非对称环二胺化合物的制作方法

专利名称：非对称环二胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖环二胺化合物，所述化合物对细胞粘着和细胞浸润均具有抑制效果，可用作抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、消炎剂或类似试剂，以及含有此类化合物的药物。
背景技术：
在各种炎症中，可以观察到白细胞渗入发炎部位。例如，嗜酸性粒细胞渗入哮喘病人的支气管[Ohkawara，Y.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995)]，巨噬细胞和T淋巴细胞渗入动脉硬化病人的主动脉[Sakai，A.等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997)]，T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞渗入过敏性皮炎病人的皮肤[Wakita等，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994)]或接触性皮炎病人的皮肤[Satoh，T.等，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997)]，以及各种白细胞渗入风湿症滑液组织[Tak，PP.等，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995)]等，均已见诸报道。
这些白细胞的浸润是由发炎部位产生的细胞因子、趋化因子、脂质和补体引起的[Albelda，SM.等，FASEB J.，8，504-512(1994)]。激活白细胞通过与同样激活的内皮细胞的滚动或粘连相互作用粘着到血管的内皮细胞上[Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995)]。在白细胞粘着到血管内皮细胞的这个过程中，由于细胞因子等的刺激而诱发细胞表面的各种细胞粘着分子，如免疫球蛋白总族(ICAM-1、VCAM-1等)、选择蛋白族(E-择蛋白等)、整联蛋白族(LFA-1、VLA-4等)和CD44，具有重要的作用[RinshoMeneki(Clinical Immune)，30，Supple.18(1998)]，细胞粘着分子的紊乱状态和异常表现之间的关系已经受到关注。
因此，能够抑制细胞粘着的试剂可用于预防和治疗过敏性疾病，如支气管哮喘、皮炎、鼻炎和结膜炎；自身免疫疾病，如风湿关节炎、肾炎、肠炎、糖尿病和动脉硬化；慢性炎症。实际上，已经有报道称，白细胞如LFA-1、MAC-1和VLA-4上的粘着分子的抗体，或者血管内皮细胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-选择蛋白、E-选择蛋白等的抗体自身变成配体，可抑制试验动物体内的白细胞浸润到发炎部位。例如，VCAM-1和VLA-4的中和抗体同时也是它们的反受体，可延缓NOD试验鼠的糖尿病的发展，但同时也会引起糖尿病[Michie，SA.等，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998)]。也有报道称，患有过敏性结膜炎的试验天竺鼠和老鼠身上的VLA-4或ICAM-1抗体及其反受体LFA-1，可抑制嗜酸性粒细胞的浸润[Ebihara等，Current Eye Res.，19，20-25(1999)；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1993)]；因DSS引起结肠炎的试验鼠身上的VCAM-1单克隆抗体可抑制白细胞的浸润，缓解结肠炎[Soriano，A.等，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000)]。此外，抗VLA-4抗体和抗CD44抗体可减少患有胶原关节炎的试验鼠的病症发病率[Zeidler A.等，Autoimmunity，21，245-252(1995)]。同样在患有炎症的试验对象身上，即使是缺乏细胞粘着分子老鼠，也观察到白细胞向发炎组织的浸润受到抑制[Bendjelloul，F.等，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000)；Wolyniec，WW.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等，J.Immunol.，157，3153-3158(1996)]。
但是，开发基于抗体的药物是比较困难的，因为它们是多肽，因而口服是个问题。而且，由于抗原性和过敏反应而可能产生的副作用也是问题。
另一方面，围绕对细胞粘着有抑制作用且能口服的低分子量化合物，人们已经展开了大量的研究。这些化合物包括苯并噻吩衍生物[Boschelli，DH.等，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995)]，萘衍生物(日本公开专利申请10-147568)，羟基苯甲酸衍生物(日本公开专利申请10-182550)，木脂体(日本公开专利申请10-67656)，2-取代苯并噻唑衍生物(经PCT途径的日本公开专利申请2000-086641)，缩合吡嗪化合物(经PCT途径的日本公开专利申请2000-319377)，2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(经PCT途径的日本公开专利申请2000-500970)等。但是在上述情况下，并非总能充分达到目标。日本公开专利申请9-143075和11-92282所述的环二胺化合物对于细胞粘着没有显示出足够的抑制效果，所以需要进一步提高其活性。
本发明的目的是提供一种对细胞粘着和细胞浸润具有抑制效果的物质，所述物质还具有优良的抗哮喘、抗过敏、抗风湿、抗动脉硬化和消炎效果。
发明概述考虑到上述情况，本发明的发明人进行了广泛调查研究，找到一种物质，它能抑制细胞粘着和细胞浸润。结果，我们发现通式(1)所示化合物具有优良的细胞粘着抑制效果和细胞浸润抑制效果，可用作抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂或消炎剂。
本发明提供了下述通式(1)所示的非对称环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物 其中A是(CH2)n、(CH2)n-CH＝CH、CO-(CH2)n或CO-(CH2)n-CH＝CH，n是0-3的数；Z表示式(2)或(3) 其中，R1、R2、R4、R5和R6可彼此相同或不同，各自为氢原子、烷基、烷氧基、卤原子或硝基；R3是氢原子、烷基、烷氧基、卤原子、硝基、萘基，或含有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤原子、硝基和苯基；X和Y可以彼此相同，也可以不同，各自为CH或氮原子；m是1或2；本发明还提供了一种药物，它含有上述环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物作为活性成分。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有上述环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物的用途，用于生产药物。
本发明还提供了治疗由细胞粘着和/或细胞浸润引起的疾病的方法，该方法包括让需要这种治疗的病人服用有效量的上述环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物。
优选实施方式的详细说明R1-R6表示的烷基宜为C1-C6烷基，具体的优选实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中特别优选甲基、乙基、正内基、异丙基和叔丁基。
R1-R6表示的烷氧基宜为C1-C6烷氧基，具体的优选实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基和异丁氧基，其中特别优选甲氧基、乙氧基和异丙氧基。R1-R6表示的卤原子包括氯、溴、氟和碘原子。
R3可以是含有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤原子、硝基和苯基；作为所述苯基上的取代基的实例，可以是与上面提到的烷基、烷氧基和卤原子相同的基团和原子。
(CH2)n宜为亚甲基、亚乙基或三亚甲基。(CH2)n-CH＝CH宜为CH2-CH＝CH、(CH2)2-CH＝CH或(CH2)3-CH＝CH。CO-(CH2)n宜为CO或CO-CH2。CO-(CH2)n-CH＝CH宜为CO-CH＝CH。
式(2)中含有X和Y的环的例子包括苯环、吡啶环和嘧啶环。
目前对本发明所述化合物(1)中的酸加成盐没有施加特别限制，只要它们在药物学上是可接受的盐。不过，酸加成盐的例子包括无机酸和有机酸的酸加成盐，其中无机酸的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐，有机酸的酸加成盐如苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
本发明所述化合物(1)可以溶剂化物形式存在，典型的有水合物，所述溶剂化物也包含在本发明范围内。
本发明所述化合物(1)可以根据，例如，下述方法a、b或c制备方法a在此合成方法中，A是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，其中引入A-Z之前，在二胺(9)中引入一个2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶甲基。
其中，R7是卤原子或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，m和Z的定义同前所述。
更具体地，2-氯异烟酸乙酯(4)与3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(5)在0℃至回流温度、宜为90℃反应10分钟至数天，宜反应过夜，反应在金属催化剂四(三苯基膦)钯(0)存在下在溶剂与2M碳酸钠的混合物中进行，所述溶剂如甲苯、苯、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或乙腈，这样就得到化合物(6)。此化合物在THF中与氢化锂铝在-20℃至室温、宜为0℃反应数分钟至数小时，宜反应30分钟，由此得到醇(7)。在溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、THF或二氧杂环己烷中，醇(7)在-20℃至室温、宜为0℃下与亚硫酰氯一起搅拌1小时至数天、宜为5小时，由此得到氯代衍生物(8)。在溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中，在碳酸钾存在下，氯代衍生物(8)在室温至100℃、宜为室温下与二胺(9)一起搅拌1小时至数天、宜为5小时，由此得到单取代化合物(10)。化合物(10)与化合物(11)进行缩合反应，得到本发明化合物(1a)。该缩合反应通过搅拌反应物进行，反应温度为室温至100℃，宜为70℃，反应时间为1小时至数天，宜为2小时，反应在溶剂如DMF、DMSO或乙腈中，且在碳酸钾存在下进行。
对于R7所示卤原子，优选氯或溴。对于烷基磺酰氧基，优选甲基磺酰氧基。对于芳基磺酰氧基，优选对-甲苯磺酰氧基。
化合物(11)可根据(例如)下述反应式制备Z-CH＝CH-(CH2)n-1-COOR8或 —→Z-A1-OH—→Z-A1-R7(13) (11)Z-(CH2)n-1-COOR8(12)其中，R8是氢原子或低级烷基，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，Z和R7的定义同前所述。
更具体地，羧酸或其酯衍生物(12)用还原剂如氢化锂铝还原，得到醇(13)。所得醇接着与卤化试剂如亚硫酰氯，或甲磺酰化试剂反应，从而得到化合物(11)。该还原反应的方式与合成化合物(7)的反应相同。醇(13)与亚硫酰氯(卤化反应)或甲磺酰氯(甲磺酰化反应)的反应宜在-20℃至室温、宜为0℃下通过搅拌反应物1小时至数天、宜为5小时进行；对于亚硫酰氯，反应在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或二氧杂环己烷中进行；对于甲磺酰氯，反应在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二氧杂环己烷或吡啶中，且在碱如三乙胺或吡啶存在下进行。
方法b在此合成方法中，A是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，其中引入A-Z之后，在二胺(9)中引入一个2-(3，4，5-三甲氧基苯基苯基)-吡啶甲基。
其中，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，Z、R7和m的定义同前所述。
更具体地，化合物(11)与二胺(9)缩合，得到单取代化合物(14)。此化合物(14)与化合物(8)反应，由此得到本发明的化合物(1a)。在此反应中，化合物(11)与二胺(9)的缩合反应和化合物(14)与化合物(8)的缩合反应可在同化合物(10)与(11)及化合物(8)与(9)之间的反应相同的条件下进行。
方法c在此合成方法中，A是CO-(CH2)n或CO-(CH2)n-CH＝CH。
其中，R9是卤原子或羟基，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，Z和m的定义同前所述。
更具体地，酰基氯或羧酸化合物的化合物(15)与化合物(10)缩合，由此得到本发明的化合物(1b)。酰基氯(15)与化合物(10)的反应可通过(例如)搅拌反应物进行，反应温度为0℃至回流温度，宜为室温，反应时间为1小时至数天，优选5小时，所用溶剂如氯仿或二氯甲烷。羧酸(15)与化合物(10)的反应例如可在溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在脱水-缩合剂如二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(水溶性盐酸碳二亚胺)或二异丙基碳二亚胺存在下，使反应物在0℃至回流温度、宜为室温下反应10分钟至数天、宜为6小时来进行。
在需要的情况下，本发明的化合物(1)可通过上述任何一种方法获得，还可用任何常用纯化方法，如重结晶或柱色谱进行纯化。此外，如果需要，所述化合物可以通过本领域已知方法转化为所需盐或溶剂化物。
这样得到的本发明化合物(1)或其酸加成盐或其溶剂化物对细胞粘着具有优良的抑制效果，如随后将叙述的实施例所述，而且它们可作为药物治疗或预防动物疾病，包括人类疾病，如哮喘、过敏、风湿、动脉硬化和发炎。
本发明的药物包含化合物(1)、其盐或其溶剂化物作为活性成分。给药方式可适当选择，以满足预定治疗用途的需要，而不受任何特别限制，其中包括口服制剂、注射液、栓剂、软膏、吸入剂、滴眼液、滴鼻液和硬膏。可根据本领域的技术人员共知的传统制备方法混合药学上可接受的载体，从而制备适用于这些给药方式的组合物。
在配制口服固体制剂时，可向化合物(1)中加入赋形剂，以及任选的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、味道矫正剂、气味矫正剂等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂、胶囊等。医药领域通用的任何添加剂都可用作上面描述的添加剂。赋形剂的例子如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸；粘合剂的例子如水、乙醇、丙醇、单糖浆剂、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼砂和聚乙二醇；味道矫正剂如蔗糖、橘子皮、柠檬酸和酒石酸。
在配制口服液时，可向化合物(1)中加入味道矫正剂、缓冲剂、稳定剂、气味矫正剂和/或类似物质，得到的组合物可利用本领域已知方法制成内服液体制剂、糖浆制剂、酏剂等。在此情况下，香兰素可用作上述味道矫正剂。柠檬酸钠可用作缓冲剂。稳定剂的例子有西黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶。
在配制注射液时，可向本发明的化合物(1)中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成皮下注射液、肌肉注射液和静脉注射液。在此情况下，pH调节剂和缓冲剂的例子包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫羟乳酸。局部麻醉剂的例子包括盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因。等渗剂的例子包括氯化钠和葡萄糖。
在配制栓剂时，可向化合物(1)中加入本领域已知的载体制剂，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，以及任选的表面活性剂如Tween(商标)等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成栓剂。
在配制软膏时，可按需要将常用的基料、稳定剂、湿润剂、防腐剂等与化合物(1)混合，得到的混合物，用本领域已知的方法混合制成软膏。基料的例子包括液体石蜡、白凡士林、漂白蜂蜡、十八烷基醇和石蜡。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。
除了上述制剂外，还可用已知方法配制吸入剂、滴眼液和滴鼻液。
本发明药物的剂量随着接受治疗的病人的年龄、体重和状态，给药方式、给药次数等而变化。不过，对于成人口服或肠胃外给药，以化合物(1)计，每天的药物剂量通常为1-1000mg，可一次给药，也可分数批给药。
实施例下面用以下实施例更加详细地阐述本发明。不过，本发明不受这些实施例的限制。
