作为蛋白质激酶抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物的制作方法

作为蛋白质激酶抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物，其中R、R1和R2具有权利要求1中说明的含义，其为Syk的抑制剂，且尤其可用于治疗癌症、类风湿性关节炎和/或系统狼疮。
【专利说明】作为蛋白质激酶抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物
[0001] 发明背景 本发明的的目是发现具有有价值的性质的新型化合物，特别是可用于制备药物的那 些。
[0002] 本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、调整和/或调制经由激酶（特别是 酪氨酸激酶）的信号转导，此外，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物和所述化合物 用于治疗激酶_诱导的疾病的用途。
[0003]因为蛋白质激酶调整几乎每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞 存活，它们是用于各种疾病状态的治疗介入的有吸引力的靶。例如，其中蛋白质激酶起到枢 纽作用的细胞_循环控制和血管发生为与众多疾病状况关联的细胞过程，所述疾病状况例 如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管发生和与之相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖 尿病、肥胖和疼痛。
[0004] 在激活肥大细胞后，在发信号路径中的一个关键事情是激活酪氨酸激酶Syk。 通过释放前炎性介体和细胞因子，肥大细胞在哮喘和过敏性病症中起到关键性作用。 FceRJ(IgE的高亲和力受体）的抗原-介导的聚集导致激活肥大细胞。这触发一系列发信 号事件，导致释放介体，包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子。这些介体引起提高的血 管渗透性、粘液产生、支气管收缩、组织退化和发炎，因此在哮喘和过敏性病症的病因学和 症状中起到关键的作用。Syk激酶用作导致介体释放的所有随后发信号的中心引发剂。通 过含有Syk激酶SH2区域（用作Syk激酶的抑制剂）的蛋白质，通过完全抑制介体释放，证 明Syk激酶在发信号路径中的关键性作用（J.A.Taylor等人，Molec.andCellBiol，15: 4149-4157 (1995)。
[0005]Syk(脾-酪氨酸-激酶）为属于细胞内酪氨酸激酶的亚族的72kDa非受体酪 氨酸激酶，尤其包含2八?70、？71^2、4131、1^2、1(01?和冊1?。371^为？^?$(^1?1、11、111、 FceRI、FcaR)和BCR发信号的主要调节剂，并且在整个造血系统以及在纤维原细胞、破骨 细胞、肝细胞、上皮和神经元细胞中表达。除了C末端激酶区域以外，SYK呈现两个SH2区域 和超过10个自动磷酸化部位1。
[0006]借助其两个SH2区域，SYK特别被吸收到磷酸化的ITAM(存在于免疫受体中的基 于免疫受体酪氨酸的激活模体，例如？(^1?1、1从、11从、？(^1?、？(3￡1?1和80?，通过单核细 胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性白细胞和B细胞表达），并且特别介导通过激活在肥大细 胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、NK细胞、DC细胞血小板和破骨 细胞中的那些受体而触发的免疫受体发信号u。
[0007]当BCR交联后，在Iga/Ig0的胞质尾部的ITAM模体处的酪氨酸残基被Src-族激 酶Lyn磷酸化，产生SYK的停靠部位，因此SYK被吸收至BCR免疫复合物。SYK随后磷酸化， 并且通过Src-族激酶Lyn激活。在激活后，SYK将使连接体蛋白质BLNK磷酸化，允许其与 BTK和PLCY2二者经由它们的相应SH2区域相互作用。SYK磷酸化的-并因此激活的-BTK 进而磷酸化并激活PLCY2，导致IP3形成，Ca2+转移，PKC和MAPK激活和随后的NFAT、AP-1 和NFkB转录因子激活，导致激活和表面标记物表达，细胞因子释放，B细胞的存活和增殖 3。在肥大细胞中，变应原激活的FceRI被LYN和FYN磷酸化，并且吸收SYK，SKY进而被LYN磷酸化，并且进一步自动磷酸化，变得完全被激活。激活的SYK使两个连接体分子NTAL和 LAT磷酸化，对于含有SH2W蛋白质（例如PLCypvav和PI3K的p85调节亚单位），产生更 多的停靠部位，导致肥大细胞去粒和细胞因子产生4。Syk在肥大细胞的信号转导中的关键 性作用通过以下可再现的观察结果证实：不能去粒的来自人供体的10-15%的嗜碱细胞（循 环肥大细胞）具有降低量的Syk蛋白质5'6。此外，对于破骨细胞的骨再吸收活性，需要SYK。 在通过avP3整联蛋白刺激破骨细胞后，SYK变成被磷酸化，最可能被c-Src磷酸化，采用 DAP-12/FcyRII依赖性机制，导致SPL-76和Vav3磷酸化和随后的细胞骨架再组织。SYK 缺陷破骨细胞为非活性，并且显示缺陷细胞骨架再组织。与此相关，SYK缺陷胚胎显示缺陷 骨骼质量〃。
