新氮杂螺环癸酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1和R2如本文中所述，包含所述化合物的组合物，它们的药用盐和酯，以及使用所述化合物的方法。
【专利说明】新氮杂螺环癸酮化合物
[0001]本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。
[0002]本发明提供新的式⑴化合物:
【权利要求】
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基烷基或氧代吡咯烷基烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是2-氟乙氧基甲基、2，2-二氟乙氧基甲基或2，2，2-三氟乙氧基甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是2-氟乙氧基甲基或2，2-二氟乙氧基甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是2-氟乙氧基甲基。
7.根据权利要求1至 5中任一项所述的化合物，其中R1是2，2-二氟乙氧基甲基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是2，2，2-三氟乙氧基甲基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氧代吡咯烷基烷基。
10.根据权利要求1、2或9中任一项所述的化合物，其中R1是2-氧代吡咯烷-1-基甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氧代哌啶基烷基。
12.根据权利要求1或10所述的化合物，其中R1是2-氧代哌啶-1-基甲基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是2-氟乙氧基甲基、2，2_二氟乙氧基甲基、2, 2, 2- 二氣乙氧基甲基、2_氧代卩比略烧-1-基甲基或2_氧代喊唳-1-基甲基。
14.根据权利要求1、2或13中任一项所述的化合物，其中R1是2-氟乙氧基甲基、2，2- 二氟乙氧基甲基或2-氧代卩比咯烧-1-基甲基。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个独立地选自烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的卩比唳基被一个选自二氟甲基、2, 2, 2- 二氟-1-轻乙基、异丙氧基和1，1，1- 二氟丙-2-基氧基的取代基取代。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一至二个独立地选自齒代烧基、轻基齒代烧基、烧氧基和齒代烧氧基的取代基取代。
18.根据权利要求1至14或17中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个选自齒代烧基、轻基齒代烧基、烧氧基和齒代烧氧基的取代基取代。
19.根据权利要求1至14或16至18中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个选自二氟甲基、2, 2, 2-二氟-1-轻乙基、异丙氧基和1，1，1- 二氟丙-2-基氧基的取代基取代。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个选自异丙氧基和I，I，1- 二氟丙_2_基氧基的取代基取代。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R2是4-(异丙氧基)苯基或4-(I, I, 1-二氣丙-2-基氧基)苯基。
22.根据权利要求1至14、17或18中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个卤代烷基取代。
23.根据权利要求1至14、16至19或23中任一项所述的化合物，其中R2是4_(三氟甲基)苯基。
24.根据权利要求1至14、17或18中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个羟基卤代烷基取代。
25.根据权利要求1至14、16至19或24中任一项所述的化合物，其中R2是4-(2，2，2- 二氣-1-轻乙基)苯基。
26.根据权利要求1至15、17或18中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个烷氧基取代。
27.根据权利要求1至21或26中任一项所述的化合物，其中R2是4_(异丙氧基)苯基。
28.根据权利要求1至15、17或18中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基，其中取代的苯基被一个齒代烧氧基取代。
29.根据权利要求1至21或28中任一项所述的化合物，其中R2是4-(1，1，1-三氟丙_2_基氧基)苯基。
30.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2是取代的吡啶基，其中取代的批唳基被一至二个独立地选自齒代烧基、轻基齒代烧基、烧氧基和齒代烧氧基的取代基取代。
31.根据权利要求1至15或30中任一项所述的化合物，其中R2是取代的吡啶基，其中取代的批唳基被一个选自烧氧基和齒代烧氧基的取代基取代。
32.根据权利要求1至16、30或31中任一项所述的化合物，其中R2是取代的吡啶基，其中取代的批唳基被一个选自异丙氧基和I，I，1- 二氟丙_2_基氧基的取代基取代。
33.根据权利要求1至16或30至32中任一项所述的化合物，其中R2是6-异丙氧基批唆_3_基。
34.根据权利要求1至16或30至32中任一项所述的化合物，其中R2是6-(1，1，1-三氣丙_2_基氧基)批唳_3_基。
35.根据权利要求1至34中任一项所述化合物，所述化合物是式(Ia)的化合物
36.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，所述化合物是式(Ib)的化合物
