一种γ-分泌酶抑制剂及其用途
【专利摘要】本发明涉及如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物：其中，R1为H，或者CH3；R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；芳香基、取代芳香基；R3，R4为H，卤素，C1-3烷基。
【专利说明】—种Y-分泌酶抑制剂及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物，是Y分泌酶的抑制剂并且其用于治疗或预防与Y分泌酶有关的疾病如肿瘤。
【背景技术】
[0002]癌症是世界上死亡率最高的疾病之一。对于大部分肿瘤，仍然存在与极差的预后相关的高复发率和转移率。目前可用的药物包括细胞毒性化学治疗、抗血管生成剂和靶向药物。由于治疗过程中出现的耐药性和毒性(例如，血液学毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、和神经毒性)，使用大部分目前可用的抗癌药物获得的临床益处是有限的。
[0003]癌症是一种以不可控的增殖为特征的疾病。在对驱动癌症的信号通路深入研究的过程中，人们发现肿瘤中存在一群具有干细胞特征的细胞，这些细胞不断分化成具有增殖特性的bulk细胞。其中影响干细胞的通路之一为Notch途径。
[0004]最早认为，Notch信号通路的功能是维持细胞的未分化状态，使细胞对诱导分化信息的反应变得容易，研究证明它能够抑制T细胞等血细胞的分化。进一步的研究表明Notch信号通路的功能远不止这些，Notch信号通路通过调控细胞的分化、增殖和凋亡从而影响正常组织和细胞生长、发育和疾病发生的很多关键环节，不同种类细胞中的Notch通路能阻止或促进细胞的分化，并且在肿瘤干细胞向肿瘤发展的过程中也发挥重要作用，如vanEs等发现在肠道中Notch通路被激活后肿瘤干细胞活性才能增加并形成肠道肿瘤[NatCommun.2010 May17 ；1(2): 1-5]。据文献(Cell，1991，66: 649-661)报道Notch 是通过Akt, P38，STAT3等基本信号通路调节干细胞增殖的。Notch和肿瘤的关系最先是在T细胞白血病中发现的:由点突变或者染色体易位t (7 ；9) (q34: q34.3)引起的T细胞白血病中，Notch通路都是持续活化的[Trends Mol Med.2004Dec ；10(12): 591-8]。随后的研究表明，许多肿瘤都与Notch信号通路活性的改变有关。
`[0005]Notch的活化需要经过两步蛋白酶水解过程剪切全长的Notch受体，从而释放出Notch的胞内段结构域NI⑶。介导这一过程的蛋白酶之一为Y-分泌酶。Y-分泌酶抑制剂可阻断由Y -分泌酶介导的Notch受体酶切过程,使Notch受体分子无法转变成有效的活性片段，从而抑制Notch信号通路的激活，阻止Notch的活化。Y -分泌酶是抗肿瘤药物开发的一个重要靶点。
[0006]因此，医学上非常需要更好的Y -分泌酶抑制剂，从而进一步改善肿瘤患者的治疗现状。
【发明内容】
[0007]本发明提供如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物、使用这种化合物的方法和包含这种化合物及其盐的药物组合物。
[0008]
【权利要求】
1.如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-3烷基、-(CR’ R”)n-CF3、- (CR’ R”)n-CHF2、-(CR’ R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，η = 0_2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；或为苯基、取代苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-3烷基、-(CR’ R”)n-CF3、- (CR’ R”)n-CHF2、-(CR’ R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，η = 0_2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；或为苯基、卤素取代苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中该化合物为:
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一所述的化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求1-4中任一所述化合物或权利要求5所述药物组合物在制备Y分泌酶参与的疾病的预防、治疗药物中的用途。
7.权利要求1-4中任一项化合物或权利要求5所述药物组合物在制备治疗肿瘤和阿尔茨海默病的药物中的用途。`
【文档编号】A61P25/28GK103664904SQ201210347565
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2012年9月7日
【发明者】王丽梅, 李振 申请人:李振, 王丽梅