高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及其应用，涉及N-酰基高丝氨酸内酯及N-乙酰基高丝氨酸内酯两个系列化合物及其制备方法，属药物化学领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新型高丝氨酸内酯类化合物：本发明对高丝氨酸内酯母核进行修饰，引入酰基侧链和具有大共轭基团的查尔酮类化合物，能够改善该类化合物的群体感应抑制活性。路线制备方法简单易行，收率高，达70%以上。
【专利说明】高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物领域，具体涉及新型高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法 及其应用。
【背景技术】
[0002] 传统的抗生素都是以干扰细菌细胞壁的合成、叶酸的合成、蛋白质的产生、DNA的 合成等重要的生命过程为靶点，通过直接杀死或抑制微生物的生长来实现抗感染的目的。 在这种生存压力的选择下，细菌容易突变，会产生对抗生素的耐药性。然而，基于细菌群体 感应系统发展的抑菌剂不会干扰细菌的正常生理活动，只是通过阻断其有害基因的表达而 抑制细菌的群体感应，从而使其失去致病能力，因此被视为抗菌药物发展的新方向。
[0003] 酰基高丝氨酸内酯（AHL)类化合物是基于细菌群体感应系统发展的抑菌剂，目 前，对于酰基高丝氨酸内酯（AHL)类化合物的活性研究方法还没有标准化，加强活性评价 的标准化有助于对该类化合物的构效关系有更深入的了解。从分子水平研究该类化合物与 受体间的作用方式可以更加清晰地了解群体感应调节机制，有利于进一步设计出活性更好 的非天然AHL类似物。尽管对于此类化合物的合成与结构修饰已有相关文献报道，但由于 其合成路线复杂或所需的手性原料不易得到等缺点限制了其进一步的深入研究。因此，新 的合成方法和结构修饰以及从分子水平研究群体感应调节机制将成为今后研究的热点，群 体感应信号通路将成为一个有效的药物作用靶点。
[0004] 总之，群体感应抑制剂的研究具有很大的潜在价值，以细菌群体感应为靶点而开 发的抗菌剂为人们提供了一个潜在的、不断发展的、更为广阔的用药空间，更有益于人们的 健康。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供新型高丝氨酸内酯类群体感应抑制剂、其制备方法，为目前 临床上群体感应抑制剂的筛选提供可能。
[0006] 本发明提供的高丝氨酸内酯类化合物的结构通式如下所示：
【权利要求】
1. N-酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：
其中 R 为-H ;-Cl ;-Br ;-Ph ;-3, 5-dichloriol ;-2-F, 4-Br ;-3, 4-dichlorilo ; -3_0CH3 ;_2_C1 ;_4_F ;_2_Br ;-4_isopropyl ;-4_tertiary butyl。 2. N-乙酰基高丝氨酸内酯类化合物，其特征在于，具有通式II所示结构：
其中 R 为-H ;-Cl ;-Br ;-Ph ;-3, 5-dichloriol ;-2-F, 4-Br ;-3, 4-dichlorilo ; -3_0CH3 ;_2_C1 ;_4_F ;_2_Br ;-4_isopropyl ;-4_tertiary butyl。
3. 制备如权利要求I所述的化合物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