[0008] 在淋巴结中BCR-介导的B-细胞激活以及在关节中FcR-介导的激活树枝状细胞、 单核细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞和肥大细胞为在类风湿性关节炎（RA)期间发生的细胞 病理-生理机制的必要的组分。此外，激活破骨细胞导致骨和软骨破坏，这是该病理学的标 志 9。因此，在关节炎发展期间，SYK发信号应起到枢纽作用，在外周和发炎部位二者处1(1。 实际上，由Rigel开发的口服可用的Syk抑制剂R406诱导临床分数的显著提高并且显著降 低血清细胞因子浓度以及骨腐蚀，采用RA的鼠科模式n'12。此外，在人的RA阶段II研究 中，该抑制剂已显示效力（ACR分数提高）和良好的耐受性13'14'15。
[0009] 在SLE中，经由产生自动抗体，B细胞本质上引起发病机理，导致免疫复合物形成， 刺激Fc受体和最终导致过度和慢性激活发炎。在使用Syk抑制剂的SLE治疗的鼠科模式 中，导致分级转换的胚芽中心、边缘区域、新形成的和滤泡B细胞的数量降低，因此导致疾 病减轻效果18。
[0010] 虽然在胸腺细胞和幼稚T细胞中，TCR信号通过细胞内酪氨酸激酶ZAP-70传输，但 是若干研究指示分化的效应器T细胞（例如涉及多发性硬化（MS)或系统性红斑狼疮（SLE) 的病理生理学的那些）显示TCR(链下调和伴随的TCR/⑶3链上调及其与FcRY的相互作 用。那些研究显示在效应器细胞中的TCR/⑶3/FcRY复合物吸收并激活Syk，而不是ZAP-70 酪氨酸激酶。TCR发信号中的该生理学转换在效应器而不是幼稚或记忆T细胞中排他地发 生16'17'18。则不出意外地，在SLE的鼠科模式中，SYK抑制剂已显示延迟疾病发展和改进存 活 17, 18, 19, 20, 21
[0011] SYK抑制剂还可适用于哮喘、过敏症、多发性硬化和其它疾病，例如血小板减少性 紫癜和T或B细胞淋巴肿瘤^14'22^35。
[0012] 使用Syk抑制剂治疗事先患病的NZB/W小鼠防止肾病的发展，通过降低的肾小球 硬化、肾小管破坏、蛋白尿和BUN水平证明18。
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[0014] 除了肥大细胞以外，Syk在其它造血细胞（包括B细胞）中表达，其中认为其在从 不成熟的B细胞过渡为成熟的再循环B细胞所需的转导信号中起到重要作用（M.Turner 等人，ImmunologyToday，21:148 (2000))。报道B细胞在一些炎性状况例如狼疮（0.T. Chan等人，ImmunologicalRev，169:107_121 (1999))和类风湿性关节炎（A.Gause等人， Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001))中起到重要的作用。
[0015] 还报道Syk为在0 -淀粉样蛋白和蛋白病毒原纤维中的发信号级联的要素，导致 产生神经毒性产物（C.K.Combs等人，J.Neuroscl，19:928-939 (1999))。此外，Syk的 抑制剂阻断产生这些神经毒性产物。因此呋喃并吡啶衍生物潜在地可用于治疗阿尔茨海默 病和相关的神经炎性疾病。另一个报道（Y.Kuno等人，Blood，97,1050-1055 (2001))证 明Syk在恶性发展中起到重要的作用。发现TEL-Syk融合蛋白质变换造血细胞，表明在造 血恶性肿瘤的发病机理中的作用。因此，式I的化合物可用于治疗某些类型的癌症。
[0016] 涉及血液学恶性肿瘤的其它蛋白质酪氨酸激酶包括ABL(ABL1)、ARG(ABL2)、 PDGFPR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3 和FRK。
[0017]詹纳斯激酶（JAK)为由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶的族。JAK在 细胞因子发信号中起到关键性作用。激酶的JAK族的下游底物包括信号转导和转录激活 剂（STAT)蛋白质。JAK/STAT发信号涉及许多异常免疫响应的介导，例如过敏症、哮喘、自 身免疫疾病例如移植（同种异体移植）排异反应、类风湿性关节炎、肌萎缩外侧硬化和多发 性硬化，以及在实体和血液学恶性肿瘤例如白血病和淋巴肿瘤中（关于JAK/STAT路径的药 物介入的综述参见Frank,Mol.Med. 5,432:456 (1999)和Seidel等人，Oncogene19， 2645-2656 (2000)。JAK2为充分生效的靶，在治疗骨髓增殖性病症（MPDs)中具有强大潜 力，该病症包括真性红细胞增多症（PV)、特发血小板增多、慢性特发性骨髓纤维变性、髓细 胞化生伴骨髓纤维变性、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红粒细 胞增多白血病、嗜酸细胞增多综合征和系统性肥大细胞疾病。