制备实施例12-(3，4，5-三甲氧基苯基)-异烟酸乙酯的合成 在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶剂中制成3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(20.64g)和2-氯异烟酸乙酯(19.06g)悬浮液，向悬浮液中加入2M碳酸钠(200mL)和四(三苯基膦)钯(0)(5.93g)。在氩气气氛下于90℃搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，分离出有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量27.70g(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制备实施例24-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成 将2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-异烟酸乙酯(27.70g)溶解于THF(200mL)中，在氩气气氛下于0℃向溶液中加入氢化锂铝(3.31g)，在0℃搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入少量水，然后加入少量硫酸钠，通过硅藻土过滤反应混合物。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯-己烷对得到的粗晶体进行重结晶，得到标题化合物。
产量18.15g(76％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例34-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成 将4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(18.15g)溶解于氯仿(300mL)中，并于0℃向溶液中加入亚硫酰氯(19.2mL)。30分钟后，将混合物加热到室温并搅拌4小时。用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。然后用氯仿-己烷对残留物进行重结晶，得到标题化合物。
产量17.87g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例41-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪的合成 将4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(13.52g)和哌嗪(11.89g)溶于DMF(100mL)，并向溶液中加入碳酸钾(15.89g)。室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩反应混合物后，向残留物中加入氯仿，用水洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1至氯仿∶含饱和氨的甲醇＝10∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量10.34g(66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(br，1H)，2.46(br，4H)，2.91(t，4H，J＝4.9Hz)，3.55(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例53-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成 将3，4，5-三甲氧基肉桂酸(1.5g)溶解于THF(100mL)中，在冰冷却下向溶液中加入三乙胺(0.64mL)，然后向其中滴加氯代碳酸乙酯(0.44mL)。室温下搅拌所得混合物1小时后，在冰冷却下向混合物中加入硼氢化钠(477mg)。室温下搅拌所得混合物1小时后，向混合物中加入稀盐酸，用氯仿进行萃取。得到的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量736mg(78％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.87(s，6H)，4.33(s，2H)，6.29(dt，1H，J＝15.8Hz，5.9Hz)，6.55(d，1H，J＝15.9Hz)，6.62(s，2H)。
制备实施例63-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇的合成 将3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(120mg)溶解于乙醇，向溶液中加入10％钯-碳(60mg)，在氢气气氛下于室温搅拌混合物3小时。反应混合物通过硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液，用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝14∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量44mg(34％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.90(m，2H)，2.63(t，2H，J＝7.8Hz)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，3.79(s，3H)，3.82(s，6H)，6.39(s，2H)。
制备实施例73-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成 将3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇(44mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，向溶液中加入吡啶(55.6mg)，并在冰冷却下加入甲基磺酰氯(37.4mg)。室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入稀盐酸，用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量50mg(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.01-2.08(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，2.99(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，4.21(t，2H，J＝6.4Hz)，6.38(s，2H)。
实施例1N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(57mg)溶解于乙腈(4mL)，向溶液中加入3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯(50mg)、碘化钾(35mg)和碳酸钾(46mg)，于70℃搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水，用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残留物。向得到的油中加入马来酸，形成盐，从而得到标题化合物。
产量52mg(40％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ1.79-1.93(m，2H)，2.37-2.68(m，12H)，3.58(s，2H)，3.82(s，3H)，3.84(s，6H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.40(s，2H)，7.21(m，3H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例83-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的合成 在氩气气氛下使氢化钠(矿物油中60％分散体，245mg)悬浮于THF(1mL)中，在冰冷却下向悬浮液中滴加二乙基膦酰乙酸乙酯(1.11mL)，搅拌该混合物30分钟。接着向混合物中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.0g)之后，室温下搅拌反应混合物30分钟，减压浓缩。将残液溶于氯仿，用水和饱和盐水洗涤溶液，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量1.15g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.88(d，1H，J＝16.0Hz)。
制备实施例93-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸的合成 将3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶解于乙醇(20mL)中，向溶液中加入20％氢氧化钾(1.21g)溶液，室温下搅拌混合物5小时。减压浓缩反应混合物，向残液中加入水，用2M盐酸调节混合物的pH至2，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，然后减压浓缩，得到标题化合物。
产量1.00g(97％)制备实施例103-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成
用制备实施例5中相同的方法处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸(585mg)，得到标题化合物。
产量410mg(80％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.32(d，2H，J＝6.1Hz)，6.30(dt，1H，J＝16.0Hz，6.1Hz)，6.66(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝16.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)。
制备实施例113-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙醇的合成 用制备实施例6中相同的方法处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(163mg)，得到标题化合物。
产量75mg(43％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(quint，2H，J＝6.7Hz)，1.98(t，1H，J＝6.0Hz)，2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，3.57-3.61(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.84(d，1H，J＝8.6Hz)。
制备实施例123-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成 用制备实施例7中相同的方法处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙醇(37mg)，得到标题化合物。
产量14mg(28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(quint，2H，J＝6.7Hz)，2.68(t，1H，J＝7.4Hz)，3.01(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，4.23(t，2H，J＝6.3Hz)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.6Hz)。
实施例2N-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(17mg)和3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯(14mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量16mg(45％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ1.65-1.80(m，2H)，2.30-2.70(m，12H)，3.50(s，2H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90(s，6H)，6.52(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.16(m，3H)，7.56(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)551[M+]。
实施例3N-[3-(吡啶-4-基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(196mg)和4-(3-氯丙基)吡啶(89mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量73mg(18％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ1.78-1.90(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，2.40-2.61(m，8H)，2.61(t，2H，J＝6Hz)，3.58(s，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12(d，2H，J＝5.6Hz)，7.23-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.8Hz)，8.60(d，2H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)462[M+]。
实施例4N-[(6-甲基吡啶-2-基)-甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(197mg)和2-氯甲基-6-甲基吡啶(59mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量105mg(32％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.54-2.56(m，7H)，3.13(br，4H)，3.84(s，2H)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，5.13(s，2H)，7.22-7.25(m，4H)，7.67-7.71(m，2H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)448[M+]。
实施例5N-苄基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和苄基溴(46μL)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量22mg(11％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.80-3.62(m，8H)，3.70(s，3H)，3.75(s，2H)，3.86(s，6H)，4.23(s，2H)，7.30(d，1H，J＝4.6Hz)，7.35(m，2H)，7.45(br，5H)，7.89(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)433[M+]。
实施例6N-(4-甲基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-甲基苄基氯(97mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量63mg(19％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.51(br，8H)，3.49(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.11-7.23(m，7H)，7.62(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)447[M+]。
实施例7N-(3-甲基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和3-甲基苄基氯(111mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量48mg(14％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.42-2.61(m，8H)，3.47(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12-7.26(m，7H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)447[M+]。
