专利名称：一种作为PPARγ配体的化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型有效的PPAR Y配体,涉及ionomycin (离子霉素)及其衍生物用于治疗PPAR Y介导的疾病。本发明属于结构生物学、生物化学与药物化学领域。
背景技术：
PPARy (过氧化物酶体增 殖体激活受体Y )是一种重要的核受体，它在调节血糖平衡和脂肪细胞分化方面具有关键作用。人工合成的PPARy配体罗格列酮(安糖健(Avandia) )和吡格列酮(Actos )均属于噻唑烷二酮衍生物(TZDs)，被广泛用于治疗二型糖尿病，其特点在于胰岛素敏感性低而并非在于胰岛素分泌依赖性。TZDs通过提高胰岛素敏感性和降低血糖浓度，明显的改善了二型糖尿病的一系列病征，但是临床使用发现其具有严重副作用，如水肿、体重增加、以及增加心脏病的发作率[Micahael etal.，Cell, 2005, 123:993-999]。TZDs药物的副作用这一不利影响已经极大地限制临床上对以TZDs为基础的PPARy的配体药物的使用。事实上，Avandia(安糖健)这一 TZD药物会提高服药者罹患心血管疾病的风险，已经被欧洲药监局和美国食品药品管理局禁止使用。因此，研究一种新型安全、高效治疗II型糖尿病的PPARy配体药物设计策略显得十分迫切。PPARy和PPAR Y配体所介导的药理作用从传统意义来说是它们通过与配体结合域(LBD)结合，招募各类共激活因子(或共阻遏因子)来调节下游靶基因。在三种PPARs蛋白中均有特别的三臂“Y”型的大口袋，能够使得他们牢固地结合单分枝配体和多分枝配体。除了大小和形状，配体结合口袋的整体疏水性在控制该口袋与其他脂溶性配体随意结合方面起着重要作用[Lihua Jin, Advanced Drug Delivery Reviews, 2010，62:1218-1226]。事实上，伴随着更多的PPARy配体的发现,尤其是类似ionomycin等一系列未产生罗格列酮所表现出的副作用的PPARy配体，使许多科研人员意识到PPARy配体所发挥的提高胰岛素敏感性方面的疗效并不与PPAR Y的完全激活剂所导致的转录活性增高直接相关。最近，Choi等人提出的PPAR Y配体通过抑制⑶K5介导的PPAR Y磷酸化而不是通过提高转录活性来对二型糖尿病起到了改善的作用。CDK5在其伴侣P35蛋白的协同作用下会活化其磷酸化PPAR Y的功能,而PPAR Y的一些包括罗格列酮及ionomycin等在内的配体可阻抑这一过程[Choi et al·，Nature, 2010，466:451-456]，这正为依据PPAR Y作为治疗糖尿病的药物靶点的分子机理设计新型药物媒介提供了新的思路。
发明内容
本发明的目的之一在于公开一种PPAR Y的配体ionomycin (离子霉素)及其衍生物的用途，其通过高特异性与高亲和力来结合靶标PPAR Y并因此调节其介导的相关功能。本发明目的之二在于公开一种PPARy与新型配体ionomycin复合物蛋白晶体结构的应用，其中，ionomycin作为一类PPAR Y非完全激活剂配体,该晶体结构如附录I的结构。本发明的另一目的在于提供一种药物设计、药物合成和药物筛选的方法，该方法根据ionomycin及其衍生物与PPARy结合的结构特点(该晶体结构如附录I)，对作为结合位点的相应功能基团进行修饰，以达到提高ionomycin作用效果的目的。本发明还提供一类用于治疗由PPARy介导的疾病的药物组合物，其包括有效量的PPAR Y配体,其特征在于根据ionomycin与离子的结合结构及位点,将其与PPAR Y结合的关键活性核心成分基团取代为可能对其与PPAR Y亲和力产生优化作用的氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子、羟基、羰基、羧基、巯基、氨基、酮基、硝基、亚硝基、磺酸基、羰基、卤甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、CI-C3烷基、CI-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环炔基、芳香烃基及其取代物，也可包括药理上可接受的盐、氨基酸、氨基酸盐、糖苷等基团或上述组合。本发明还提供一种依据蛋白质复合 物晶体衍射结构定点改变药物配体ionomycin结构的方法，其特征在于，从PPARy/罗格列酮复合物与PPAR Y/ionomycin结构比对中得出PPARy高亲和力完全激活剂配体罗格列酮中的吡啶基取代了 ionomcyin的I-羧基，因此,在ionomycin母核的I位上引入卩比唳基有可能提高ionomycin作为以PPAR Y为祀点药物的亲和力，如以下结构式I
