210237639
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月10日 优先权日:2012年7月10日
【发明者】肖旭华, 刘全海, 闫琪, 孙文劼, 刘珉宇, 蔡立, 肖璘, 黄晓玲, 邓轶方, 张瑱, 徐智儒, 陈仁海, 郑红艳 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院