实施例8N-(4-叔丁基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-叔丁基苄基氯(136mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量43mg(12％)
1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)，2.50(br，8H)，3.50(s，2H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.20-7.34(m，7H)，7.63(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)489[M+]。
实施例9N-(3-甲氧基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和3-甲氧基苄基溴(121mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量46mg(13％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.40-2.62(m，8H)，3.51(s，2H)，3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.79-6.91(m，3H)，7.20-7.24(m，4H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)463[M+]。
实施例10N-(4-硝基苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和4-硝基苄基溴(130mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量53mg(15％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.43-2.63(m，8H)，3.59(s，2H)，3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(s，1H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)478[M+]。
实施例11N-(4-氟苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-氟苄基溴(113mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量91mg(27％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.25-2.74(m，8H)，3.48(s，2H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.99(t，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24-7.28(m，4H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)451[M+]。
实施例12N-(4-氯苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-氯苄基溴(97mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量60mg(17％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.36-2.62(m，8H)，3.48(s，2H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.18-7.37(m，7H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)467、469[M+]。
实施例13三盐酸N-(2-氯苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2-氯苄基溴(81mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量28mg(12％)1H-NMR(以三盐酸盐测定，400MHz，MeOH-d4)δ3.11(br，4H)，3.57(br，4H)，3.86(s，3H)，3.98(s，6H)，4.19(s，2H)，4.60(s，2H)，7.31(s，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.59(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.76(dd，1H，J＝7.4Hz，2.0Hz)，8.08(d，1H，J＝6.2Hz)，8.50(s，1H)，8.76(d，1H，J＝6.2Hz)。
m/z(EI)467、469[M+]。
实施例14N-(2，6-二氯苄基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2，6-二氯苄基溴(144mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量138mg(19％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.36-2.55(m，4H)，2.58-2.84(m，4H)，3.54(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12(t，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)501、503、505[M+]。
实施例15N-(4-吡啶甲基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(247mg)和4-氯甲基吡啶(92mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量170mg(35％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.39-2.68(m，8H)，3.51(s，2H)，3.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.25(s，2H)，7.27(d，2H，J＝5.5Hz)，7.64(s，1H)，8.53(d，2H，J＝6.1Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)434[M+]。
实施例16N-(2-萘基甲基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2-溴甲基萘(132mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量34mg(10％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.43-2.68(m，8H)，3.57(s，2H)，3.69(s，2H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，7.23(s，2H)，7.44-7.49(m，3H)，7.63(s，1H)，7.73(s，1H)，7.79-7.83(m，3H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)483[M+]。
制备实施例132-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(7.1g)和2-溴苯甲酸乙酯(7.0g)，得到标题化合物。
产量4.16g(43％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(t，3H，J＝7.1Hz)，3.83(s，3H)，3.86(s，6H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.52(s，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)。
制备实施例142-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄醇的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(655mg)，得到标题化合物。
产量630mg(理论产量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。
制备实施例152-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯的合成 用与制备实施例3相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(630mg)，得到标题化合物。
产量615mg(理论产量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。
实施例17三盐酸N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸盐，由此得到标题化合物。
产量52mg(24％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.35-2.63(m，8H)，3.44(s，2H)，3.55(s，2H)，3.86(s，6H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.68(s，2H)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.28-7.36(m，3H)，7.47(s，1H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)599[M+]。
制备实施例163-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式使3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴苯甲酸乙酯(4.02g)，得到标题化合物。
产量5.09g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。
制备实施例173-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄醇的合成 用与制备实施例2相同的方式处理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(5.09g)，得到标题化合物。
产量4.25g(97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，4.76(q，2H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。
制备实施例183-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯的合成
用与制备实施例3相同的方式处理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.21g)，得到标题化合物。
产量893mg(69.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。
实施例18N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(274mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(193mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，由此得到标题化合物。
产量239mg(44％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.52(m，8H)，3.59(s，4H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.86(s，6H)，3，88(s，6H)，6.63(s，4H)，6.85(s，2H)，7.21-7.22(m，3H)，7.33(s，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)599[M+]。
制备实施例191-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]高哌嗪(homopiperazine)的合成 用与制备实施例4相同的方式处理4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)和高哌嗪(801mg)，得到标题化合物。
产量436(61％)
实施例19N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]高哌嗪(257mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(210mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，由此得到标题化合物。
产量248mg(41％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.84(m，2H)，2.77-2.83(m，8H)，3.76(s，3H)，3.76(s，2H)，3.77(s，2H)，3，78(s，3H)，3.86(s，6H)，3，87(s，6H)，6.63(s，4H)，6.85(s，2H)，7.23(d，1H，J＝4.9Hz)，7.28-7.36(m，2H)，7.33(s，2H)，7.46(dt，1H，J＝7.6Hz，3.2Hz)，7.55(s，1H)，7.75(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)613[M+]。
制备实施例204-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式使3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴苯甲酸乙酯(2.29g)，得到标题化合物。
产量2.99g(95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。
制备实施例214-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄醇的合成 用与制备实施例2相同的方式处理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(2.99g)，得到标题化合物。
产量1.83g(71％)制备实施例224-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.83g)，得到标题化合物。
产量1.65g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。
实施例20N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(343mg)和4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(293mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量169mg(41％)1H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.79(t，4H，J＝4.9Hz)，3.03(t，4H，J＝5.1Hz)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，2H)，3.87(s，6H)，3，89(s，6H)，4.09(s，2H)，6.14(s，4H)，6.91(s，2H)，7.28(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36(s，2H)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)599[M+]。
制备实施例232-苯基异烟酸乙酯的合成
用与制备实施例1相同的方式处理苯基硼酸(147mg)和2-氯异烟酸乙酯(200mg)，得到标题化合物。
产量230mg(94％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.42-7.51(m，3H)，7.77(dd，1H，J＝5.0Hz，1.5Hz)，8.04-8.06(m，2H)，8.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.83(d，1H，J＝0.8Hz)。
制备实施例244-羟甲基-2-苯基吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-苯基异烟酸乙酯(230mg)，得到标题化合物。
产量164mg(88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.5Hz)，7.66-7.70(m，4H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例254-氯甲基-2-苯基吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2苯基吡啶(165mg)，得到标题化合物。
