口服给药制剂的制作方法

专利名称：：口服给药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及改善了药物的不愉快味道、特别是苦味的口服给药制剂。
背景技术：
：以前，服用有不愉快的味道(苦味、辛味、涩味等)药物的口服给药制剂时，因为入口时的味道不愉快，所以有难以吞服等的问题。为此，为了掩盖服用时药物的不愉快味道，将其制备成胶囊剂、糖衣片、薄膜包衣片、三层片、糖浆剂等的剂型。另外，对于具有不愉快味道药物的颗粒剂、散剂、细粒剂来说，作为掩盖药物的不愉快味道的方法，可以采用1)进行薄膜包衣；2)将药物分散在熔融的蜡类中，固化，粉碎的方法等。可是，用1)的方法制造出的制剂因为在口腔内不崩解，所以有着具有粗糙感，并且进入假牙之间引起疼痛的问题。另外，用2)的方法制造出的制剂在消化道中药物的溶出性差，有生物利用度低的问题。除上述的方法之外，已知有一些通过添加剂改善药物的不愉快的味道，特别是苦味的方法。例如，在特开平2-76826号专利中，报道将薄荷醇以及碱性物质添加到有苦味的酸性药物(碱性药物的酸加成盐)中的话，可以感觉不出苦味；在特开平4-327529号专利中，报道了将含有碱性药物的酸盐的核，使用弱碱性化合物来将其覆盖，形成的可以改善苦味的口服制剂。另外，在特开平6-206824号专利中，报道了在有苦味的药剂中，通过添加碱土类金属氧化物以及碱土类金属氢氧化物之后，使苦味降低的药剂组合物；在特开平6-157312号专利中，报道了添加木糖醇组成的改善了苦味的特非那定干糖浆颗粒剂。进一步地在特开平8-99904号专利中，报道了通过添加熔解热为-60KJ／kg以下的糖醇类，形成的苦味改善、易于服用的H2阻滞剂固体制剂。通过添加剂来改善苦味的时候，可以使用砂糖、葡萄糖、果糖等的糖类；赤藓糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、还原麦芽糖稀等的糖醇类；糖精、天冬甜素、甘草酸、蛇菊、祝马丁等的甜味剂。可是，通过添加上述的糖类及糖醇类等来改善苦味的时候，有必须大量地配合糖类及糖醇类的问题。即，对于1份重量的有苦味药物，必须至少配合25倍重量以上的糖类及糖醇类等；另外如要更好地改善苦味的话，必须配合50倍重量以上或者100倍重量以上。此时常用的剂型有糖浆剂、糖锭剂、滴剂(糖稀)等，有着不能得到剂量比较大的制剂的缺点。特别是对于剂量每次在100mg以上的药物，通过添加糖类及糖醇类的方法，有使苦味降低的效果，但要达到完全感觉不到的程度，因为要受服用的制剂的大小及量的限制，所以在进行片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等制剂化时，实际上很困难。另外，添加碱性物质，有使苦味减轻的效果，但即使配合大量地碱性物质，对于苦味的减轻效果也有限度，只靠单独使用碱性物质将苦味改善到完全感觉不到的程度，是困难的。近年，即使没有水也可以服用、连小儿及老人等也容易服用的剂型，尝试开发了在口腔内迅速地溶解或者崩解的片剂及颗粒剂等。可是，多数的药物因为有苦味，故改善这种苦味成为这些制剂开发中的大课题，十分满意的制剂还没有得到。本发明的目的，是提供一种通过少量的添加剂即可以将药物的不愉快的味道改善到完全感觉不到的程度，服用性优异的口服给药制剂。发明概述本发明者们深入研究的结果，发现对于有不愉快味道的药物，通过合并添加溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂，能够将不愉快的味道、特别是苦味改善到完全感觉不到的程度，从而完成了本发明。即本发明是含有具有不愉快味道的药物、溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂的口服给药制剂。实施本发明的最佳形式本发明通过并用pH调节剂，提供一种可以减少为改善药物的不愉快的味道而添加的糖醇类的使用量，易服用的小型口服给药制剂。具体地说，通过并用pH调节剂，与单独使用糖醇类的情况相比，使用量至少减少到1／5，优选1／10，更优选1／20，提供制成的制剂的服用量较少的口服给药制剂。