[0018] Fms-样酪氨酸激酶3 (FLT3)(也称为FLK-2 (胎儿肝激酶2)和STK-I(干细胞 激酶1))在造血干细胞的增殖和分化中起到重要的作用。FLT3受体激酶在正常的造血细 胞、胎盘、性腺和脑中表达。然而，该酶在80%以上的髓细胞性患者和一部分急性成淋巴细 胞白血病细胞的细胞上，以非常高的水平表达。此外，所述酶还可在来自患有慢性髓细胞性 白血病处于淋巴白血病急性发作的患者的细胞上发现。已报道FLT3激酶在30%的急性髓 细胞白血病（AML)以及在急性成淋巴细胞白血病（ALL)的亚组中突变（Gilliland等人， Blood100,1532-1542 (2002);Stirewalt等人，Nat.Rev.Cancer，3,650-665 (2003))。 在FLT3中最常见的激活突变为在旁膜区域内的内部串联复制，而在激酶区域中，点突变、 插入或删除不太常见。这些突变体FLT3激酶中的一些为组成活性。FLT3突变与差的预后 有关（Malempati等人，Blood，104，ll(2004)。多于十二种已知FLT3抑制剂正在开发，并 且一些已显示针对AML的有希望的临床效果（Levis等人，Int.J.Hematol，52,100-107 (2005)。
[0019] 已报道一些小分子FLT3抑制剂在具有FLT3-激活突变的细胞系中有效诱导凋 亡并且延长在它们的骨髓细胞中表达突变体FLT3的小鼠的存活（Levis等人，Bl〇〇d，99， 3885-3891 (2002);Kelly等人，CancerCell，1，421-432 (2002);Weisberg等人，Cancer Cell，l，433-443 (2002);Yee等人，Blood(血液），100,2941-2949 (2002))。
[0020] 特别是，本发明涉及化合物和其中抑制、调整和/或调制经由Syk的信号转导起作 用的化合物的用途。
[0021] 因此，期望合成特异性抑制、调整和/或调制经由酪氨酸激酶（特别是Syk)的信 号转导的小化合物，并且这是本发明的目的。
[0022] 此外，本发明的目的是合成新的化合物，用于预防和治疗类风湿性关节炎、系统狼 疮、哮喘、过敏性鼻炎、ITP、多发性硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素肿瘤。意外地，我们已鉴 定选择性抑制SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3或Jak或抑制这些激酶中的选择 物的呋喃并吡啶。
[0023] 此外，式I的化合物抑制丝氨酸激酶GCN2。
[0024] 实体肿瘤的癌症治疗的许多策略集中于尽可能通过手术除去肿瘤块，随后使用更 特异性地靶向癌细胞路径的细胞毒性剂或抑制剂，通过放疗和化疗根除任何残余的肿瘤细 胞。然而，这些方法的成功有限，并且通常不能坚持。这主要是由于这些细胞毒性剂窄的治 疗窗口（特异性和副作用）和癌细胞（cancercalls)适应由细胞毒性或其它抑制剂施加的 选择性压力的能力。获得对初始治疗的抗性的少量肿瘤（干）细胞的存活可能足以导致肿 瘤再生长。在大多数情况下，与初始肿瘤相比，这些复发更加难以治疗。结果，更加成功地靶 向肿瘤细胞可能需要并行地祀向肿瘤细胞的多重存活和逃脱机制（Muller&Prendegast 2007)。
[0025] 恶性肿瘤发展伴随着细胞生理学的主要提升。在该过程期间，癌细胞获得一些性 质，其为对生长抑制信号永久增殖化或不敏感的基础。此外，肿瘤细胞还改变与微环境及以 外的相互作用。后一领域包括肿瘤细胞从免疫学监视逃脱的策略（Muller&Prendegast 2007)。免疫监视限制恶性生长而且还提供选择性压力，触发进化机制，以回避免疫响应， 如[Dunn等人，2004]综述。实质上，经常观察到T细胞免疫性的脱离足以提高肿瘤发生率 [Shankaran等人，2001]，并且相信免疫逃脱影响肿瘤相对于发展的休眠，促进发病和转移 和对治疗响应的负面影响。
[0026] 数种机理研究发现，在肿瘤微环境内，免疫逃脱与代谢改变具有重要的界面。此 处，介导对抗原的免疫耐受的重要作用已与必需氨基酸色氨酸和精氨酸的分解代谢相关， 分别通过酶吲哚胺2, 3-双加氧酶（ID0)和精氨酸酶I(ARG)进行（Bronte和Zanovello， 2005;Muller等人，2005b;Muller和Prendergast，2007;Munn和Mellor，2007;Popovic等 人，2007)。
[0027]ID0为催化色氨酸降解为犬尿氨酸的单链氧化还原酶。ID0不负责分解代谢过量 膳食色氨酸，而是调节局部环境中的色氨酸水平。提高癌症患者的色氨酸分解代谢表明显 著改变的色氨酸或分解代谢产物的血清浓度，这与在肿瘤和消耗淋巴结中通常升高的ID0 相关。根据若干出版物，ID0过表达与癌症差的预后相关[Okamoto等人2005;Brandacher 等人，2006]。