产量167mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.39-7.49(m，3H)，7.71(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.0Hz)，8.66(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例21N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和4-氯甲基-2-苯基吡啶(102mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，由此得到标题化合物。
产量133mg(36％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，8H)，3.56(s，4H)，3.73(s，3H)，3.83(s，6H)，6，59(s，4H)，7.17-7.20(m，2H)，7.29(s，2H)，7.32-7.42(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.96(s，1H)，7.98(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)510[M+]。
制备实施例262-(4-甲基苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理4-甲基苯基硼酸(161mg)和2-氯异烟酸乙酯(200mg)，得到标题化合物。
产量239mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.38(s，3H)，4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，7.27(d，2H，J＝7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝5.1Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)，8.25(s，1H)，8.78(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例274-羟甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-甲基苯基)异烟酸乙酯(239mg)，得到标题化合物。
产量190mg(96％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，4.62(s，2H)，7.06(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.8Hz)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例284-氯甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶的合成
用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶(190mg)，得到标题化合物。
产量178mg(86％)实施例22N-[[2-(4-甲基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(289mg)和4-氯甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶(183mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量323mg(51％)1H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，2.85(br，8H)，3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，2H)，4,08(s，2H)，6.16(s，4H)，7.28-7.31(m，4H)，7.36(s，2H)，7.83-7.84(m，2H)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.61(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)524[M+]。
制备实施例292-(2-甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理2-甲氧基苯基硼酸(1.00g)和2-氯异烟酸乙酯(1.20g)，得到标题化合物。
产量480mg(28％)制备实施例304-羟甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶的合成
用与制备实施例2相同的方式处理2-(2-甲氧基苯基)异烟酸乙酯(480mg)，得到标题化合物。
产量206mg(51％)制备实施例314-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(206mg)，得到标题化合物。
产量143mg(86％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，4.58(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.0Hz)，7.06-7.10(m，1H)，7.23(d，1H，J＝3.3Hz)，7.36-7.38(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.83(s，1H)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例23N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(66mg)和4-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(45mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量54mg(36％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.90-3.25(m，8H)，3.58(s，4H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.00(d，1H，J＝8.2Hz)，7.07(m，1H)，7.19-7.24(m，4H)，7.33-7.40(m，1H)，7.64(s，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)，8.62(d，1H，J＝4.5Hz)。
m/z(EI)540[M+]。
制备实施例322-(3-甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成
用与制备实施例1相同的方式处理3-甲氧基苯基硼酸(1.00g)和2-氯异烟酸乙酯(1.20g)，得到标题化合物。
产量790mg(47％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.78(d，1H，J＝5.1Hz)，8.28(s，1H)，8.81(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例334-羟甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(3-甲基苯基)异烟酸乙酯(705mg)，得到标题化合物。
产量324mg(55％)制备实施例344-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理4-羟甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(324mg)，得到标题化合物。
产量247mg(70％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(s，3H)，4.56(s，2H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.37(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53-7.59(m，2H)，7.70(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例24N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(216mg)和4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(147mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量157mg(32％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.46-2.64(m，8H)，3.57(s，2H)，3，58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.96(d，1H，J＝7.4Hz)，7.22-7.25(m，4H)，7.35-7.39(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.70(，s1H)，8.59-8.61(m，2H)。
m/z(EI)540[M+]。
制备实施例352-(4-甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理4-甲氧基苯基硼酸(179mg)和2-氯异烟酸乙酯(200mg)，得到标题化合物。
产量225mg(81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.85(s，3H)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(dd，1H，J＝5.0Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，8.22(s，1H)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例364-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-甲氧基苯基)异烟酸乙酯(227mg)，得到标题化合物。
产量184mg(97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，4.65(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(d，1H，J＝4.1Hz)，7.55(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，8.45(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例374-氯甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶(184mg)，得到标题化合物。
产量176mg(88％)实施例25N-[[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(216mg)和4-氯甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶(147mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，由此得到标题化合物。
产量157mg(32％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，8H)，3.55(s，2H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，6H)，6.60(s，4H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.30(s，2H)，7.66(s，1H)，7.72(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)540[M+]。
制备实施例382-(3，4-二甲氧基苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理3，4-二甲氧基苯基硼酸(215mg)和2-氯异烟酸乙酯(200mg)，得到标题化合物。
产量277mg(90％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝4.4Hz，1.4Hz)，7.64(s，1H)，8.16(s，1H)，8.70(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例392-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟甲基吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4-二甲氧基苯基)异烟酸乙酯(227mg)，得到标题化合物。
产量209mg(88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.62(s，2H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝4.7Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.50(d，1H，J＝1.8Hz)，7.54(s，1H)，8.42(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例404-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟甲基吡啶(209mg)，得到标题化合物。
产量178mg(80％)实施例26N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(132mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐，由此得到标题化合物。
产量189mg(47％)
1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，8H)，3.55(s，2H)，3.56(s，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，6H)，6.59(s，4H)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.29(s，2H)，7.53(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.66(s，1H)，7.70(s，1H)，8.46(d，1H，J＝4.9Hz)，8.49(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)570[M+]。
制备实施例412-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-氯烟酸乙酯(608mg)，得到标题化合物。
产量799mg(77％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制备实施例423-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯(468mg)，得到标题化合物。
产量293mg(72％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制备实施例433-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成
用与制备实施例3相同的方式处理3-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(293mg)，得到标题化合物。
产量311mg(理论产量)实施例27四盐酸N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸盐，由此得到标题化合物。
产量22mg(10％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.54(br，8H)，3.58(s，4H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.21(br，1H)，7.23(s，4H)，7.61-7.68(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.56-8.62(m，2H)。
m/z(EI)600[M+]。
制备实施例446-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-氯烟酸乙酯(1.02g)，得到标题化合物。
产量1.42g(82％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备实施例455-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理6-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯(658mg)，得到标题化合物。