本发明中具有某些不愉快味道的药物，没有特别地限定，但作为具有不愉快的味道、特别是苦味的药物来说，可以举出在其构造中至少有1个碱性基团的化合物、该化合物的酸盐、该化合物的溶剂合物、该化合物酸加成盐的溶剂合物等。所谓碱性基团，其意义是伯氨基、仲氨基、叔氨基、季氨基等的基团，具体地可以举出氨基、脒基、甲氨基等。本发明中的药物的不愉快味道的减轻方法，根据药物的种类可以采取3种[a)～c)]方式。即，a)药物的结构为含有碱性基团的化合物时，通过pH调节剂，将口腔内的pH提高到药物的pKa值以上，抑制碱基的解离，保持非解离(分子型)的状态，使其在口腔内的溶解度降低。另外，提高药物的脂溶性，使其发生味道变化(显油脂的味道)，进一步使药物具有的不愉快味道减轻。b)药物的结构为含有碱性基团和酸性基团的两性化合物时，通过pH调节剂，将口腔内的pH提高到结构中的酸性基团(例如羧基)的pKa值以上，使其解离，形成分子内盐及与pH调节剂的盐，让其味道发生变化。另外，将口腔内的pH提高到碱性基团的pKa值以上，抑制其解离，进一步使药物具有的不愉快味道减轻。c)药物为含有碱性基团化合物的酸加成盐以及两性化合物的酸加成盐时，为了提高这些药物在水中的溶解度，大多制成化合物的酸加成盐，通过pH调节剂，去掉这个酸加成盐形成游离体，使其在口腔内的溶解度降低，进一步使药物具有的不愉快味道减轻。在本发明中这些有不愉快的味道、特别是苦味的药物，可以举出如下的药物例子。对于在结构中具有碱性基团的化合物，可以举出例如西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、对乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫异烟胺、卡维地洛、氨茶碱、安乃近、茶碱、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥以及氯霉素等。所谓在结构中具有碱性基团和酸性基团的两性化合物，是指在结构中有上述的碱性基团和羧基、磺酸基、膦酸基等的酸性基团，可以举出例如氨甲环酸、ξ-氨基己酸、γ-氨基酪酸、萘啶酸、左氟沙星、奥氟沙星、L-色氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、氨苄西林以及依诺沙星等。对于具有碱性基团化合物的酸盐，可以举出具有碱性基团的化合物与盐酸、硝酸、硫酸等的无机酸形成的盐，以及具有碱性基团的化合物与醋酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸等的有机酸形成的盐。可以举出例如盐酸噻氯匹啶、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁醋酸盐、盐酸丙咪嗪、盐酸麻黄碱、盐酸氯丙嗪、盐酸苯海拉明、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸那可丁、盐酸罂粟碱、盐酸肼屈嗪、氢溴酸右美沙芬、噻哌溴铵、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、盐酸吡西卡尼、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸盐、硫酸氯吡格雷以及马来酸桂哌齐特等。对于两性化合物的酸盐，可以举出盐酸、硝酸、硫酸等的无机酸与两性化合物形成的盐，以及醋酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸等的有机酸与两性化合物形成的盐。可以举出例如盐酸西曲酸酯、盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸以及醋酸赖氨酸等。另外，在本发明中有不愉快味道的药物，尚包括含有有碱性基团化合物或者两性化合物成分的生药以及该生药的提取物(浸膏、酊等)。对于生药，可以举出例如延胡块茎、黄柏、黄连、马钱子、麻黄、吐根、莨菪根、颠茄以及苦参等。在本发明中，通过添加pH调节剂来改善药物具有的不愉快味道，但如果pH调节剂的pH值大的话，服用本发明的口服给药制剂时，口腔内可以感觉到pH调节剂自身的刺激。