[0028] T细胞看起来对ID0激活优先敏感，使得当对色氨酸饥饿时，它们不能分裂，结果 是不能变得被对其呈现的抗原所激活。Munn和Mellor和他们的同事揭示，通过抑制T-细 胞激活和通过产生对肿瘤抗原的外周耐受，ID0调制免疫（Mellor和Munn，2004)。这些机 理包括将肿瘤细胞吸收的免疫细胞破坏至其紧邻的微环境或至肿瘤-耗尽淋巴结。此处， 通过呈现抗原的细胞清除的肿瘤抗原对于适合的免疫系统交叉呈现。除了为直接耐受原以 夕卜，成熟的DC能使调节T细胞膨胀（Tregs)[Moser2003]。
[0029] 除了色氨酸分解代谢以外，在肿瘤调节的微环境中，精氨酸的转化提高，并且众多 报道指示在肿瘤生长和发展期间激活精氨酸酶的作用。在肿瘤-渗透骨髓细胞中，精氨酸 通过精氨酸酶I(ARG1)、精氨酸酶II(ARG2)转化为尿素和鸟氨酸，并且通过可诱导形式的 一氧化氮合成酶（N0S2)氧化为瓜氨酸和一氧化氮（N0)。
[0030] 在患有结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的患者中通常观察到提高的ARG活性 [Cederbaum2004]，与在前列腺癌中发现的ARG和N0S的过表达相关[Keskinege等人， 2001，Aaltoma等人，2001，Wang等人，2003]。已显示在渗透巨噬细胞中ARG活性损害CD3 受体的抗原-特异性T细胞响应和表达。此外，在肿瘤相关的骨髓细胞中ARG和N0S的累积 活性可对抗原-特异性T淋巴细胞产生抑制信号，最终导致凋亡[Bronte2003a;2003b]。
[0031]ID0和ARG二者相关的机理在感觉相应的氨基酸浓度的耗尽浓度的点处结合。在 氨基酸脱除期间，eIF2激酶EIF2AK4(称为通用控制不可去阻遏2 (GCN2))与细胞内累积 脱酰化的tRNA相互作用。结果是，假定GCN2从自动抑制的变为活性构象，并且通过自动磷 酸化进一步激活。随后仅已知的底物蛋白质eIF2a变得被磷酸化，结果是用于翻译引发的 复合物受抑制[Harding等人。2000]。这样减少通用CAP-依赖性翻译引发，并且通过这样 减少相应蛋白质的产生。在另一方面，主要通过cap-非依赖性引发，经由激活转录因子4 (ATF4)，这诱导应激相关的靶基因的特异性表达。通过表达相应的应激响应蛋白质，例如在 氨基酸代谢中的酶，细胞试图补偿特定的细胞应激[Wek等人，2006]。如果应激持续，相同 的路径将转换为促进细胞死亡，经由前凋亡转录因子的转录，CCAAT/增强剂-结合蛋白质 同源蛋白质（CHOP)[Oyadomari2004]。其显示，色氨酸饥饿触发GCN2-依赖性应激发信号 路径。在T细胞中，改变eIF2a磷酸化和翻译引发导致细胞生长停止（Munn等人。2005)。 Sharma等人[2007]公布关于直接ID0-诱导的和GCN2-依赖性的Tregs激活成熟。类似地， Fallarino等人[2006]发现CD4+CD25-细胞的GCN2-依赖性转变为CD25+FoxP3+Tregs，产 生IL-10和TGFp。Rodriguez等人[2007]鉴定，经由色氨酸或精氨酸耗尽与TCR发信号组 合激活GCN2路径，导致CD3 (链下调，细胞循环停止和无反应性。
[0032] 重要地，GCN2路径不仅对于用于肿瘤免疫逃脱是重要的，而且在直接调制肿瘤存 活中也起到主动作用。Ye等人[2010]发现前述转录因子ATF4在人实体肿瘤中过表达，表 明在肿瘤发展中的重要功能。氨基酸和葡萄糖脱除为在实体肿瘤中发现的典型应激，并且 激活GCN2路径以上调在氨基酸合成和运输中涉及的ATF4靶基因。与正常的组织相比，在 人和小鼠肿瘤中观察到GCN2激活/过表达和提高的磷酸-eIF2a，并且ATF4或GCN2表达的 废除显著抑制肿瘤体内生长。推断GCN2-eIF2a-ATF4路径对于在肿瘤细胞中维持代谢体内 平衡是关键的。
[0033] 本发明的生物学始终干涉ARG/ID0路径，由于通过适应性机制破坏肿瘤免疫逃脱 而有吸引力。此处特别受关注的是GCN2功能的干涉，因为其为两种路径（ID0和ARG)的结 合点，以及其提供另外的机会以直接阻碍肿瘤代谢。
[0034] 已考虑数种路径抑制剂作为免疫调节剂。这些抑制剂主要解决IDO或ARG 蛋白质的酶功能（Muller和Scherle，2006)。在小鼠中，施用精氨酸酶抑制剂（N-轻 基-nor-L-Arg)阻断s.c. 3LL肺癌的生长[Rodriguez2004]。已报道提供N0的阿司匹林 如NCX4016 (2-(乙酰基氧基）苯甲酸3-(硝基氧基甲基）苯酯）干涉骨髓细胞的抑制酶 活性。口服给予的N0阿司匹林使携带肿瘤的宿主的免疫状况正常化，提高肿瘤-抗原-特 异性T淋巴细胞的数量和功能，并且增强通过癌症接种诱出的抗肿瘤免疫性的预防和治疗 效力（DeSanto2〇〇5)。
