专利名称：噻唑化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型噻唑化合物。本发明还涉及含有该噻唑化合物的医药组合物。
背景技术：
近年，已明确了淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞的活性受细胞内的第二信使3’，5’-环磷酸腺苷(cAMP)控制。已知该cAMP在磷酸二酯酶(PDE)的作用下，被分解为不具有信使功能的5’-AMP，所以PDE承担了调节细胞内cAMP浓度的作用。由此，PDE与细胞内cAMP浓度具有密切的关系，故认为对于通过控制cAMP浓度的增减期待治疗效果的疾病而言，控制I3DE的活性是有效的(参见非专利文献I及2)。 迄今为止，PDE被确认存在11种同功酶O3DEl 11)，已知上述PDE在生物体内的分布状态根据组织而不同(参见非专利文献3及4)。报导了 TOE同功酶中的4型(PDE4)的特异抑制剂抑制炎症细胞的功能，认为其对结膜炎、哮喘等炎症性过敏性疾病、或多发性硬化症或关节炎等自身免疫疾病是有用的(参见非专利文献5 14)。以往，作为PDE抑制剂，在哮喘的治疗中使用茶碱。但是，茶碱对I3DE的各种同功酶具有非特异性抑制作用，不仅对TOE4，对TOE3等也发挥了抑制作用。对TOE3的抑制引起强心作用或中枢作用，可能导致心脏发生阳性变力及变时效应(参见非专利文献15)。因此，使用茶碱作为PDE抑制剂时存在常常出现副作用的问题。另一方面，至今为止，已经报道了几种对TOE4具有特异性抑制作用的化合物(参见专利文献I及2等)。但是，现有的TOE4抑制剂存在下述问题在中枢及消化道中，与高亲和咯利普兰结合位点(High Affinity Rolipram Binding Site, HARBS)结合，并发诱引呕吐作用或恶心作用等副作用，或存在无法充分发挥TOE4抑制作用的缺点。因此，现状即为现有的Η)Ε4抑制剂至今无法在临床上用作治疗剂。以上述现有技术作为背景，要求开发出不伴有副作用，能有效发挥对TOE4特异性抑制作用的化合物。专利文献I :特开昭50-157360号公报专利文献2 :特开2003-64057号公报非专利文献I Trends Pharmacol. Sci. 18 164-170,1997非专利文献2 Immunopharmacology 47 :127-162, 2000非专利文献3 J. Allergy. Clin. Immunol. 108 :671-680,2001非专利文献4 :MoI. Pharmacol. 64 :533-546,2003非专利文献5 Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 157 :351-370,1998非专利文献6 Monaldi. Arch. Chest. Dis. 57 :48-64,2002非专利文献7 Arzneimittelforschung 44 163-165,1994
非专利文献8 Eur. J. Pharmacol. 229 :45-53,1992非专利文献9 :Inflammation 17 :25-31,1993非专利文献10 Nat. Med. I :244-248,1995非专利文献11 J. Neuroimmunol. 79 :54-61,1997非专利文献12 Clin. Exp. Immunol. 100 :126-132,1995非专利文献13 Clin. Exp. Immunol. 108 :415-419,1997非专利文献14 J. Immunol. 159 :6253-6259,1997非专利文献15 Physiol. Rev. 76 :725-748,1995
非专利文献16 J. Clin. Pathol. 54 :577-589, 2001非专利文献17 :Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 1:377-392,2002非专利文献18 Curr. Opin. Pharmacol. 3 :449-455, 2003非专利文献19 J. Infus. Nurs. 26 :319-325, 200
发明内容
本发明的目的为解决上述现有技术的问题。具体而言，本发明目的为提供对TOE4具有特异性抑制作用的新型噻唑化合物及含有该化合物的医药组合物。本发明的其他目的为提供发挥对Η)Ε4特异性抑制作用的TOE4抑制剂。本发明的另一其他目的为提供特应性皮炎的预防或治疗剂及特应性皮炎的治疗方法。本发明人等探索了具有TOE4抑制作用的新型化合物，结果发现具有新型结构的噻唑化合物特异性高，具有远离HARBS结合活性的较强的TOE4抑制作用。还发现该噻唑化合物基于上述TOE4抑制作用发挥了对特应性皮炎的预防或治疗效果。并且进一步发现该噻唑化合物能发挥TNF-α产生抑制作用或IL_4产生抑制作用。在自身免疫疾病或过敏性疾病等慢性炎症疾病中，已知免疫活性细胞产生的细胞因子类为重要的致炎介质，其中，肿瘤坏死因子(TNF)-a或白细胞介素(IL)_4具有重要的作用(参见非专利文献16 19)。因此，具有TNF-a产生抑制作用或IL_4产生抑制作用的化合物在临床上是有用的。本发明基于上述知识，并进行反复研究，从而完成了本发明。S卩，本发明提供下述噻唑化合物项I.通式(I)表示的化合物、其旋光体或其盐，
权利要求
1.通式(I)表示的化合物、其旋光体或其盐，
2.如权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐，其中，Rl为3，4-ニ Cl 6烷氧基苯基。
