专利名称：丹参酮咪唑类化合物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，涉及一些新型抗雄激素受化合物，含所述化合物的药物剂型及其使用方法，特别是丹参酮类化合物及其用途。
背景技术：
在老年男性中许多疾病和雄性激素水平有关。男性随着年龄的增长，身体内雄激素的水平会下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降等现象。相反，体内雄激素水平过高同样会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病，还有其他一些疾病和雄激素水平有关，休体皮肤毛中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发，青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉不刺的生长等。利用抗雄激素可以治疗上述和雄激素相关的疾病。选择性抗雄激素是这一领域的研究方向，对人体不同器官的雄激素受体具有选择性的抗雄激素的这关药物设计的目标。对上述疾病采用抗雄激素治疗往往是必须的。雄性激素受体(Androgen receptor, AR)是一类在生物体内广泛分布的，配基激活的核转录因子超家族成员，Chang和Lubean等分别在不同实验室成功克隆AR基因(Science, 1988, 240 (4850):324-326.，Science，1988，240 (4850): 327-330)。雄性激素受体在前列腺的生长发育、功能维持以及前列腺癌的发生发展及恶化转移过程中均发挥着极为重要的作用。前列腺癌是欧美发达国家最常见的男性恶性肿瘤，占男性癌症死因的第2位。2012年美国被诊断患有前列腺癌的约241740人，约28170人因患前列腺癌死亡(SiegelR, et.al., Cancer J Clin2012; 62 (I): 10-29 (2012))。目前我国前列腺癌的发病低于西方国家的发病率，但是我 国近年来呈现迅速上升的趋势。北京市男性PCa发病率由2001年的5.53/10万上升至2010年的16.62/10万，9年增长200.5%，年均增长9.2%，在前十大男性恶性肿瘤中居第5位。由此可以预计，随着发病率的快速显著上升，前列腺癌将逐渐成为威胁我国男性健康的常见肿瘤之一。一些抗雄性激素受体药物，如氟他胺(flutamide，HF)和比卡鲁胺(bicalutamide)已广泛用于临床治疗前列腺癌。(Crawford et al., NewEngl.J.Med., 321, 419-424 (1989)),但该药有很多苜丨J 作用(Neumann et al., J.Clin.0ncol.，I, 41-65(1982))。氟他胺和比卡鲁胺为非留体类抗雄性激素受体药物，虽然已广泛用于治疗前列腺癌，一些抗雄性激素受体药物可以作为雄激素受体激动剂可能会导致“抗雄激素撤除综合征”(Miyamoto et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 95，7379-7384 (1998))。对“氟他胺撤除综合征”目前一般认为雄激素受体基因发生突变，氟他胺的代谢产物激活雄激素受体的目标基因，如前列腺特异抗原(PSA)，导致PSA上升，停止后PSA下降。事实上，另一个雄激素受体辅助激活子ARA70的过表达能使AR被雄性激素受体拮抗剂激活，从而造成以雄性激素受体拮抗剂法治疗的前列腺癌的复发，甚至发展为非雄激素依赖性前列腺癌(Yeh et al.，The Lancet, 349，852-853 (1997))，因此迫切需要开发更有效的抗雄激素新药，用于治疗晚期前列腺癌。在新药开发设计过程中，通过对天然化合物的结构修饰和改造来提高其生物活性，提高治疗的靶向性，降低药物毒性是新药开发的研究重点和难点。其中从中国传统中药宝库中提取有效单体发现活性成份为先导化合物，再进行结构改造，是新药开发的有效途经，目前约有一半左右的临床用药是天然产物及其衍生物。丹参为唇科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的根及根莖，始载于《神农本草经》，是我国常见传统中药，在临床上具有多方面疗效，如活血调经、镇痛止痒、养心安神等功效，目前主要用于治疗心血管、高血压、脑缺血等疾病，其主要化学活性成分为邻醌结构丹参酮类化合物。我们已发现该类化合物具有良好的抗雄性激素受体活性，(徐德锋，张传祥，纪叶俊，丹参酮类化合物及其应用，中国专利:CN102127037A)，本发明是在此基础上以丹参酮为母体化合物进行结构修饰合成一系列丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脱发、青春痘、多毛症等与雄激素有关的疾病。本发明还涉及丹参酮类化合物作为药物的应用，将丹参酮类化合物作为雄性激素受体拮抗剂的有效成分，单独应用或者合用或与可接受的赋形剂等结合，按照常规的方法制成口服剂或非口服型用于治疗与雄性激素相关疾病。本发明指用于治疗人类和动物疾病或生理紊乱，特别是用于治疗人类疾病或生理紊乱类的药物或药物组成，这些药物或药物组成含用下述化合物通式的化合物或组成的盐，或适当的药学上可接受的载体或稀释液，这些人类疾病或生理紊乱包括前列腺癌和其他与雄激素受体相关的人类疾病和不适合症状，如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖，这些药物或药物组成还可有其他用途，如男性避孕等与雄激素有关的疾病。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，寻找一类活性高的一类抗雄性激素受体化合物，提供一种丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗与雄激素相关的疾病，可用于治疗前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖等疾病。本发明主要目的是提供该类化合物的化学结构和医学用途。丹参酮咪唑类化合物，涉及具有以下结构通式的化合物III，
权利要求
1.丹参酮咪唑类化合物，其特征在于为具有以下结构通式的化合物III，
2.丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行:在反应瓶中加入丹参酮II A (I)、取代苯甲醛、冰乙酸、乙酸铵，在80-120°C反应2-10小时，反应完毕后，混合液冷却至室温后，加入蒸馏水，浓氨水调节PH=7左右，过滤，水洗、干燥，用硅胶柱层析得化合物II，其中反应物丹参酮II A (I)、取代苯甲醛、冰乙酸、乙酸铵等摩尔比为1:1-2:5-25:3-5,反应温度80-120。。，反应2-12小时。
3.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有F取代基的苯。
4.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有Cl取代基的苯。
5.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有Br取代基的苯。
6.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有CF3取代基的苯。
7.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有OCH3取代基的苯。
8.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有NO2取代基的苯。
9.根据权利要求2所述的丹参酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于其中所述的取代苯甲醛的结构式为RCHO ，其中R为含有OH取代基的苯。
10.丹参酮咪唑类化合物的用途，用于制备抗雄性激素受体药物，用于治疗与雄激素相关的疾病，可用于治 疗前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖等疾病。
全文摘要
本发明涉及丹参酮咪唑类化合物、制备方法和用途，属于药物化学技术领域。涉及具有以下结构通式的化合物Ⅲ，；R为含有F，Cl，Br，CF3，OCH3，NO2，OH等取代基的苯。具体如下步骤丹参酮IIA、取代苯基醛、乙酸和乙酸铵混合后加热搅拌至110度，反应完毕后冷却，加入去离子水稀释，调节pH=7，过滤、洗涤和干燥，用硅胶柱分离得丹参酮IIA咪唑类化合物。
文档编号A61P17/00GK103232521SQ20131007542
公开日2013年8月7日 申请日期2013年3月11日 优先权日2013年3月11日
发明者徐德锋 申请人:常州大学