[0035] 在癌症情境和其它环境中，底物类似物1甲基-色氨酸（1MT)和相关的分子已广 泛用于革巴向IDO。Friberg等人（2002)和Uyttenhove等人（2003)的研究证明，1MT可限 制过表达ID0的肿瘤的生长。然而，在若干肿瘤模式中，1MT不能诱出肿瘤退化，表明当施 用ID0抑制作为单一治疗时，仅适度的抗肿瘤效力。与此相反，用1MT和多种细胞毒性化 疗剂联合治疗诱出确立的MMTV-neu/HER2肿瘤的退化，该肿瘤对任何单一剂治疗的响应差 [Muller等人2005a]。在治疗使该模式中观察到的组合效力废除之前，免疫耗尽来自小鼠 的⑶4+或⑶8+T细胞，证实以下预期：1MT间接通过激活T细胞-介导的抗肿瘤免疫性起 作用。通过证明在对于ID0有基因缺陷的小鼠中，1MT缺乏抗肿瘤活性，提供了ID0靶向对 于1MT作用为必需的重要证据[Hou等人，2007]。
[0036] 抑制GCN2将能够使氨基酸饥饿诱导的免疫编辑的两个路径分支组合，并且将使 肿瘤规避任一分支的抑制的选项减少。此外，如以上详述的，GCN2抑制提供机会以同时干 涉肿瘤代谢，这可增强单一治疗或与其它抗癌方法联合治疗的效力。
[0037]文献： 1. Aaltoma,S.H. ,P.K.Lipponen和V.M.Kosma. 2001.Induciblenitricoxide synthase(iNOS)expressionanditsprognosticvalueinprostatecancer(在 前列腺癌中可诱导的一氧化氮合成酶（iNOS)表达及其预后值）.AnticancerRes. 21:3101-3106. 2. Brandacher,G. ；Perathoner,A. ；Ladurner,R. ；Schneeberger,S. ；0brist,P.； Winkler,C. ；fferner,E.R. ；fferner-Felmayer,G. ；ffeiss,H.G. ；Gobel,G. ；Margreiter, R. ；Konigsrainer,A. ；Fuchs,D. ；Amberger,A.Prognosticvalueofindoleamine2, 3-dioxygenaseexpressionincolorectalcancer:effectontumorinfiltratingT cells(在结肠直肠癌中，吲哚胺2, 3-双加氧酶表达的预后值：对肿瘤渗透T细胞的影响）. Clin.CancerRes. 2006,12,1144-1151. 3. BronteV,ZanovelloP. (2005).Regulationofimmuneresponsesby L-argininemetabolism(通过L_ 精氨酸代谢调整免疫响应）?NatRevImmunol5: 641-654. 4. Bronte,V. ,P.Serafini,C.DeSanto,I.Marigo,V.Tosello,A.Mazzoni, D.M.Segal,C.Staib，M.Lowel，G.Sutter,等人? 2003a.IL-4-inducedarginase 1suppressesalloreactiveTcellsintumor-bearingmice(在携带月中瘤的小鼠中， IL-4-诱导的精氨酸酶1抑制同种异体反应性T细胞）.11臟1111〇1.170:270-278. 5. 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[0038] 已发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时良好耐受。
[0039] 本发明特别涉及抑制、调整和/或调制经由Syk的信号转导的式I化合物、包含这 些化合物的组合物以及其用于治疗Syk-诱导的疾病和不适的方法。
[0040] 式I的化合物可此外用于分离和研究Syk的活性或表达。此外，它们特别适合用 于与未调节的或被扰乱的Syk活性结合的疾病的诊断方法。
[0041] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿动物，包 括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模式是实验研究关注的，提供用于治疗人疾 病的模式。
[0042] 特殊细胞对用依据本发明的化合物治疗的易感性可通过体外试验确定。典型地， 将细胞培养与各种浓度的依据本发明的化合物结合一定的时间段（通常在约1小时和1周 之间），其足以使得活性剂例如抗IgM诱导细胞应答例如表面标记物的表达。体外试验可采 用来自血或来自活组织检查样本的培养细胞进行。所表达的表面标记物的量通过流式细胞 计数仪，使用识别标记物的特异性抗体来评测。
[0043] 所述剂量根据所用的特定化合物、特定疾病、患者状态等而变化。治疗剂量典型地 足以显著减少靶组织中的不期望的细胞种群，同时维持患者的生存能力。治疗一般持续至 出现显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%，和可持续至在体内基本不再检测出不期望的 细胞。