对此，对于本发明来说，有不愉快味道药物的pKa值或者有不愉快味道药物的1％(W／V)水溶液或1％(W／V)水混悬液的pH，应为2～11，其中优选3～10，更优选4～9。在本发明中，作为有不愉快味道、其中有苦味的药物，可以举出西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及盐酸雷尼替丁等的H2受体阻滞剂，氨甲环酸、盐酸噻氯匹啶、硫酸氯吡格雷以及盐酸西曲酸酯等适用于本发明的优选药物。本发明中的所谓pH调节剂，只要是可以抑制在口腔内有不愉快味道的药物的、具有碱性基团的化合物的碱性基团的解离，使其成为非解离(分子型)的物质；或者使具有碱性基团化合物的酸加成盐及两性化合物的酸加成盐成为游离体的物质均可，没有特别地限制。具体地说，优选的pH调节剂，是其1％(W／V)水溶液或者1％(W／V)水混悬液的pH值，要显示出是在具有碱性基团化合物或者具有碱性基团和酸性基团的两性化合物药物的pKa值、或者是有碱性基团化合物的酸加成盐或有碱性基团和酸性基团的两性化合物的酸加成盐药物的1％(W／V)水溶液或者1％(W／V)水混悬液的pH值以上的值，更优选比药物的上述pKa值或者pH值大的值的调节剂。其中与药物的上述pKa值或者pH值相比，pH调节剂的上述pH值优选大0．5～7大小的值，特别优选大1～3大小的值。作为本发明的pH调节剂的pH值，优选3～12，更优选4～11，特别优选5～10。在此，所谓1％(W／V)水溶液，其意义是在100ml溶媒中能溶解1g溶质。混悬液的意义与水溶液相同。对于pH调节剂，可以举出例如有机酸的碱金属盐、有机酸的碱土金属盐、氨基酸、氨基酸的金属盐、以及弱酸性～弱碱性(具体的是pH5～10)的无机化合物。具体地说，作为有机酸的碱金属盐可以举出例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、丙二酸、醋酸、乳酸等的有机酸与钠、钾等形成的碱金属盐；作为有机酸的碱土类金属盐，可以举出上述的有机酸与镁、钙等的碱土类金属形成的盐。作为氨基酸可以举出甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸以及组氨酸等；作为氨基酸的碱金属盐，可以举出上述的氨基酸与钠、钾等的碱金属形成的盐。作为弱酸性～弱碱性的无机化合物可以举出例如干燥氢氧化铝凝胶、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、合成氢化タルサィト、氧化镁、氢氧化铝镁、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝·碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝·碳酸镁混合干燥凝胶、氢氧化铝·碳酸镁·碳酸钙共沉淀物、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉降碳酸钙、偏硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、乌贼骨、石决明、牡蛎、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、无水磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠以及聚多酸钠等。在本发明中，作为pH调节剂优选有机酸的碱金属盐以及弱酸性～弱碱性的无机化合物，其中优选干燥氢氧化铝、硅酸铝镁、硅酸镁、合成硅酸铝、合成氢化タルサィト、氧化镁、氢氧化铝镁、柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠、碳酸氢钠、无水磷酸一氢钠以及沉降碳酸钙。其中更优选柠檬酸钠、苹果酸钠、酒石酸钠、碳酸氢钠、无水磷酸一氢钠以及沉降碳酸钙。在本发明中的pH调节剂，只要是添加后能将口腔内的pH值调节到药物的pKa值或者药物的1％(W／V)水溶液或1％(W／V)水混悬液的pH值以上的物质即可，不需要大量地加入。对于1重量份的有不愉快味道的药物，pH调节剂可以添加0．1～200重量份，优选0．2～50重量份，更优选0．3～10重量份，最优选0．