3.如权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐，其中，R2为下述基团 (a)苯基，苯环可以被选自下述基团中的至少I种取代，所述基团为(a-1)羟基、(a-2)齒原子、(a-3) 1 原子取代或未取代的Cl 6烧基、(a_4) 1 原子取代或未取代的Cl 6烷氧基、(a-5)Cl 6烷氧基Cl 6烷氧基、(a_6)可以被Cl 6烷基取代的氨基Cl 6烧氧基、(a-7)亚甲_■氧基、(a-8)羧基、(a~9)苯氧基、(a~10)Cl 6烧氧基羰基、(a~lI)Cl 6烷酰氧基、(a-12)Cl 6烷酰基、(a_13)氰基、(a_14)硝基、(a_15)Cl 6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被Cl 6烷基取代的氨基、(a_18)Cl 6烷酰基氨基、(a_19)Cl 6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a_22)咪唑基、(a_23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a_26)可以被Cl 6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基Cl 6烷氧基； (c)吡啶基，吡啶环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为(c-l)羟基、(c-2)Cl 6烷基、(c-3)Cl 6烷氧基、(c_4)苯基Cl 6烷氧基及(c_5)Cl 6烷氧基擬基; (d)呋喃基，呋喃环可以被Cl 6烷基取代； (e)噻吩基，噻吩环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为卤原子、(e-2) I 6烷基及(e-3)Cl 6烷氧基； (g)噻唑基，噻唑环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为(g_l)Cl 6烷基及(g-2)可以被Cl 6烷氧基取代的苯基； (h)吡咯基，吡咯环可以被Cl 6烷基取代；或 (i)咪唑基，咪唑环可以被Cl 6烷基取代。
4.如权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐，其中，A为下述基团 ⑴基团-C0-B-，B表示亚甲基、亚こ基或1，3_亚丙基； (ii)基团_C0-Ba-，Ba表不亚こ稀基； (iii)基团-CH(OH)-B-，B表示亚甲基或亚こ基； (iv)基团-COCH(C00R3)-Bb-，R3表示甲基、こ基或叔丁基，Bb表示亚甲基或亚こ基；或 (V)基团-Be-，Be表示亚こ基、1，3_亚丙基或四亚甲基。
5.如权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，Rl为3，4-ニ Cl 6烷氧基苯基；R2为下述基团，所述基团为 (a)苯基，苯环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为(a_l)羟基、(a-2)齒原子、(a_3)齒原子取代或未取代的Cl 6烧基、(a_4)齒原子取代或未取代的Cl 6烷氧基、(a-5)ci 6烷氧基Cl 6烷氧基、(a_6)可以被Cl 6烷基取代的氨基Cl 6烷氧基、(a-7)亚甲ニ氧基、(a-8)羧基、(a_9)苯氧基、(a-10)Cl 6烷氧基羰基、(a-11) Cl 6 烷酰氧基、(a-12)Cl 6 烷酰基、(a_13)氰基、(a_14)硝基、(a_15)Cl 6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被Cl 6烷基取代的氨基、(a_18)Cl 6烷酰基氨基、(a-19)Cl 6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a_22)咪唑基、(a_23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a_26)可以被Cl 6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基Cl 6烷氧基； (c)吡啶基，吡啶环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为(c-l)羟基、(c-2)Cl 6烷基、(c-3)Cl 6烷氧基、(c_4)苯基Cl 6烷氧基及(c_5)Cl 6烷氧基擬基; (d)呋喃基，呋喃环可以被Cl 6烷基取代； (e)噻吩基，噻吩环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为卤原子、(e-2) I 6烷基及(e-3)Cl 6烷氧基； (g)噻唑基，噻唑环可以被选自下述基团中的至少I种基团取代，所述基团为(g_l)Cl 6烷基及(g-2)可以被Cl 6烷氧基取代的苯基； (h)吡咯基，吡咯环可以被Cl 6烷基取代；或 (i)咪唑基，咪唑环可以被Cl 6烷基取代； A表示下述基团 (i)基团-C0-B-，B的定义与上述定义相同； (ii)基团-CO-Ba-，Ba的定义与上述定义相同；(iii)基团-CH(OH)-B-,B的定义与上述定义相同； (iv)基团-COCH(C00R3)-Bb-，R3及Bb的定义与上述定义相同；或 (V)基团-Be-, Be的定义与上述定义相同。
6.ー种医药组合物，含有权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐。
7.一种磷酸ニ酯酶4抑制剂，所述磷酸ニ酯酶4抑制剂含有权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐作为有效成分。
8.一种特应性皮炎的预防或治疗剂，所述特应性皮炎的预防或治疗剂含有权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐作为有效成分。
9.一种特应性皮炎的治疗方法，所述特应性皮肤炎的治疗方法包括下述步骤对包括人在内的哺乳类动物给与有效量的权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐。
10.权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐在特应性皮肤炎的预防或治疗剂的制备中的应用。
11.权利要求I所述的化合物、其旋光体或其盐在磷酸ニ酯酶4抑制剂的制备中的应用。
全文摘要
本发明目的为提供对PDE4具有特异性抑制作用的通式(1)表示的新型噻唑化合物、其旋光体及其盐。
文档编号A61P43/00GK102816130SQ20121028647
公开日2012年12月12日 申请日期2005年5月16日 优先权日2004年5月17日
发明者竹村勋, 渡边研二, 大岛邦生, 伊藤展明, 春田淳平, 日山英孝, 千寻正利, 川染秀树, 坂本阳子, 石山广信, 住田卓美, 藤田和彦, 北垣英树 申请人:大塚制药株式会社