作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物的制作方法
【专利摘要】本文公开了式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、或溶剂合物或前药，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、B以及环C如说明书所定义，并且其中所述Y-B部分和所述NH-C(=X)-NH部分呈反式构型，所述化合物是TrkA激酶抑制剂并且适用于治疗可以用TrkA激酶抑制剂治疗的疾病，如疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病。
【专利说明】作为TRKA激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
[0001]发明背景
[0002]本发明涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制造所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，本发明涉及吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物，所述化合物显示出TrkA激酶抑制作用并且所述化合物适用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病。
[0003]疼痛病状的当前治疗方案利用若干种类的化合物。阿片样物质(如吗啡)具有若干缺点，包括催吐、便秘和负面呼吸效应，以及成瘾的可能。非类固醇抗炎止痛剂(NSAIDjnC0X-1型或C0X-2型)也具有缺点，包括在治疗严重疼痛中功效不足。另外，C0X-1抑制剂可以引起粘膜溃疡。因此，持续存在对用于缓解疼痛尤其慢性疼痛的新型和更有效的治疗的需要。
[0004]Trk's是由称为神经营养因子(NT)的一群可溶性生长因子所激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有三个成员:TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养因子之中的是⑴激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生神经营养因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。Trk’ s在神经元组织中广泛表达，并且牵涉神经元细胞的维持、信号传递和存活(Patapoutian, A.等，Current Opinion inNeurobiology, 2001, 11, 272-280)。
[0005]已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的许多临床前动物模型中有效。例如，已示出如RN-624的拮抗性NGF和TrkA抗体在炎症性和神经病性疼痛的动物模型中有效(Woolf, C.J.等(1994) Neuroscience62, 327-331 ;Zahn, P.K.等(2004) J.Pain5, 157-163 ；McMahon, S.B.等，(1995)Nat.Med.1, 774-780 ；Ma, Q.P.和 Woolf, C.J.(1997)NeuroReport8, 807-810 ；Shelton, D.L.等(2005)Painll6, 8-16 ;Delafoy, L.等(2003)Painl05, 489-497 ；Lamb, K.等(2003) Neurogastroenterol.Motil.15, 355-361 ；Jaggar, S.1.等(1999) Br.J.AnaestL 83，442-448)并且在神经病性疼痛动物模型中有效(Ramer，M.S.和 Bisby1M.A.(1999) Eur.J.Neurosc1.11, 837-846 ；Ro, L.S.等(1999) ; Herzberg, U.等，Pain79, 265-274(1997)Neuroreport8, 1613-1618 ;Theodosiou，M.等(1999)Pain81, 245-255 ;Li, L.等(2003)Mol.Cell.Neurosc1.23, 232-250 ；Gwak, Y.S.等(2003)Neurosc1.Lett.336, 117-120)。
[0006]还已显示由肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞所分泌的NGF直接刺激位于周围疼痛纤维上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型证实，用单克隆抗体中和NGF将癌症相关的疼痛抑制至类似或超过吗啡的最高耐受剂量的程度。因为TrkA激酶可充当NGF驱动的生物反应的中介者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可提供慢性疼痛病况的有效治疗。
[0007]近期的文献也已显示，Trk激酶的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，包括成神经细胞瘤(Brodeur, G.M.，Nat.Rev.Cancer2003, 3，203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、结肠直肠癌(Bardelli, A., Science2003, 300，949)、黑素瘤(Truzzi, F.等，Dermato-Endocrinology2008，3 (I)，第 32-36页)、头颈癌(Yilmaz, T.等，Cancer Biology and Therapy2010, 10(6),第 644-653 页)、胃癌(Du, J.等，World Journal of Gastroenterology2003, 9 (7),第 1431-1434 页)、肺癌(Ricci A.,等，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology25 (4),第 439-446 页)、乳癌(Jin, ff.等,Carcinogenesis2010, 31 (11),第 1939-1947 页)、成胶质细胞瘤(ffadhwa, S.等，Journal of Biosciences2003, 28 (2),第 181-188 页)、成神经管细胞瘤(Gruber-Ol ipitz, M.等，Journal of Proteome Research2008, 7 (5),第 1932-1944 页)、分泌性乳癌(Euthus, D.M.等，Cancer Cell2002,2 (5),第347-348 页)、唾液腺癌(Li, Y.-G.等，Chinese Journal of Cancer Prevention andTreatment2009, 16(6),第 428-430 页)、乳头状甲状腺癌(Greco, A.等，Molecular andCellular Endocrinology2010, 321 (I),第 44-49 页)以及成人骨髓性白血病(Eguchi, M.等，Bloodl999，93(4)，第1355-1363页)。在癌症的临床前模型中，Trk A、Trk B和TrkC的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和停止肿瘤转移中都有效(Nakagawara, A.(2001)Cancer Letters 169:107-114 ；Meyer, J.等(2007)Leukemia, 1-10 ；Pierottia, M.A.和 Greco A., (2006)Cancer Letters232:90-98 ；Eric Adriaenssens, E.等 CancerRes (2008)68:(2)346-351)。