产量482mg(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。
制备实施例465-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理5-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(685mg)，得到标题化合物。
产量717mg(理论产量)实施例28四盐酸N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸盐，由此得到标题化合物。
产量24mg(11％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.50(br，8H)，3.49(s，2H)，3.56(s，2H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，6H)，6.94(s，2H)，7.20(d，1H，J＝4.3Hz)，7.23(s，2H)，7.25(br，1H)，7.62(s，1H)，7.80(d，1H，J＝6.4Hz)，8.57-8.62(m，2H)。
m/z(EI)600[M+]。
制备实施例475-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-氯烟酸乙酯(6.90g)，得到标题化合物。
产量7.19g(76％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。
制备实施例483-羟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理5-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯(7.19g)，得到标题化合物。
产量3.83g(61.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.39(br，2H)，4.80(s，2H)，6.72(s，2H)，7.89(t，1H，J＝1.2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备实施例493-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理3-羟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.85g)，得到标题化合物。
产量1.97g(65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，7.87(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。
实施例29四盐酸N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸盐，由此得到标题化合物。
产量20mg(9％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.64(br，8H)，3.62(s，2H)，3.68(s，2H)，3.90(s，6H)，3.95(s，6H)，3.97(s，6H)，6.80(s，2H)，7.22(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，7.26(s，2H)，7.69(s，1H)，7.93(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.73(d，1H，J＝2.2Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
制备实施例502-(4-氟苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式使4-氟苯基硼酸(166mg)和2-氯异烟酸乙酯(200mg)反应，得到标题化合物。
产量266mg(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.17(t，2H，J＝8.6Hz)，7.77(d，1H，J＝3.9Hz)，8.02-8.06(m，2H)，8.23(s，1H)，8.80(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例512-(4-氟苯基)-4-羟甲基吡啶的合成
用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-氟苯基)异烟酸乙酯(226mg)，得到标题化合物。
产量181mg(97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(s，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.50(s，1H)，7.76(dd，2H，J＝8.9Hz，5.3Hz)，8.40(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例524-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理2-(4-氟苯基)-4-羟甲基吡啶(181mg)，得到标题化合物。
产量184mg(93％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.23(dd，1H，J＝4.9Hz，1.6Hz)，7.68(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.65(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例30N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(285mg)和4-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶(183mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量466mg(74％)1H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.86(br，8H)，3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.89(s，2H)，3.91(s，2H)，6.16(s，4H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.36(s，2H)，7.85(s，2H)，8.07-8.11(m，2H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)528[M+]。
制备实施例532-(4-氯苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式使4-氯苯基硼酸(185mg)和2-氯苯基异烟酸乙酯(200mg)反应，得到标题化合物。
产量227mg(81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，7.44(dd，2H，J＝7.2Hz，1.7Hz)，7.77(dd，1H，J＝5.1Hz，1.4Hz)，7.98(dd，2H，J＝6.7Hz，1.7Hz)，8.23(s，1H)，8.79(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例542-(4-氯苯基)-4-羟甲基吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-氯苯基)异烟酸乙酯(255mg)，得到标题化合物。
产量188mg(88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67(s，2H)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.6Hz)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例554-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理2-(4-氯苯基)-4-羟甲基吡啶(188mg)，得到标题化合物。
产量176mg(87％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.59(s，2H)，7.25(d，1H，J＝4.9Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.6Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例31N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(250mg)和4-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶(175mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量399mg(70％)1H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.88(br，8H)，3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，2H)，3.94(s，2H)，6.16(s，4H)，7.32(d，1H，J＝4.9Hz)，7.35(d，1H，J＝4.9Hz)，7.37(s，2H)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.6Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)545，547[M+]。
制备实施例562-(4-三氟甲基苯基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式使4-三氟甲基苯基硼酸(255mg)和2-氯异烟酸乙酯(200mg)反应，得到标题化合物。
产量215mg(68％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(br，3H)，4.43(br，2H)，7.63(dd，2H，J＝8.5Hz，3.0Hz)，7.71-7.73(m，1H)，8.06(br，2H)，8.21(dd，1H，J＝2.6Hz，1.6Hz)，8.74(dt，1H，J＝5.0Hz，0.9Hz)。
制备实施例574-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-三氟甲基苯基)异烟酸乙酯(215mg)，得到标题化合物。
产量170mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.69(d，2H，J＝7.6Hz)，7.70(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例584-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶(170mg)，得到标题化合物。
产量175mg(96％)实施例32N-[[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(203mg)和4-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶(159mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐，由此得到标题化合物。
产量359mg(75％)1H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.82-2.88(m，8H)，3.78(s，4H)，3.89(s，6H)，3.92(s，3H)，6.16(s，4H)，7.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.36(s，2H)，7.40(d，1H，J＝5.1Hz)，7.82(d，1H，J＝8.2Hz)，7.84(s，1H)，7.95(s，1H)，8.26(d，2H，J＝8.2Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.69(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)578[M+]。
制备实施例592-(4-联苯基)异烟酸乙酯的合成
用与制备实施例1相同的方式使4-联苯基硼酸(3.50g)和2-氯异烟酸乙酯(3.15g)反应，得到标题化合物。
产量4.30g(84％)制备实施例602-(4-联苯基)-4-羟甲基吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(4-联苯基)异烟酸乙酯(4.30g)，得到标题化合物。
产量2.70g(72％)制备实施例612-(4-联苯基)-4-氯甲基吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理2-(4-联苯基)-4-羟甲基吡啶(2.70g)，得到标题化合物。
产量2.00g(76％)实施例33N-[[2-(4-联二苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(69mg)和2-(4-联二苯基)-4-氯甲基吡啶(56mg)按实施例1相同的方式反应，得到作为游离碱的标题化合物。
产量75mg(42％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32-2.87(m，8H)，3.50-3.75(m，4H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.18-7.30(m，5H)，7.31-7.47(m，3H)，7.63-7.81(m，5H)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(m，2H)。
m/z(EI)586[M+]。
制备实施例622-(2-萘基)异烟酸乙酯的合成 用与制备实施例1相同的方式使2-萘基硼酸(3.50g)和2-氯异烟酸乙酯(3.77g)反应，得到标题化合物。
产量5.00mg(88％)制备实施例634-羟甲基-2-(2-萘基)吡啶的合成 用与制备实施例2相同的方式处理2-(2-萘基)异烟酸乙酯(5.00g)，得到标题化合物。
产量3.30g(79％)制备实施例644-氯甲基-2-(2-萘基)吡啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-2-(2-萘基)吡啶(3.30g)，得到标题化合物。
产量3.30g(92％)实施例34四盐酸N-[[2-(2-萘基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(69mg)和4-氯甲基-2-(2-萘基)吡啶(56mg)按实施例1相同的方式反应，生成盐酸盐形式的标题化合物。
产量20mg(14％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.57(br，8H)，3.59(s，2H)，3.62(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.24(m，4H)，7.45-7.52(m，2H)，7.64(s，1H)，7.86-7.95(m，4H)，8.14(d，1H，J＝6.8Hz)，8.49(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)560[M+]。
制备实施例654-羟基-6-甲基嘧啶的合成 将4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶(3.0g)溶解于乙醇(50mL)和氨水(10mL)混合溶剂中。向溶液中加入Raney镍(R＝100，湿型，6.0g)，在90℃搅拌混合物2小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向残留物加入水，用乙酸乙酯进行萃取。得到的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用氯仿-乙醚对得到的粗晶体进行重结晶，得到标题化合物。
产量1.20g(52％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，6.29(s，1H)，8.07(s，1H)。
制备实施例664-氯-6-甲基嘧啶的合成 将4-羟基-6-甲基嘧啶(782mg)溶解于磷酰氯(6.6mL)中，在回流温度下搅拌溶液1小时。将反应混合物滴加到冰水中，用2M氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物。
产量913mg(理论产量)制备实施例674-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成
使4-氯-6-甲基嘧啶(913mg)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73g)按照与制备实施例1相同的方式反应，得到标题化合物。