5～7重量份。不用添加大量的pH调节剂，即可以调节口腔内的pH值，使有不愉快味道的药物在口腔内的溶解度降低；但因为该药物的溶解度是依赖于pH值，具有可逆性，所以一旦进入胃内时被胃酸中和，又回复到原来的溶解度。因此pH调节剂对药物的吸收几乎不产生影响。优选适用于本发明的、是有不愉快味道的药物之一的西咪替丁，其pKa值为7．1。在水中的溶解度于pH6．5时为30mg／ml(25℃)，但在pH8．3时降低到5．3mg／ml(25℃)。另外，盐酸西曲酸酯是两性化合物的酸加成盐，其pKa值是4．5(羧基)和10．5(氨基)。在水中的溶解度于pH2．8时是27mg／ml(22℃)，但pH3．3时降低到4．4mg／ml(22℃)，pH5．9时降低到0．4mg／ml(22℃)。在此发现的基础上，通过pH调节剂，可以控制药物在口腔内的溶解，进一步减低药物的不愉快的味道(苦味)。另外，再通过添加溶解热为-20cal／g以下的糖醇类，可以将药物具有的不愉快的味道改善到完全感觉不到的程度。在本发明中，所谓溶解热为-20cal／g以下的糖醇类，是指糖醇溶解在水中时，吸收的溶解热为20cal／g或者在此之上的物质。对于象这个样的糖醇类，可以举出例如赤藓糖醇(溶解热-42．9cal／g)、木糖醇(溶解热-35cal／g)、甘露糖醇(溶解热-28．9cal／g)以及山梨糖醇(溶解热-24．1cal／g)；吸收的溶解热越大，改善不愉快味道的效果越好；另外因为添加量可以较少，故上述的糖醇中特别优选赤藓糖醇。不使用溶解热为-20cal／g以下的糖醇类的话，因为改善不愉快味道的效果较小，所以即使添加量相当地多也不能得到良好地服用感觉。例如，对于不属于溶解热-20cal／g以下的糖醇的麦芽糖醇(溶解热-5．5cal／g)来说，对1重量份有不愉快味道(苦味)的药物，即使添加20重量份此糖醇，也不能得到良好的对不愉快味道(苦味)的改善效果(参照后记实验例3)。另外，对于糖类的白糖(溶解热-4．5cal／g)及葡萄糖(溶解热-13．8cal／g)等，它们虽然甜度高，可是改善药物具有的不愉快味道(苦味)的效果小，得不到良好的服用感觉(参照后记实验例3)。通过使用溶解热为-20cal／g以下的糖醇，药物具有的不愉快的味道被改善，有清凉感，可以得到有良好的服用感觉的口服给药制剂。在本发明中，溶解热为-20cal／g以下的糖醇类的添加量，对于有不愉快味道的药物1重量份，以0．1～50重量份为好，其中优选1～25重量份，更优选5～10重量份。另外，占制剂的总量，以30重量％以上为好，其中优选30～90重量％，更优选40～70重量％。在本发明中，对于溶解热为-20cal／g以下的糖醇类的粒径，没有特别地限制，但对于口服固体制剂的情况，为了克服在口中的粗糙感，粒径优选在500μm以下的物质。本发明的口服给药制剂的剂型，没有特别地限制，可以举出例如片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、液体制剂以及糖浆剂等。其中，对于片剂，包括咀嚼片、糖片、滴剂及在口腔内迅速地溶解·崩解，即使没有水也能服用的成形物、或者临用时溶解后使用的泡腾片。对于颗粒剂、散剂以及细粒剂，包括临用时溶解后使用的干糖浆，另外也包括在口腔内迅速地溶解·崩解，即使没有水也能服用的粒状物。对于本发明的口服给药制剂，在不影响本发明效果的范围内，可以包含通常被应用的各种制剂添加物。作为制剂添加物，可以举出例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、香味剂、甜味剂以及矫味剂等。作为赋形剂，可以举出乳糖、白糖、淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸以及硅酸钙等。作为崩解剂，可以举出低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉(carmellose)钠、交联聚维酮(crospovidome)、羧甲基淀粉钙以及交联羧甲基淀粉钠等。作为粘合剂，可以举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等。