R 为-H;_C1 ;_Br ;_Ph ;_3, 5-dichloriol ;-2_F, 4_Br ;_3, 4-dichlorilo ; -3_0CH3 ;_2_C1 ;_4_F ;_2_Br ;-4_isopropyl ;-4_tertiary butyl ; 室温下，L-甲硫氨酸I与碘甲烷在甲醇的水溶液中反应，搅拌过夜，生成甲基化物2,继 而在碳酸氢钠的水溶液中水解，控制体系的pH值在4-7,随后将体系转入油浴加热至回流 反应，TLC跟踪至水解完全；将溶液蒸干经重结晶，得到固体化合物3 ;化合物3在盐酸水溶 液中回流，TLC检测反应完全；将体系冷却至室温，经洗涤，减压蒸出溶剂后得粗品，粗品经 重结晶，抽滤后真空干燥得到关键中间体--高丝氨酸内酯盐酸盐4 ; 高丝氨酸内酯盐酸盐4与氯乙酰氯在Schotten-Baumann反应条件下，即采用二氯甲 烷：水作溶剂，碳酸氢钠作缚酸剂，低温下滴加氯乙酰氯，体系于室温下反应，TLC检测反应 完全，分取二氯甲烷层，经干燥处理后减压蒸去溶剂，真空干燥，得到酰化产物5 ; 对氨基苯乙酮与一系列取代的苯甲醛采用乙醇作反应溶剂，在〇°C低温条件下加入氢 氧化钠固体，室温下搅拌反应过夜，发生Claisen-Schmidt反应，将反应液倒入冰水混合物 中搅拌至析出固体，得到一系列的查尔酮类化合物7a-7m ; 以非质子溶剂DMF作反应溶剂，加入碘化钾做催化剂，化合物5在60°C -70°C下活化， 再分别加入7a-7m查尔酮化合物，随后升温至120°C _140°C反应；将反应液冷却至室温，经 萃取，洗除去DMF，减压蒸除乙酸乙酯后，硅胶柱色谱分离，得到一系列目标化合物8a-8m。
4.制备如权利要求2所述的化合物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
R 为-H;_C1 ;_Br ;_Ph ;_3, 5-dichloriol ;-2_F, 4_Br ;_3, 4-dichlorilo ; -3_0CH3 ;_2_C1 ;_4_F ;_2_Br ;-4_isopropyl ;-4_tertiary butyl ; 室温下，L-甲硫氨酸I与碘甲烷在甲醇的水溶液中反应，搅拌过夜，生成甲基化物2,继 而在碳酸氢钠的水溶液中水解，控制体系的pH值在4-7,随后将体系转入油浴加热至回流 反应，TLC跟踪至水解完全；将溶液蒸干，经重结晶，得到化合物3 ;化合物3在盐酸水溶液 中回流，TLC检测反应完全；将体系冷却至室温，经洗涤，减压蒸出溶剂后得粗品，粗品经重 结晶，抽滤后真空干燥，得到关键中间体--高丝氨酸内酯盐酸盐4 ; 对氨基苯乙酮与一系列取代的苯甲醛采用乙醇作反应溶剂，在〇°C低温条件下加入氢 氧化钠固体，室温下搅拌反应过夜，发生Claisen-Schmidt反应，将反应液倒入冰水混合物 中搅拌至析出固体，得到一系列的查尔酮类化合物7a-7m ; 以查尔酮系列化合物7a-7m为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾作催化剂，低温下加入氯乙 酰氯，回流搅拌反应后，将反应液倒入冰水混合物中搅拌至析出固体，抽滤、干燥处理后得 a _氯代酰胺查尔酮衍生物9a_9m ; 以高丝氨酸内酯盐酸盐4为原料，采用类似Williamson合成醚的方法，分别与不同的 底物a-氯代酰胺查尔酮衍生物（9a_9m)反应，即以乙腈作溶剂，搅拌溶解后加入缚酸剂 K2CO3,催化剂KI，油浴下加热至回流反应；反应完毕后，抽滤除去K2CO 3，减压蒸除乙腈后，硅 胶柱色谱分离，得到N-乙酰基高丝氨酸内酯衍生物10a-10m。
5. 如权利要求1或2所述的N-酰基高丝氨酸内酯类化合物在制备药物方面的应用，其 特征在于，将其用于制备抗食管癌药物。
6. 如权利要求1所述的N-乙酰基高丝氨酸内酯类化合物在制备药物方面的应用，其特 征在于，将其用于制备抗细菌群体感应抑制药物。
【文档编号】A61P31/04GK104356099SQ201410662444
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月19日 优先权日:2014年11月19日
【发明者】吴春丽, 陈新丽, 朱凯, 蒋月明, 梁永喜, 赵峻洁, 李杰明, 吴冠连, 任常忠, 李攀 申请人:郑州大学