产量920mg(50％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，7.25(s，2H)，7.44(d，1H，J＝0.6Hz)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)。
制备实施例686-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-甲醛的合成 将4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(920mg)溶解于二氧杂环己烷(100mL)，向溶液中加入二氧化硒(784mg)，在105℃下将混合物搅拌过夜。向反应混合物加水，用乙酸乙酯进行萃取，得到的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到题目化合物。
产量492mg(51％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，3.99(s，6H)，7.44(s，2H)，8.17(s，1H)，9.43(s，1H)，10.11(s，1H)。
制备实施例694-羟基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成 将6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-甲醛(364mg)溶于甲醇(50mL)中，在冰冷却下向溶液中加入硼氢化钠(25mg)，在室温下搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，得到标题化合物。
产量339mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.98(s，6H)，4.84(s，2H)，7.37(s，2H)，7.68(s，1H)，9.18(s，1H)。
制备实施例704-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成 用与制备实施例3相同的方式处理4-羟甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(339mg)，得到标题化合物。
产量174mg(60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，4.61(s，2H)，7.30(s，2H)，7.78(s，1H)，9.10(s，1H)。
实施例35N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(126mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐形式的标题化合物。
产量20mg(14％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.50-2.75(m，8H)，3.61(s，2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，6H)，3.98(s，6H)，7.22-7.24(m，3H)，7.36(s，2H)，7.65(s，1H)，7.78(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)，9.17(s，2H)。
m/z(EI)601[M+]。
制备实施例715，6，7-三甲氧基萘-2-腈的合成 在氩气气氛下于-75℃将2.0M二异丙酰胺锂(2.25mL)加到干燥THF(5mL)中，然后在混合物中滴加3-氰基丙醛二甲醇缩醛(672mg)的干燥THF(5mL)溶液，在-75℃下搅拌得到的混合物1小时。然后向反应混合物中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.0g)的干燥THF(5mL)溶液。混合物加热到室温并搅拌1小时后，向反应混合物中加入氯化铵的饱和水溶液，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，接着减压浓缩。将所得残留物溶解于甲醇(6mL)中，向溶液中缓慢加入硫酸(1mL)，在100℃搅拌混合物1小时。用4M氢氧化钾水溶液在0℃略使反应混合物碱化，用氯仿萃取。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)纯化，得到标题化合物。
产量847mg(68％)制备实施例725，6，7-三甲氧基萘-2-甲酸的合成 将上面得到的5，6，7-三甲氧基萘-2-腈(5.8g)溶解于乙醇(40mL)，向溶液中加入氢氧化钾(11.2g)水溶液(10mL)，回流搅拌混合物1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于水中，用乙醚洗涤溶液。然后用稀盐酸中和得到的水层，再用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物。
产量5.2g(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.00(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.08(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.8Hz，1.7Hz)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)。
实施例732-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘的合成 在氩气气氛中和冰冷却下将氢化锂铝(579mg)加到干燥THF(40mL)中，然后向其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-甲酸(4.0g)的干燥THF(40mL)溶液，室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物加入乙醚(105mL)，再加入十水硫酸钠，搅拌得到的混合物15分钟。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到标题化合物。
产量3.8g(理论产量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.97(s，6H)，4.04(s，3H)，4.82(d，2H，J＝5.6Hz)，6.93(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.66(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)。
制备实施例745，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛的合成 将2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘(3.78g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，向溶液中加入重铬酸吡啶(8.61g)，在室温下搅拌混合物4小时。过滤反应混合物，用氯仿洗涤不溶物。减压浓缩滤液后，用乙酸乙酯稀释残液，残液用2M盐酸、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)纯化，再从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到标题化合物。
产量3.24g(86％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.01(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05(s，3H)，7.10(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝8.7Hz，1.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(d，1H，J＝1.5Hz)，10.11(s，1H)。
制备实施例753-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯的合成 用与制备实施例8相同的方式处理5，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛(1.23g)，得到标题化合物。
产量1.79g(理论产量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3..98(s，6H)，4.04(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，6.53(d，1H，J＝16.1Hz)，6.96(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(s，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)。
制备实施例763-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯的合成
用与制备实施例6相同的方式处理3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯(1.70g)，得到标题化合物。
产量1.28g(81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.8Hz)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，6.89(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.50(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。
实施例772-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用与制备实施例2相同的方式处理3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(1.28g)，得到标题化合物。
产量1.13g(理论产量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.55(s，1H)，1.97(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.6Hz)，3.71(dd，2H，J＝2.0Hz，6.3Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，6.89(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。
实施例782-(3-甲磺酰氧丙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用与制备实施例7相同的方式处理2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)，得到标题化合物。
产量1.15g(95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.16(quint，2H，J＝7.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.8Hz)，3.00(s，3H)，3.97(s，6H)，4.05(s，3H)，4.25(t，3H，J＝7.8Hz)，6.93(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.7Hz)。
实施例36N-[3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和2-(3-甲磺酰氧丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(117mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐形式的标题化合物。
产量145mg(53％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ1.88(quint，2H，J＝7.8Hz)，2.40(t，2H，J＝7.8Hz)，2.51(br，8H)，2.74(t，2H，J＝7.8Hz)，3.46(s，3H)，3.55(s，2H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，6H)，4.01(s，3H)，6.86(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.21(s，2H)，7.44(s，1H)，7.61(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.6Hz)，8.65(d，1H，J＝3.1Hz)。
m/z(EI)601[M+]。
制备实施例795，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘的合成 在氩气气氛下使溴化甲基三苯基鏻(2.8g)悬浮在干燥THF(10mL)中，在-20℃下向悬浮液中加入1.7M叔丁基锂己烷溶液(3.3mL)。将反应混合物加热到室温后，搅拌1小时，再冷却到-20℃，向其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛(1.26g)在干燥THF(30mL)中的溶液，室温下搅拌混合物过夜。蒸馏除去溶剂，向残留物加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化，得到标题化合物。
产量1.15g(93％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.04(s，3H)，5.31(d，1H，J＝10.9Hz)，5.85(d，1H，J＝17.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝17.5Hz，10.7Hz)，6.90(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.7Hz，1.7Hz)，7.59(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.6Hz)。
实施例802-(2-羟乙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成
在氩气气氛下使5，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘(1.215g)溶解于干燥THF(10mL)中，在0℃下向溶液中滴加1M硼烷的THF溶液(4.7mL)，室温下搅拌混合物2小时。0℃下向反应混合物加水(4mL)，然后加入4M氢氧化钠水溶液(1.2mL)。接着在0℃下向反应混合物加31％过氧化氢水溶液(0.5mL)，在50℃下搅拌混合物50分钟。减压浓缩反应混合物，向残留物加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤所得有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化，得到标题化合物。
产量1.03g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.02(br，3H)，2.95(d，2H，J＝6.6Hz)，3.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，6.88(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.50(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)。
实施例812-(2-甲磺酰氧乙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用与制备实施例7相同的方式处理2-(2-羟乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)，得到标题化合物。
产量1.55g(95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.84(s，3H)，3.18(t，2H，J＝6.9Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.49(t，3H，J＝7.8Hz)，6.90(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝9.4Hz，1.2Hz)，7.54(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)。
实施例37N-[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(290mg)和2-(2-甲磺酰氧乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(218mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐形式的标题化合物。