作为润滑剂，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉以及蔗糖脂肪酸酯等。作为着色剂，可以举出食用黄色5号色素、食用红色2号色素、食用绿色2号色素、食用色淀、黄色三氧化二铁以及二氧化钛等。作为香味剂，可以举出橙、柠檬、各种香精等。作为甜味剂，可以举出天冬甜素、斯特维亚菊、祝马丁、糖精钠以及甘草亭酸二钾等。在甜味剂中，当添加钠盐作为pH调节剂的时候，通过添加天冬甜素具有消除生成的盐味的效果，特别优选其作为甜味剂。天冬甜素的添加量，通常为占制剂总量的0．01～2重量％，优选0．05～1重量％，更优选0．1～0．5重量％。作为矫味剂，可以举出L-薄荷醇、樟脑、薄荷、L-谷氨酸钠、肌苷酸二钠以及氯化镁等。其中，L-薄荷醇有清凉感，因改善苦味的效果更佳，所以特别优选。L-薄荷醇的添加量，为占制剂总量的0．01～2重量％，其中优选0．05～1重量％，更优选0．1～0．5重量％。这些的制剂添加物，在制造口服给药制剂的时候，可以用适宜地适当工艺加入。本发明的口服给药制剂，通过已知的口服给药制剂的制造方法可以制备。例如，作为固体制剂的制粒方法，可以使用流化床制粒法、搅拌制粒法、旋转流化床制粒法、挤压制粒法、喷雾制粒法以及粉碎制粒法等。下面详细地说明使用流化床制粒法的制造方法。在有不愉快味道的药物中，加入溶解热为-20cal／g以下的糖醇、pH调节剂、根据需要添加的乳糖、玉米淀粉等赋形剂，使用羟丙基纤维素、聚乙二醇等的粘合剂的水溶液，用流化床制粒干燥机制粒，根据需要加入天冬甜素，在混合机内混合，制成散剂、颗粒剂或者细粒剂。另外，在得到的颗粒中，添加必须量的硬脂酸镁、滑石粉等的润滑剂，混合之后，通过常规方法用压片机压片，可以制照出片剂及糖锭。另外，根据需要，在制备颗粒剂时，也可以将有不愉快味道的药物和pH调节剂分别制备成颗粒剂，再将它们混合(多颗粒法)。本发明优选的方案如下所述。1．含有有不愉快味道的药物、溶解热为-20cal／g以下的糖醇以及pH调节剂的口服给药制剂。2．在上述方案1中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是在结构中含有碱性基团的物质。3．在方案1或者2中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是有苦味的药物。4．在方案1至3的任何一个中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是H2受体阻滞剂。5．在方案4记载的口服给药制剂，H2受体阻滞剂是从西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及盐酸雷尼替丁组成的一类药物中选择的1种或者2种以上的混合物。6．在方案1至3的任何一个中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是从西咪替丁、氨甲环酸以及盐酸西曲酸酯组成的一类药物中选择的1种或者2种以上的混合物。7．在方案1至6的任何一个中记载的口服给药制剂，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是从赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇以及山梨醇组成的一类物质中选择的1种或者2种以上的混合物。8．在方案1至6的任何一个中记载的口服给药制剂，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是赤藓糖醇。9．在方案1至8的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是0．1～50重量份。10．在方案1至8的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是5～10重量份。11．在方案1至10的任何一个中记载的口服给药制剂，pH调节剂的1％(W／V)水溶液或者1％(W／V)水混悬液的pH值，是在有不愉快味道的药物的pKa值以上，或者其1％(W／V)水溶液或1％(W／V)水混悬液的pH值以上。12．