[0008]另外，已显示神经营养因子/Trk途径的抑制在用NGF抗体或Trk A的非选择性小分子抑制剂的炎症性疾病的临床前模型的治疗中有效。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已牵涉以下的临床前模型:包括哮喘的炎症性肺疾病(Freund-MicheI，V;Frossard, N.，Pharmacology&Therapeutics (2008) 117 (I)，52-76)、间质性膀胱炎(Hu Vivian Y 等 TheJournal of Urology (2005)，173 (3)，1016-21)、包括溃瘍性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn’sdisease)的炎症性肠 病(Di Mola，F.F 等，Gut (2000)46 (5)，670-678)和如特应性皮炎(Dou, Y.-C.等Archives of Dermatological Research (2006) 298 (I)，31-37)、湿疫和牛皮癖(Raychaudhuri, S.P.等，J.1nvestigative Dermatology (2004) 122 (3), 812-819)的炎症性皮肤疾病。
[0009]TrkA受体还被认为对人类宿主中寄生虫感染克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)(恰加斯病(Chagas disease))的疾病感染过程是关键的(de Melo-Jorge, M.等，Cell Host&Microbe (2007)I(4)，251-261)。
[0010]Trk抑制剂还可在治疗与骨重塑调节的不平衡相关的疾病中得到使用，如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。骨转移是常见的癌症并发症，患有晚期乳癌或前列腺癌的患者中高达70%并且患有肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌的患者中大约15%至30%会出现所述并发症。溶骨性转移可以引起严重疼痛、病理性骨折、致命性高钙血症、脊髓压迫以及其它神经压迫综合症。由于这些原因，骨转移为癌症的严重和高代价(costly)并发症。因此，可以诱导增殖性成骨细胞凋亡的药剂将是非常有利。在骨折的小鼠模型中，已在骨形成区中观察到TrkA受体的表达(K.Asaumi，等，Bone (2000) 26 (6) 625-633)。另外，在几乎所有的骨形成细胞中观察到NGF的定位(K.Asaumi等)。最近，证实了 Trk抑制剂抑制由结合人hFOB成骨细胞中的所有三种Trk受体的神经营养因子所激活的酪氨酸信号传递(J.Pinski等，(2002)62，986-989)。这些资料支持了在癌症患者中使用Trk抑制剂来治疗如骨转移的骨重塑疾病的基本原理。[0011]认为适用于治疗疼痛或癌症的若干种类的Trk激酶的小分子抑制剂是已知(Expert Opin.Ther.Patents(2009) 19(3), 305-319)。
[0012]发明概述
[0013]现已发现吡咯烷基脲、吡咯烷基硫脲和吡咯烷基胍化合物是TrkA的抑制剂，并且可适用于治疗如疼痛(包括慢性疼痛和急性疼痛)的病症和疾病。本发明的化合物可适用于治疗多种类型的疼痛，包括炎症性疼痛、神经病性疼痛以及与癌症、手术和骨折相关的疼痛。另外，本发明的化合物可适用于治疗癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病。
[0014]更具体来说，本文提供式I化合物:
[0015]
【权利要求】
1.一种式I化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: B和所述NH-C (=X) -NH部分呈反式构型；Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基； X是O或S ; R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、单氟(1_6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基或(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基；
R2 是 H、F 或 OH ;
B 是 Ar1 或 hetAr1 ； Ar1是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、CF3> CF3O-,(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基以及(1-6C)烷基； hetAr1是5至6元杂芳基，其具有I至3个独立地选自N、S和O的环杂原子，并且任选被I至2个独立地选自以下的基团取代:(1-6C)烷基、卤素、OH、CF3> NH2以及羟基(1-2C)烷基; 环C是
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是O。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是S。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1_6C)烷基和二氟(1-6C)烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中B是Ar1。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Ar1是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环B是hetAr1。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中环B是任选被I至2个独立地选自(1-6C)烷基或卤素的基团取代的吡啶基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中环C是式C-1。