[0062] 制备过程中较好的方法是：
[006引 （l)2-(n-径烷基）二硫化晚选自是2-(径甲基）二硫化晚、2-(2-?乙基）二硫 化晚、2-(3-?丙基）二硫化晚、2-(4-?下基）二硫化晚和2-(5-?戊基）二硫化晚，较好 的是2-(2-?乙基）二硫化晚、2-(3-?丙基）二硫化晚、2-(4-?下基）二硫化晚。反应 的溫度为(TC- 50°C，较好的为20°C- 40°C;反应时间为0. 5 - 40小时，较好的为2 - 20 小时。
[0064] (2)PEG二胺的平均分子量为1000-10000,较好的为1000-5000。PEG二胺与叶 酸缩合时，反应的溫度为(TC- 100°C，较好的为20°C- 60°C;反应时间为0. 5 - 100小时， 较好的为5 - 50小时。
[006引 做叶酸阳G胺与半脫氨酸缩合时，反应溫度> 0°C且《100°C，较好的为20°C-60°C;反应时间> 1小时且《50小时，较好的为2 - 20小时。
[006引 （4)缩合反应时，所用的缩合剂均为N，N-二环己基碳二亚胺（DCC)或DCC与N-径 基二酷亚胺[如N-径基班巧酸亚胺（N服）、N-径基-5-降冰片締-2, 3-二甲酯亚胺（册Nb) 等]的混合物，较好的为DCC或DCC与N服的混合物，且DCC和N-径基二酷亚胺的比例为 10:1~1:10,较好的为2:1~1:2 ;
[0067] (5)缩合反应时，反应物与缩合剂的摩尔比为10:1-1:10,较好的为1:1-1:5。
[006引 （6)化吩中间体与叶酸阳G半脫酷胺中间体发生反应时，反应溫度> 0°C且 《50°C，较好的为20°C- 60°C;反应时间> 0. 5小时且《20小时，较好的为1 - 10小时。
[0069] (7)粗产物经柱层析分离纯化时所用的固定相为反相硅胶或离子交换树脂，流动 相为质子溶剂或质子溶剂与极性溶剂的混合物，质子溶剂如水、甲醇、乙醇、醋酸-醋酸钢 缓冲液、盐酸-氯化钢缓冲液、氨水-醋酸胺缓冲液等，极性溶剂如四氨巧喃、氯仿、乙腊及 二氧六环等，质子溶剂与极性溶剂的体积比为10:0-1:10。较好的为分离纯化叶酸PEG胺 时用离子交换树脂，流动相用水、甲醇、醋酸-醋酸钢缓冲液和氨水-醋酸胺缓冲液；纯化化 吩中间体、叶酸-PEG半脫酷胺中间体和目标物化吩-阳G-叶酸时用反相硅胶，流动相为水、 乙腊或水与乙腊的混合液，水与乙腊的体积比为1:0- 1:5。
[0070] 实施例2 2- (2-径乙基）-二硫化晚的合成
[0071] 在氣气保护下，将250ml横酷氯加至含有25g2-琉基化晚的250ml干燥二氯甲 烧中，室溫反应地，减压蒸干。新加入200ml二氯甲烧溶解，将50ml二氯甲烧（含有17ml 2-琉基乙醇）滴加至上述溶液，(TC反应30min后，室溫过夜，减压蒸干，加入2倍的4-二甲 氨基化晚，揽拌。柱色谱分离（Si〇2,二氯甲烧：丙酬=40:1)，得23.Ig产品，产率：54. 87%。 电NMR巧OOMHz,C〇3孤）5 9. 97 (S, 1H)，9. 39 (dd,J= 20. 7, 7. 4Hz, 2H)，8. 79 (S, 1H)，5. 34 (t,J =4.細Z, 2H)，4. 50 (t,J= 4.細Z, 2H);MS巧SI) : 188. 0162 (M+1)。结构式如下：
[0072]
[0073] 实施例3化吩中间体巧-{3-[ (2-化晚二硫）乙基]氧幾基氧}苯 基-10, 15, 20-S-(3-径基苯基）化吩）的合成