在方案1至11的任何一个中记载的口服给药制剂，pH调节剂是从碳酸氢钠、无水磷酸氢二钠以及沉降碳酸钙组成的一类物质中选择的1种或者2种以上的混合物。13．在方案1至12的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，pH调节剂是0．1～200重量份。14．在方案1至12的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，pH调节剂是0．5～7重量份。15．含有相对于1重量份H2受体阻滞剂、溶解热为-20cal／g以下的糖醇类5～10重量份以及pH调节剂0．5～7重量份的口服给药制剂。16．在方案1至15中记载的任何一个的口服给药制剂，其中再含有甜味剂以及／或者矫味剂。17．在方案1至15中记载的任何一个的口服给药制剂，其中再含有天冬甜素以及／或者L-薄荷醇。18．在方案1至17中记载的任何一个的口服给药制剂，其剂型是片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、液体制剂或者糖浆剂。19．通过含有溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂，可以提供改善含有有不愉快味道的药物的口服给药制剂的服用性的方法。20．在方案19中记载的改善口服给药制剂服用性的方法，可以进一步添加甜味剂以及／或者矫味剂。以下举出实施例以及试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不局限在这些实施例的范围内。称取西咪替丁(pKa7．1)50g、赤藓糖醇(日研化学(株)制造过350μm孔径筛的产品)250g、沉降碳酸钙225g、碳酸氢钠75g、玉米淀粉33．5g以及天冬甜素6．5g，放入流化床造粒干燥机中，混合3分钟后，使用羟丙基纤维素的5％(W／V)水溶液200ml，以喷雾压力1．5kg／cm2、喷雾液速度15ml／分进行造粒。干燥后，得到的颗粒过1000μm孔径的筛，得到散剂(在1．3g散剂中含有西咪替丁100mg。)。称取西咪替丁(pKa7．1)50g、赤藓糖醇(日研化学(株)制造过350μm孔径筛的产品)350g、沉降碳酸钙100g、碳酸氢钠75g、玉米淀粉32．1g、微晶纤维素30g以及天冬甜素6．5g，放入流化床造粒干燥机中，混合3分钟后，使用羟丙基纤维素的2．5％(W／V)水溶液100ml，以喷雾压力1．5kg／cm2、喷雾液速度15ml／分进行造粒。干燥后，得到的颗粒过1000μm孔径的筛，在此中加入硬脂酸镁0．6重量％，混合。然后，用单冲压片机，外径18mm、孔径6mm的轮状冲膜，压成片剂重量1300mg的片子，得到咀嚼片(在1片中含有西咪替丁100mg。)。苦味的感官试验(1)取在实施例1以及实施例2得到的含有西咪替丁的固体制剂，进行苦味的感官试验。感官试验用5名受试者进行，在口腔内含约20秒，按下述评价标准判断苦味的程度。结果见表1。A不感觉苦。B几乎不感觉苦。C稍感觉苦。D感觉到苦味。E感觉很苦。表1<tablesid="table1"num="001"><table>受试者12345实施例1AAAAA实施例2AAAAA</table></tables>从表1的结果可知，对于实施例1的散剂以及实施例2的咀嚼片来说，5名受试者谁也没感觉到苦味。苦味的感官试验(2)按表2所示的重量比称取西咪替丁、赤藓糖醇、碳酸氢钠、沉降碳酸钙、天冬甜素的粉末，在乳钵内混合后，用得到的混合粉末进行苦味的感官试验。感官试验用2名受试者进行，在口腔内含约20秒，按下述评价标准判断苦味的程度。结果见表2。A不感觉苦。A*不感觉苦，但感到有盐味。B几乎不感觉苦。C稍感觉苦。C*稍感觉苦，也感到有盐味。D感觉到苦味。E感觉很苦。表2<tablesid="table2"num="002"><table>组成标号abcdefghjk[成分]西咪替丁11111111111赤藓糖醇-2550100-4567710碳酸氢钠----21．51．51．5222沉降碳酸钙-----4．54．54．5---天冬甜素---------0．010．