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中: R4是H、OH、(1-6C)烷基、单氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基-羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺酰胺基(1-6C)烷基、磺酰胺基(1-6C)烷基、羟基-羰基(1-6C)烷基、hetAr3 (1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、单氣(1-6C)烷氧基、二氣(1-6C)烷氧基、二氣(1-6C)烧氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1_6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1_6C)烷氧基、hetCyc2 (1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(l_6C)烷氧基、(1-4C 烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、hetAr4或Ar4 ;并且 R5是H、(1-6C)烷基、单氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1_4C)烷基、(1_3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC (=0) -、(1-6C)烷基硫基，或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基:卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4选自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1_6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、hetAr4以及Ar4。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4选自(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基以及(3-6C)环烷基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R4选自(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基以及(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中R4选自hetAr4和Ar4。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4为Ar4。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R5选自H、卤素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基硫基，或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基:卤素、(1_6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R5选自H、卤素和(1-6C)烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R5是(1-6C)烷基。
21.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中: R4和R5连同其所连接的原子一起形成5至6元饱和碳环，其任选被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取 代，或 R4和R5连同其所连接的原子一起形成5至6元饱和杂环，其具有选自N、0或S的环杂原子，其中所述环氮原子任选被(1_6(:烷基)(:(=0)0-或(1-6)酰基取代，并且所述硫环原子任选被氧化成S (=0)或SO2。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R3选自H、Ar2、hetAr2和(1-6C)烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R3选自Ar2和(1-6C)烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R3是Ar2。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R2是H。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd是H。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中式I的所述Y-B部分和所述-NH-C (=X)-NH-部分的绝对构型为式C所示的反式构型:
28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中式I的环B和所述-NH-C (=X)-NH-部分的绝对构型为式D所示的反式构型:
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中Y是键。
30.如要求I所述的化合物，其选自实例I至649的化合物。
31.一种药物组合物，其包含如在权利要求1至30中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
32.一种用于在哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染,所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如在权利要求1至30中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
34.一种如在权利要求1至30中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染。
35.一种如在权利要求1至30中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染的药剂中的用途。
36.一种用于制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括: (a)对于X是O的式I化合物，使具有式II的相应化合物 与具有式III的相应化合物
37.一种用于制备I1-A的对映异构体I的方法，所述方法包括: 制备外消旋反式I1-A
【文档编号】A61K31/4178GK103649076SQ201280034583
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月9日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】S.艾伦, S.W.安德鲁斯, J.F.布莱克, K.R.康德罗斯基, J.哈斯, L.黄, 降于桐, T.克尔彻, G.R.科拉科夫斯基, 徐钟裱 申请人:阵列生物制药公司