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，所述化合物选自: (5 α，8a )-8-羟基-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)_2_(4_(三氟甲基)苯基)_2_氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8-羟基_8_ (2_氧代-哌啶-1-基甲基)_2_ (4_三氟甲基-苯基)_2_氮杂-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α,8 α )-8-羟基_2_ (4_异丙氧基苯基)-8- ((2_氧代吡咯烷_1_基)甲基)_2_氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α ,8 α )-8-羟基_2_ (4-异丙氧基苯基)-8- ((2-氧代哌啶_1_基)甲基)_2_氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8- (2，2- 二氟-乙氧基甲基)-8-羟基_2_ (4_异丙氧基-苯基)_2_氮杂-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α , 8 α ) -8-羟基_2_(6_异丙氧基-吡啶_3_基)_8_(2_氧代-吡咯烷_1_基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α ,8α) _8_轻基_2_ (6-异丙氧基批P定_3-基)-8- ((2,2, 2-二氣乙氧基)甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8-羟基 _8_ (2_ 氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-[4- ((R) -2,2, 2_ 三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8-羟基 _8_ ((2_ 氧代吡咯烷 _1_ 基)甲基)_2_ (4_ ((R) -1，I，1-三氟丙-2-基氧基)苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8-羟基 _8_ ((2_ 氧代吡咯烷-1-基)甲基)_2_ (6_ ((S) -1，I，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α ,8α) _8_ ((2-氣乙氧基)甲基)轻基 -2- (6- ((S) -1, I, 1- 二氣丙 -2- 基氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8α )-8-((2-氟乙氧基)甲基)_8_羟基_2_(4_异丙氧基苯基)_2_氮杂螺[4.5]癸-1-酮； 及其药用盐。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，所述化合物选自: (5 α,8 a )-8-羟基_2_ (4_异丙氧基苯基)-8- ((2_氧代吡咯烷_1_基)甲基)_2_氮杂螺[4.5]癸-1-酮； (5 α，8 α ) -8- (2，2- 二氟-乙氧基甲基)-8-羟基_2_ (4_异丙氧基-苯基)_2_氮杂-螺[4.5]癸-1-酮； (5 α ,8α) -8_ ((2-氣乙氧基)甲基)_8-轻基_2- (6-(⑶_1,1,1- 二氣丙_2-基氧基)吡啶-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮； 及其药用盐。
39.一种制备根据权利要求1至38中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至38中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
42.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病的用途，所述疾病由与酶激素敏感脂酶相关的紊乱引起。
43.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
44.根据权利要求43所述的用途，其用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
45.根据权利要求43或44所述的用途，其用于治疗或预防糖尿病。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的用途，其用于治疗或预防II型糖尿病。
47.根据权利要求43 所述的用途，其用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
48.根据权利要求43或47所述的用途，其用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
49.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
50.根据权利要求49所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
51.根据权利要求49或50所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
53.根据权利要求49所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
54.根据权利要求49或53所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
55.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
56.根据权利要求55所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
57.根据权利要求55或56所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防II型糖尿病。
59.根据权利要求55所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
60.根据权利要求55或59所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
61.一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至38中任一项所述的化合物。
62.根据权利要求61所述的方法，所述方法用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
63.根据权利要求61或62所述的方法，所述方法用于治疗或预防糖尿病。
64.根据权利要求61至63中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防II型糖尿病。`
65.根据权利要求61所述的方法，所述方法用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
66.根据权利要求61或65所述的方法，所述方法用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至38中任一项所述的化合物。
67.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，所述化合物根据权利要求39的方法制造。
68.如上所述的本发明。
【文档编号】A61P3/00GK103429569SQ201280013275
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月14日 优先权日:2011年3月17日
【发明者】丹尼尔·洪齐格, 维尔纳·奈德哈特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司