产量131mg(25％)1H-NMR(以马来酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ2.79(t，4H，J＝4.9Hz)，3.07-3.11(m，3H)，3.23(t，4H，J＝4.9Hz)，3.29-3.33(m，2H)，3.76(s，2H)，3.79(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，6.12(s，4H)，7.04(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.9Hz，1.0Hz)，7.36(s，2H)，7.61(s，1H)，7.79(s，1H)，7.91(d，1H，J＝4.2Hz)，8.59(d，1H，J＝4.7Hz)。
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制备实施例822-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用与制备实施例3相同的方式处理2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘(781mg)，得到标题化合物。
产量608mg(73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.03(s，3H)，4.71(s，2H)，6.29(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.6Hz，1.5Hz)，7.67(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)。
实施例38N-[(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(529mg)和2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘(411mg)按实施例1相同的方式反应，生成马来酸盐形式的标题化合物。
产量198mg(16％)1H-NMR(作为自由基测定，400MHz，CDCl3)δ2.52(br，8H)，3.55(s，2H)，3.63(s，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，4.02(s，3H)，6.90(s，1H)，7.18(d，1H，J＝5.7Hz)，7.21(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.57(s，1H)，7.60(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)。
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制备实施例83(E)-5-溴-1-苯基-1-戊烯的合成 将金属钠(303mg)加入干燥2-丙醇(30mL)中，在70℃搅拌混合物。钠溶解后，在0℃向溶液加入苯甲醛(1.0g)，然后加入溴化4-溴丁基三苯基鏻(5.4g)，将混合物逐渐加热到室温。5小时后，减压浓缩反应混合物，向残留物加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤得到的混合物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷)纯化残留物，得到标题化合物。
产量806mg(38％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.02(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，3.41(t，2H，J＝6.7Hz)，6.12(dd，1H，J＝17.4Hz，6.8Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，7.18-7.33(m，5H)。
实施例39N-[(E)-5-苯基-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和(E)-5-溴-1-苯基-1-戊烯(113mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐形式的标题化合物。
产量150mg(42％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.61(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，2.28-2.51(m，10H)，3.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.83(s，6H)，6.19-6.28(m，1H)，6.39(d，1H，J＝15.6Hz)，6.62(s，4H)，7.14-7.34(m，6H)，7.34(s，2H)，7.74(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)487[M+]。
制备实施例84(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯的合成
用与制备实施例83相同的方式处理3，4，5-三甲氧基苯甲醛(9.81g)和溴化4-溴丁基三苯基鏻(23.93g)，得到标题化合物。
产量5.10g(32％)实施例40N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(151mg)和(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯(114mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐形式的标题化合物。
产量106mg(36％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.67(m，2H)，2.17-2.22(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，2.51-2.56(m，8H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，3.78(s，2H)，3.79(s，6H)，3.88(s，6H)，6.16(dt，1H，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.31(d，1H，J＝15.8Hz)，6.62(s，2H)，6.63(s，4H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.34(s，2H)，7.73(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)577[M+]。
制备实施例851-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]高哌嗪的合成 使(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯(434mg)与高哌嗪(276mg)以与制备实施例4相同的方式反应，得到标题化合物。
产量279mg(60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.70(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.53-2.56(m，2H)，2.66-2.72(m，4H)，2.90-2.95(m，4H)，3.84(s，3H)，3.87(s，6H)，6.14(dt，1H，J＝15.6Hz，6.8Hz)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.57(s，2H)。
实施例41N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]高哌嗪(279mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(244mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐形式的标题化合物。
产量267mg(39％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.70(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.75-2.79(m，4H)，2.83-2.89(m，4H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，6H)，3.89(s，6H)，6.16(dt，1H，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.32(d，1H，J＝15.9Hz)，6.59(s，6H)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.34(s，2H)，7.76(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)591[M+]。
制备实施例86(E)-5-溴-1-(4-氟苯基)-1-戊烯的合成 用与制备实施例83相同的方式处理4-氟苯甲醛(1.0g)和溴化4-溴丁基三苯基鏻(4.624g)，得到标题化合物。
产量811mg(41％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.06(m，2H)，2.34-2.45(m，2H)，3.45(t，2H，J＝6.7Hz)，6.07(dt，1H，J＝15.8Hz，7.0Hz)，6.40(d，1H，J＝15.9Hz)，6.96-7.31(m，4H)。
实施例42N-[(E)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和(E)-5-溴-1-(4-氟苯基)-1-戊烯(122mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐形式的标题化合物。
产量76mg(21％)1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.66(m，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.40-2.53(m，10H)，3.60(s，2H)，3.77(s，3H)，3.88(s，6H)，6.14-6.22(m，1H)，6.36-6.40(m，1H)，6.63(s，4H)，7.00-7.08(m，2H)，7.23(d，1H，J＝4.9Hz)，7.34(s，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.74(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)505[M+]。
制备实施例87(E)-5-溴-1-(4-氯苯基)-1-戊烯的合成 用与制备实施例83相同的方式处理4-氯苯甲醛(1.0g)和溴化4-溴丁基三苯基鏻(4.08g)，得到标题化合物。
产量401mg(22％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.03(m，2H)，2.32-2.45(m，2H)，3.42(t，2H，J＝6.7Hz)，6.11(dt，1H，J＝15.8Hz，7.0Hz)，6.37(d，1H，J＝15.9Hz)，7.16-7.29(m，4H)。
实施例43N-[(E)-5-(4-氯苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(480mg)和(E)-5-溴-1-(4-氯苯基)-1-戊烯(364mg)按实施例1相同的方式反应，生成富马酸盐形式的标题化合物。
产量144mg(14％)
1H-NMR(以富马酸盐测定，400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.64(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2.40-2.53(m，10H)，3.56(m，2H)，3.74(s，3H)，3.84(s，6H)，6.19-6.26(m，1H)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，6.59(s，4H)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.31(s，2H)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，7.72(s，1H)，8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)522，524[M+]。
实施例44N-[(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成 将3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(50mg)溶解于四氯化碳(5.0mL)，向溶液中加入三苯基膦(75.5mg)，回流温度下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，然后将残留物溶解于乙腈(5.0mL)。向溶液中加入1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(70mg)、碘化钾(47mg)和碳酸钾(55mg)，室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加水，用氯仿进行萃取，用饱和盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯水残留物，得到马来酸盐形式的标题化合物。
产量48mg(26％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.42-2.78(m，8H)，3.17(d，2H，J＝6.6Hz)，3.59(s，2H)，3.48(s，3H)，3.86(s，6H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.10-6.25(m，1H)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，6.11(s，2H)，7.22-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)549[M+]。
实施例45N-[(E)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二马来酸盐的合成
用与实施例44相同的方式处理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(122mg)，并使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(180mg)按与实施例44相同的方式反应，得到马来酸盐形式的标题化合物。
产量17mg(9％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.45-2.80(m，8H)，3.19(d，2H，J＝7.2Hz)，3.59(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，6.18(dt，1H，J＝16.0Hz，7.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝15.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)549[M+]。
实施例46盐酸N-苯乙酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)溶解于二氯甲烷(0.9mL)中，向溶液中加入苯乙酰氯(60mg)，在冰冷却下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，用氯仿进行萃取。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残留物，得到盐酸盐形式的标题化合物。
产量10mg(7％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.28(br，2H)，2.46(br，2H)，3.47(br，2H)，3.53(s，2H)，3.69(br，2H)，3.74(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.18-7.32(m，8H)，7.59(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)461[M+]。
实施例47盐酸N-(4-甲氧基苯基)乙酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和(4-甲氧基苯基)乙酰氯(60mg)反应，得到盐酸盐形式的标题化合物。
产量18mg(11％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.32(br，2H)，2.48(br，2H)，3.48(br，2H)，3.53(s，2H)，3.57(s，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.21-7.25(m，3H)，7.62(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)491[M+]。