01[感官试验结果]受试者AECAAC*BAAA*AA受试者BECBAC*DAAA*AA</table></tables>从表2的结果可知，使用糖醇类的赤藓糖醇可以改善西咪替丁的苦味，对于1重量份的西咪替丁，赤藓糖醇需要50重量份以上，为了更好地改善苦味，有必要用100重量份(见组成c以及d)。另一方面，对于糖醇类和pH调节剂并用的情况，1重量份西咪替丁，通过添加4重量份以上的赤藓糖醇，为了更好地改善苦味加5重量份以上；以及添加是pH调节剂的2重量份碳酸氢钠或者1．5重量份碳酸氢钠和4．5重量份沉降碳酸钙，可以改善西咪替丁的苦味(见组成f～i)。另外，添加2重量份碳酸氢钠时，感觉到盐味，但添加0．01重量份天冬甜素的话，有消除这种盐味的效果，特别优选此组成(见组成j及k)。苦味的感官试验(3)以表3所示的重量比称取西咪替丁、木糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨醇、麦芽糖醇、葡萄糖、白糖、碳酸氢钠、天冬甜素的粉末，在乳钵内混合后，用得到的混合粉末进行苦味的感官试验。感官试验用2名受试者进行，在口腔内含约20秒，按下述评价标准判断苦味的程度。结果见表3。A不感觉苦。B几乎不感觉苦。C稍感觉苦。D感觉到苦味。E感觉很苦。表3<tablesid="table3"num="003"><table>组成标号lmnopq[成分(溶解热cal／g)]西咪替丁111111木糖醇(-35)20-----D甘露糖醇(-28．9)-20----D-山梨醇(-24．1)--20---麦芽糖醇(-5．5)---20--葡萄糖(-13．8)----20-白糖(-4．5)-----20碳酸氢钠222222天冬甜素0．020．020．020．020．020．02[感官试验结果]受试者AAAACCD受试者BAAACCD</table></tables>从表3的结果可知，对于使用碳酸氢钠作为pH调节剂，与溶解热为-20cal／g以下的糖醇类如木糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨醇合并应用时，可以将西咪替丁的苦味改善到感觉不到的程度(见组成l～n)。但是，对于溶解热不在-20cal／g以下的糖醇类如麦芽糖醇就不能改善西咪替丁的苦味(见组成o)。另外，对于糖类的葡萄糖及白糖等，也不能改善西咪替丁的苦味(见组成p及q)。苦味的感官试验(4)按表4所示的重量比分别称取盐酸西曲酸酯(pKa4．5(羧基)、pKa10．5(氨基)、盐酸噻氯匹啶(pKa6．93)、氨甲环酸(pKa4．33(羧基)、pKa10．65(氨基)、赤藓糖醇、无水磷酸氢二钠、碳酸氢钠、天冬甜素、L-薄荷醇的粉末，在乳钵内混合后，用得到的混合粉末进行苦味的感官试验。感官试验用2名受试者进行，在口腔内含约20秒，按下述评价标准判断苦味的程度。结果见表4。A不感觉苦。A*不感觉苦，但感觉有强烈的刺激感。B几乎不感觉苦。C稍感觉苦。D感觉到苦味。E感觉很苦。E*感觉有很强的苦味和强烈的刺激感。表4<tablesid="table4"num="004"><table>组成标号rstuvwxy[成分]盐酸西曲酸酯11----11盐酸噻氯匹啶--11----氨甲环酸----11--赤藓糖醇-1-8-211无水磷酸氢二钠-0．5-1-0．5--碳酸氢钠------0．50．5L-薄荷醇------0．010．01天冬甜素-0．01-0．01-0．01-0．01[感官试验结果]受试者AEAE*A*DAAA受试者BEAE*A*DAAA</table></tables>从表4的结果可知，通过合并使用糖醇和pH调节剂，可以改善盐酸西曲酸酯、盐酸噻氯匹啶以及氨甲环酸的苦味(见组成s、u以及w)。工业上的应用前景利用本发明，通过合并使用溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂，得到可以将药物具有的不愉快的味道改善到完全感觉不到的程度的口服给药制剂。另外，因为糖醇类的添加量可以降低，所以能够将制剂小型化，服用性优异。进一步说，本发明的口服给药制剂，不需要经许多步工艺步骤等的复杂的制造方法，因为仅使用通常的制造方法即可以制造，所以具有经济的、工业上的高生产适用性。权利要求1．