[0044] 为了鉴定信号转导途径和为了检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学 家已开发合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型（例如Khwaja等，EMB0，1997，16， 2783-93)和转基因动物模型（例如White等，Oncogene, 2001，20，7064-7072)。为了确 定信号转导级联中的某些阶段，可利用相互作用的化合物以调节信号（例如Stephens等， BiochemicalJ.，2000，351，95 105)。依据本发明的化合物也可用作在本申请提及的动 物和/或细胞培养模型或在临床疾病中测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。
[0045] 激酶活性的测量是本领域技术人员熟知的技术。用于确定激酶活性使用底物，例 如组蛋白（例如Alessi等，FEBSLett. 1996，399，3，第333-338页）或碱性髓磷脂 蛋白的通用测试系统，描述于文献（例如Campos-Gonzdlez,R.和Glenney,Jr.，J.R. 1992，J.Biol.Chem. 267，14535 页）。
[0046] 为鉴定激酶抑制剂，各种测定系统是可以利用的。在闪烁迫近试验（Sorg等，J. of.BiomolecularScreening, 2002，7, 11-19)和快速板试验（flashplateassay)中检 测使用YATP的作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物时，可检测到 减弱的放射性信号或根本检测不到。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移（HTR-FRET) 和突光偏振（FP)技术适合用作试验方法（Sills等，J.ofBiomolecularScreening, 2002, 191-214)。
[0047] 其它的非放射性ELISA试验方法采用特异性磷酸-抗体（磷酸-AB)。此种磷酸-AB 只结合磷酸化的底物。可使用过氧化物酶-缀合的抗绵羊二次抗体通过化学发光法检测这 种结合（Ross等，2002，Biochem.J.)。 现有技术
[0048]其它杂环化合物描述于W0 2011/075699、US7732446、W0 2009/046448、W0 2009/134973。
[0049]其它杂环Syk抑制剂描述于W02008/118823、W02009/136995、W0 2010/027500。
[0050] 发明概述 本发明涉及式I的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构体、互变异构体和 立体异构体，包括它们按所有比例的混合物：
【权利要求】
1. 式I的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构体、互变异构体和立体异 构体，包括它们按所有比例的混合物：
其中 R表示H、OH、A或NR4R4'， R1表示Ar丨、Het1、CN、A或-C=C-Ar1, R2表示Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3) 2、NR3[C(R3) 2]PCR3 (NH2)CH2OA或NR3[C(R3) 2]PN(R3) 2，Ar1 表示苯基，其被A、（CH2)nHet3、[C(R3)2]n0R3、[C(R3)2]nN(R3)2、N02、CN、Hal、C00R3、 C0N(R3)2、NR3C0A、NR3S02A、SO2N(R3)JP/ 或S(O)，单取代、二取代或三取代， Het1表示3, 6-二氢-2H-吡喃基、四氢吡啶基、1，3-二氢-苯并咪唑基、吡唑基、苯 并二氢吡喃基、1，2, 3, 4-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、6, 7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c] [1，4]-噁嗪基、1，4-二氢-苯并[d] [1，3]-噁嗪基、4H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并咪唑基、 吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、三唑基、苯并三唑基、卩引哚基、吲唑基、 1，3-或 2, 3-二氢-吲哚基，各自被A、CN、OH、0A、Hal、S02NH2、（CH2)nNH2、（CH2)nNHA、（CH2) "隱2和/或=0单取代、二取代、三取代或四取代， Het2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、吡唑基、喷唑基、氮杂环丁烷 基或八氢-苯并咪唑基，各自被Hal、A、（CH2)nNH2、（CH2)nNHA、（CH2)nNA2、（CH2)nOH和 / 或（CH2) n〇A单取代、二取代或三取代， Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑 基、呋喃基、噻唑基或三唑基，各自被A和/或=0单取代或二取代， R3表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基， R4、R4'彼此独立，各自表示H或A， A表示具有1-10个C原子的非支化或支化烷基，其中1-7个H原子可被F替代，和/或 其中一个或两个非相邻的〇12基团可被0和/或NH替代， 或 具有3-7个C原子的环烷基， Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，其可为未取代的或被NH2、CN、0)顯2或OH单取 代， m表示0、1或2，n表示 0、1、2、3 或 4， P表示1、2、3或4。