[0074] 氣气保护下，将1. 36g2-二硫乙基醇化晚，ImlS乙胺，0. 72gS光气溶于200ml 二氯甲烧中，室溫反应20min后，滴加至15ml乙腊（含4. 5gm-THPC，lmlS乙胺）中，室溫 反应lOh，减压蒸干溶剂，反相硅胶柱色谱分离（0DS-AQ，甲醇），得906. 5mg，产率：15. 36%。 UV-Vis(CH3〇H,nm) :414, 514, 540, 594, 648 ;1h匪R(500MHz,DMSO-de) 5 9. 81，8. 72 ~ 8. 21 (m, 6H,CH,Pyrrole)，8. 21 ~7. 06 (m, 20H)，4. 48 (S, 2H,邸2,0邸2)，4. 17 (S, 4H,邸2,Pyrr 〇16)，3.23(3,2&邸2，邸25)，1.23(3,2&畑）础5巧51):894.1722(]\1+巧；册1。96.6%。其结 构式如下：
[00 巧]
[007引实施例4叶酸-PEG(3350)畑2的合成
[0077] 221mg叶酸溶于5mlDMSO中，加入20Ji1 [I比晚和IlOmgDCC，揽拌下加入1. 68g H2N-PEG-NH2(3350),氣气保护下室溫避光反应3化后，W去离子水为介质透析除去DMSO 和化晚等小分子杂质，冻干，用阴离子交换树脂分离纯化，得到叶酸-PEG(3350)NH2,产率 25%。UV-Vis(A) :281(0. 2431),:347(0. 05：34) ;HPL"8. 7,98%)。
[0078] 实施例5叶酸-PEG(3350)半脫氨酷中间体（II)的合成
[0079] 氣气保护下，15.3gFmoc-切s灯パ）-0H，6.5gDCC，3.6gN服，溶于 200mlDMS0，室 溫活化2地。将100g叶酸阳G(3350)畑2加至上述溶液，室溫反应lOh。去离子水透析，离 屯、，取上清液，阳离子交换树脂柱色谱分离（乙酸钢-乙酸缓冲液，pH= 5. 0)，冷冻干燥。 所得产物溶于500ml20 %赃晚DMF溶液中，室溫反应化，去离子水透析，反相硅胶柱色谱分 离（0DS-AQ，40%乙腊水），冷冻干燥。所得产品再溶于200mlS氣乙酸，S异丙基硅烷，水， 乙二硫醇巧2. 5:2. 5:2. 5:2. 5)的混合溶液，室溫反应化，减压蒸干溶剂，反相硅胶柱色谱 分离（005-49，10%乙腊水），冷冻干燥。得9.65邑，产率：9.41%。结构如式11所示：
[0080]
[0081] 在本实施例中，m=74。
[0082] 实施例6目标光敏剂1合成
[0083] 0. 5g中间体II溶于70ml水中，饱和碳酸钢溶液调节抑=6. 8,将该溶液加至 120mlDMSO(含0.Ilg化吩中间体I)中，氣气保护，室溫反应化，去离子水透析，冷冻干 燥，反相硅胶柱色谱分离（0DS-AQ，40%乙腊水），得0. 22g，产率：36.89 %。UV-VisOM S0，nm):284,418,517,544,596,650;Ihnmr巧00MHz，DMS0-de) 5 :8. 58 ~8. 64,8.Ol~ 8. 39, 7. 09 ~7. 68 (m，Aril)，6. 64, 4. 46,4. 17 (-邸2-)，4. 02, 3. 97, 3. 50 (-邸2〇-)，3. 10 ; MS(MALDI-TCF) :m/z4786. 806 ;HPLC:99. 1%。结构式如式 1 所示：
[0084]
[0085]其中，m= 74。
[008引实施例7:本发明对肿瘤细胞的祀向作用
[0087] 将处于对数生长期浓度为5XIOYmL的人肺腺癌A549细胞（叶酸受体阴性细胞） 和人宫颈癌化La细胞株（叶酸受体阳性细胞）分别接种到12孔板中的载玻片上，每种细 胞接种2孔，分别用无叶酸RPMI-1640培养24h后，每种细胞1孔加光敏剂1，使其终浓度为 1. 85X10 5m，1孔加光敏剂1和叶酸，使其终浓度分别为1. 85X10Sm和2X10 3m，培养24h 后，倾去培养液，DPBS洗