含有有不愉快味道的药物、溶解热为-20cal／g以下的糖醇以及pH调节剂的口服给药制剂。2．在权利要求第1项中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是在结构中含有碱性基团的物质。3．在权利要求第1项或者第2项中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是有苦味的药物。4．在权利要求第1项至第3项的任何一个中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是H2受体阻滞剂。5．在权利要求第4项记载的口服给药制剂，H2受体阻滞剂是从西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及盐酸雷尼替丁组成的一类药物中选择的1种或者2种以上的混合物。6．在权利要求第1项至第3项的任何一个中记载的口服给药制剂，有不愉快味道的药物是从西咪替丁、氨甲环酸以及盐酸西曲酸酯组成的一类药物中选择的1种或者2种以上的混合物。7．在权利要求第1项至第6项的任何一个中记载的口服给药制剂，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是从赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇以及山梨醇组成的一类物质中选择的1种或者2种以上的混合物。8．在权利要求第1项至第6项的任何一个中记载的口服给药制剂，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是赤藓糖醇。9．在权利要求第1项至第8项的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是0．1-50重量份。10．在权利要求第1项至第8项的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，溶解热为-20cal／g以下的糖醇是5-10重量份。11．在权利要求第1项至第10项的任何一个中记载的口服给药制剂，pH调节剂的1％(W／V)水溶液或者1％(W／V)水混悬液的pH值，是在有不愉快味道的药物的pKa值以上、或者其1％(W／V)水溶液或1％(W／V)水混悬液的pH值以上。12．在权利要求第1项至第11项的任何一个中记载的口服给药制剂，pH调节剂是从碳酸氢钠、无水磷酸氢二钠以及沉降碳酸钙组成的一类物质中选择的1种或者2种以上的混合物。13．在权利要求第1项至第12项的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，pH调节剂是0．1～200重量份。14．在权利要求第1项至第12项的任何一个中记载的口服给药制剂，对于1重量份的有不愉快味道的药物，pH调节剂是0．5～7重量份。15．含有1重量份H2受体阻滞剂、溶解热为-20cal／g以下的糖醇类5～10重量份以及pH调节剂0．5～7重量份的口服给药制剂。16．在权利要求第1项至第15项中记载的任何一个的口服给药制剂，其中还含有甜味剂以及／或者矫味剂。17．在权利要求第1项至第15项中记载的任何一个的口服给药制剂，其中还含有天冬甜素以及／或者L-薄荷醇。18．在权利要求第1项至第17项中记载的任何一个的口服给药制剂，其剂型是片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、液体制剂或者糖浆剂。19．通过含有溶解热为-20cal／g以下的糖醇类以及pH调节剂，可以提供改善含有有不愉快味道的药物的口服给药制剂的服用性的方法。20．在权利要求第19项中记载的改善口服给药制剂服用性的方法，可以进一步添加甜味剂以及／或者矫味剂。全文摘要对于有不愉快味道的药物,通过合并添加溶解热为－20cal/g以下的糖醇类以及pH调节剂,改善药物具有的不愉快的味道,得到服用性优异的口服给药制剂。文档编号A61K31/00GK1280506SQ9881168公开日2001年1月17日申请日期1998年9月29日优先权日1997年9月30日发明者井纪孝,村上敏男申请人:第一制药株式会社