2. 权利要求1的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构体、互变异构体和 立体异构体，包括它们按所有比例的混合物，其中 Ar1表示苯基，其被A、（CH2)nHet3和/或SO2NH2单取代、二取代或三取代。
3. 权利要求1或2的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构体、互变异构体 和立体异构体，包括它们按所有比例的混合物，其中 Het1表示3, 6-二氢-2H-吡喃基、四氢吡啶基、1，3-二氢-苯并咪唑基、吡唑基、苯 并二氢吡喃基、1，2, 3, 4-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、6, 7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c] [1，4]-噁嗪基、1，4-二氢-苯并[d] [1，3]-噁嗪基、4H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并咪唑基、苯 并三唑基、卩引哚基、卩引唑基、1，3-或2, 3-二氢-吲哚基，各自被A、CN、0H、0A、Hal和/或=0 单取代、二取代、三取代或四取代。
4. 权利要求1-3中一项或多项的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构 体、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比例的混合物，其中 Het2表示哌啶基或八氢-苯并咪唑基，各自被A、（CH2)nOH或（CH2)nOA单取代。
5. 权利要求1-4中一项或多项的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构 体、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比例的混合物，其中 R表示H、OH、A或NR4R4'， R1表示Ar丨、Het1、CN、A或-C=C-Ar1, R2表示Het2、NR3Cyc、NR3CR3CON(R3) 2、NR3[C(R3) 2]PCR3 (NH2)CH2OA或NR3[C(R3) 2]PN(R3) 2，Ar1表示苯基，其被A、（CH2)nHet3和/或SO2NH2单取代、二取代或三取代， Het1表示3, 6-二氢-2H-吡喃基、四氢吡啶基、1，3-二氢-苯并咪唑基、吡唑基、苯 并二氢吡喃基、1，2, 3, 4-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、6, 7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c] [1，4]-噁嗪基、1，4-二氢-苯并[d] [1，3]-噁嗪基、4H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并咪唑基、苯 并三唑基、卩引哚基、卩引唑基、1，3-或2, 3-二氢-吲哚基，各自被A、CN、0H、0A、Hal和/或=0 单取代、二取代、三取代或四取代， Het2表示哌啶基或八氢-苯并咪唑基，各自被A、（CH2)nOH或（CH2)nOA单取代， Het3表示三唑基， R3表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基， R4、R4'彼此独立，各自表示H或A， A表示具有1-10个C原子的非支化或支化烷基，其中1-7个H原子可被F替代，和/或 其中一个或两个非相邻的〇12基团可被0和/或NH替代， 或 具有3-7个C原子的环烷基， Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，其可为未取代的或被NH2、CN、0)顯2或OH单取 代， m表示0、1或2，n表示 0、1、2、3 或 4， P表示1、2、3或4。
6. 权利要求1的化合物及其药学可接受的溶剂合物、盐、对映异构体、互变异构体和 立体异构体，包括它们按所有比例的混合物，其选自以下组：