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I I; ι 式中，Rl和R2为ionomycin结构中强电负性的两个特征基团,在金属离子(Ca2+)存在情况下，易于与其络合形成二价盐，加之其本身疏水性结构在细胞膜上可转运钙离子从而使细胞内相应的生理活动紊乱，这也是ionomycin毒性产生的重要原因。当ionomycin作为PPARy配体时，ionomycin以自由酸形式结合于PPAR Y配体结合口袋中，而非其二价盐形式存在，该结构特点决定其作为PPAR Y配体时发挥不同于传统钙离子载体的作用。为更有效发挥其作为PPARy配体抵抗糖尿病的药效，对Rl或R2进行修饰以避免其产生不必要的副作用是极其有益的。上结构式中标明Rl和R2可被如氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子、羟基、羰基、羧基、巯基、氨基、酮基、烃氧基、硝基、亚硝基、磺酸基、羰基、卤甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、环烯基、环炔基、芳香烃基及其取代物所取代，也可包括药理上可接受的盐、氨基酸、氨基酸盐、糖苷等基团或上述组合。如前述的系列化合物的举例，相应位置R2基团被乙基取代，表示为以下的结构式
权利要求
1.一种PPAR Y的配体ionomycin (离子霉素)及其衍生物的用途，其特征在于通过高特异性与高亲和力来结合PPAR Y并调节其功能。
2.—种PPARy与新型配体ionomycin复合物蛋白晶体结构的应用，其特征在于ionomycin作为一类PPAR Y非完全激活剂配体,该晶体结构如附录I的结构。
3.—种药物设计、药物合成和药物筛选的方法，其特征在于该方法根据ionomycin及其衍生物与PPARy结合的结构特点，对作为结合位点的相应功能基团进行修饰，以达到提高ionomycin作用效果的目的。
4.一类用于治疗由PPAR Y介导的疾病的药物组合物，其包括有效量的PPAR Y配体，其特征在于根据ionomycin与离子的结合结构及位点,将其与PPARy结合的关键活性核心成分基团取代为可能对其与PPARy亲和力产生优化作用的氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子、羟基、羰基、羧基、巯基、氨基、酮基、硝基、亚硝基、磺酸基、羰基、卤甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环炔基、芳香烃基及其取代物，也可包括药理上可接受的盐、氨基酸、氨基酸盐、糖苷等基团或上述组合。
5.—种依据蛋白质复合物晶体衍射结构定点改变药物配体ionomycin结构的方法,其特征在于，从PPAR Y /罗格列酮复合物与PPAR Y /ionomycin结构比对中得出PPAR Y高亲和力完全激活剂配体罗格列酮中的卩比唳基取代了 ionomcyin的1_羧基,在ionomycin母核的I位上引入吡啶基提高ionomycin作为以PPAR Y为靶点药物的亲和力，如以下结构式I
6.一类用于ionomycin及其衍生物药物设计、药物优化和药物合成的方法,该系列化合物特征为下列通式表示的化合物或其部分基团取代物，结构式II
7.如权利要求6的一类用于ionomycin及其衍生物药物设计、药物优化和药物合成的方法，其特征在于相应位置R2基团被乙基取代，表示为以下的结构式
8.—种ionomycin衍生物设计、进一步优化及药物合成的方法,根据ionomycin与二价离子络合相关的关键位点，包括由与金属离子(Ca2+)结合的I-羧基及9，11-β-二羰基而衍生的氧配离子所形成的配位键，进而取代为失去二价离子络合能力的化合物以达到影响其与离子结合并最大限度优化其与PPAR Y结合的目的。
9.一种ionomycin衍生物设计、进一步优化及药物合成的方法,根据权利要求4与权利要求5，6，7，8之间的任意组合。
10.Ionomycin及其衍生物的用途，其特征在于作为一种以PPARy为靶点的药物，用作治疗由PPARy介导的疾病。
11.权利要求I、中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作提高细胞对胰岛素敏感性的药物。
12.权利要求I、中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作稳定血糖的药物。
13.权利要求广9中任一项的药物组合物的用途，其特征在于用于制作治疗PPARY介导的疾病如癌症的药物。
全文摘要
本发明涉及一种作为PPARγ配体的化合物及其用途，本发明发现了抗生素ionomycin是一种能高亲和力并特异性结合PPARγ的新型配体，此类配体抑制CDK5对PPARγ磷酸化的能力与罗格列酮这类传统的PPARγ激活剂类似，具备通过PPARγ调节血糖代谢平衡并进一步改善二型糖尿病胰岛素敏感性低的特性，能更好的改善糖尿病的一系列标志性指标。此外ionomycin转录激活能力低，且其诱导脂肪生成、体重增加等副作用明显低于PPARγ的配体罗格列酮。本发明通过X射线晶体衍射，提供了ionomycin与PPARγ结合的三维晶体结构，从原子水平上揭示了ionomycin在PPARγ配体结合域内的特殊结合模型，该结构与属于噻唑烷二酮的罗格列酮/PPARγ蛋白复合体有着明显的区别。
文档编号A61P35/00GK102872001SQ20121025888
公开日2013年1月16日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年5月3日
发明者李勇, 郑伟莉, 金利华, 冯需辉 申请人:厦门大学