7.制备根据权利要求1-6的式I的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、对映异构 体、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于： a)为了制备式I的化合物， 其中 R表示NR4R4'且 R2表示NR3Cyc、NR3CR3CON(R3) 2、NR3[C(R3) 2]PCR3 (NH2)CH2OA或NR3[C(R3) 2]PN(R3) 2， 使式II的化合物与式III的化合物反应
其中R1、!?4、R4'具有权利要求1中说明的含义， R2-NHR3III 其中R2和R3具有权利要求1中说明的含义， 或 b)为了制备式I的化合物， 其中 R表示H， 使式IV的化合物与式V的化合物反应
其中R1、!?4、R4'具有权利要求1中说明的含义， R1-LV 其中R1具有权利要求1中说明的含义， 且L表示硼酸或硼酸酯基团， 采用Suzuki类型偶联， 和/或 式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
8. 药物，所述药物包含至少一种式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐、溶剂 合物、对映异构体、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，和任选的药 学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
9. 式I的化合物和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体、互变异构体和 立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，用于治疗和/或预防炎性状况、免疫学状况、 自身免疫状况、过敏性状况、风湿病状况、血栓形成状况、癌症、感染、神经退行性疾病、神经 炎性疾病、心血管疾病和代谢状况，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的权利要求1 的化合物。
10. 权利要求9的化合物用于治疗和/或预防癌症， 其中所述要治疗的癌症为实体瘤或血液和免疫系统的瘤。
11. 权利要求10的化合物，其中所述实体瘤源自上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫 颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、骨、胚芽细胞和/或肺的瘤， 所述骨瘤包括软骨肉瘤和尤因肉瘤，所述胚芽细胞瘤包括胚胎组织瘤；所述实体瘤源自单 核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、神经纤维瘤、血管肉瘤、乳腺 癌和/或恶性黑素瘤。
12. 权利要求9的化合物，用于治疗和/或预防选自以下的疾病： 类风湿性关节炎、系统狼疮、哮喘、多发性硬化、骨关节炎、缺血性损伤、巨细胞动脉炎、 炎性肠疾病、糖尿病、囊性纤维变性、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征和移植器官排斥反应。
13. 权利要求9的化合物，用于治疗和/或预防选自以下的疾病： 阿尔茨海默病、唐氏综合征、荷兰型遗传性大脑出血伴淀粉样变性、大脑淀粉样血管 病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、额颞骨痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病。
14. 权利要求9的化合物，用于治疗和/或预防选自以下的疾病： 利什曼虫、包括麻风分枝杆菌（M.leprae)、结核分枝杆菌（M.tuberculosis)和/或 鸟分枝杆菌（M.avium)的分枝杆菌（mycobacteria)、利什曼虫、_原虫、人免疫缺陷病毒、 EB病毒、疱疫单纯病毒、丙肝病毒。
15. 药物，所述药物包含至少一种式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐、溶剂 合物、对映异构体、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，和至少一种 另外的药物活性成分。
16. 套装（试剂盒），其由以下单独的包装组成： (a) 有效量的式I的化合物和/或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体、 互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比率的混合物， 和 (b) 有效量的另外的药物活性成分。
【文档编号】A61P35/00GK104507942SQ201380041839
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2012年8月7日
【发明者】布格多夫 L., 库恩 D., 罗斯 T., 多伊奇 C. 申请人:默克专利股份公司