实施例48N-苯甲酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和苯甲酰氯(55mg)反应，得到作为游离碱的标题化合物。
产量97mg(73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27-2.80(m，4H)，3.40-3.57(m，2H)，3.61(s，2H)，3.75-3.88(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.24(m，3H)，7.40(s，5H)，7.64(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z447[M+]。
实施例49N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪马来酸盐的合成
以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-甲氧基苯甲酰氯(67mg)反应，得到马来酸盐形式的标题化合物。
产量15mg(8％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.38-2.67(br，4H)，3.60(s，2H)，3.55-3.76(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(m，3H)，3.97(s，6H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22-7.23(m，3H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z477[M+]。
实施例50盐酸N-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(95mg)反应，得到盐酸盐形式的标题化合物。
产量29mg(16％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.49(t，2H，J＝5.0Hz)，2.61(t，2H，J＝5.0Hz)，3.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.61(s，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.20-7.25(m，3H)，7.36(s，2H)，7.62(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z549[M+]。
实施例51N-(4-溴苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-溴苯甲酰氯(66mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量35mg(22％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ3.37(br，8H)，3.86(s，3H)，3.98(s，6H)，4.62(s，2H)，7.41(s，2H)，7.42(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(d，2H，J＝6.5Hz)，8.00(dd，1H，J＝5.9Hz，1.8Hz)，8.77(s，1H)，8.82(d，1H，J＝5.9Hz)。
m/z526[M+]。
实施例52N-(4-硝基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-硝基苯甲酰氯(72mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量76mg(51％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.35-2.72(m，4H)，3.33-3.48(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80-3.89(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21-7.23(s，2H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(s，1H)，8.28(d，2H，J＝8.4Hz)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z492[M+]。
实施例53盐酸N-4-烟酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和盐酸烟酰氯(70mg)反应，得到盐酸盐形式的标题化合物。
产量45mg(29％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.39-2.68(m，4H)，3.41-3.54(m，2H)，3.48(s，2H)，3.77-3.88(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.25(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.66(d，1H，J＝1.7Hz)，8.67(s，1H)。
m/z448[M+]。
实施例54N-(2-萘甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2-萘甲酰氯(57mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量21mg(14％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.49(br，2H)，2.64(br，2H)，3.54(br，4H)，3.68(s，2H)，3.80(s，3H)，3.92(s，6H)，7.24(s，2H)，7.38(dd，1H，J＝5.1Hz，1.4Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.52-7.57(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88-7.94(m，4H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z497[M+]。
实施例55N-(4-苯基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-苯基苯甲酰氯(85mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量78mg(50％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.36-2.72(m，4H)，3.48(br，2H)，3.62(s，2H)，3.82(br，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.24-7.28(m，3H)，7.37-7.39(m，1H)，7.44-7.63(m，9H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z523[M+]。
制备实施例883-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸的合成 以与制备实施例9相同的方式处理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(1.19g)，得到标题化合物。
产量986mg(91％)实施例56N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)、3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(173mg)和4-(二甲氨基)吡啶(61mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，向溶液中加入三乙胺(2.1μL)。在0℃向混合物中加入水溶性盐酸碳二亚胺(115mg)，在0℃搅拌得到的混合物2小时，并在室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，向残留物加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和盐水洗涤所得混合物，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化残留物，得到游离碱形式的标题化合物。
产量94mg(32％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.44(br，4H)，2.60(br，4H)，3.61(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.97(s，6H)，6.77(s，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.23(s，2H)，7.46(t，1H，J＝3.9Hz)，7.59-7.62(m，4H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z613[M+]。
实施例57N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)溶解于二氯甲烷(0.9mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(0.9mL)。然后在冰冷却下向混合物中滴加4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰氯(55mg)，搅拌所得混合物1小时。向反应混合物加水后，用氯仿进行萃取，用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残留物，得到游离碱形式的标题化合物。
产量134mg(74％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.49-2.59(m，4H)，3.55-3.58(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，6H)，4.00(s，6H)，6.77(s，2H)，7.23-7.24(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝4.9Hz)，7.64(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z613[M+]。
制备实施例892-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸的合成 以与制备实施例9相同的方式处理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸乙酯(3.17g)，得到标题化合物。
产量2.60g(90％)实施例58N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酰基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(160mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸(113mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量111mg(47％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.40-2.52(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.83-3.87(m，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.17(d，1H，J＝4.8Hz)，7.20-7.35(m，5H)，7.63(s，1H)，7.69(s，1H)，8.62(d，2H，J＝5.1Hz)，8.72(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z614[M+]。
实施例59N-肉桂酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和肉桂酰氯(65mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量94mg(66％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.48-2.61(m，4H)，3.48(br，2H)，3.61(s，2H)，3.63-3.83(m，2H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.87(d，1H，J＝15.4Hz)，7.23-7.27(m，3H)，7.36-7.37(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)，7.65-7.70(s，2H)，8.63(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z473[M+]。
实施例60N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3，4，5-三甲氧基肉桂酸(65mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量59mg(53％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.55(m，4H)，3.62(s，2H)，3.67-3.58(m，4H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.72(s，2H)，6.73(d，1H，J＝15.4Hz)，7.22-7.35(m，3H)，7.61(d，1H，J＝15.4Hz)，7.64(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z563[M+]。
实施例61N-(2，3，4-三甲氧基肉桂酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以与实施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2，3，4-三甲氧基肉桂酸(65mg)反应，得到游离碱形式的标题化合物。
产量97mg(59％)1H-NMR(以游离碱测定，400MHz，CDCl3)δ2.53(m，4H)，3.61(s，2H)，3.64-3.84(m，4H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝15.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23-7.35(m，3H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H，J＝15.4Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z563[M+]。
测试实施例1(对细胞粘着的抑制效果)本测试参照Ross等(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))的方法进行。更具体地说，在48-孔板上培养人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)，使之汇合生长之后，加入IL-1β或TNFα。加入后过5小时，以每孔1×106个细胞的比例加入U937，即带荧光标记PKH2的人类单核细胞/组织细胞(Dainippon PharmaceuticalCo.，Ltd.产品)。室温下将该板放置1小时后，冲洗掉未粘着的U937，在1％TritonX-100中溶解细胞，测定剩余荧光强度(激发波长485nm；测量波长530nm)。HUVEC和U937分别在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.)和10％含FCS的RPMI1640中培养。每个测试剂在加入IL-1β或TNFα之后加入到HUVEC中，在细胞粘着实验之前加入U937中。抑制活性根据下述公式计算[100-(C-B)/(A-B)×100(％)]，其中A是没有加入测试剂的情况下受IL-1β或TNFα刺激而粘着到HUVEC上的U937细胞数，B是没有加入测试剂的情况下未受IL-1β或TNFα刺激而粘着到HUVEC上的U937细胞数，C是在加入测试剂的情况下受IL-1β或TNFα刺激而粘着到HUVEC上的U937细胞数。结果示于表1。作为对照化合物，同时评价了日本公开专利申请9-143075中描述的测试化合物1和日本公开专利申请11-92382描述的地拉卓(dilazep)。
下面介绍具体配方实施例。
配方实施例1(胶囊的制备)N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]30mg哌嗪二富马酸盐微晶纤维素 30mg乳糖 30mg硬脂酸镁 3mg总量 93mg上述组分用本领域本来已知方法混合，然后装到明胶胶囊中，得到胶囊。
配方实施例2(片剂的制备)N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]30mg哌嗪二富马酸盐淀粉 44mg淀粉(用于粘合) 5.6mg硬脂酸镁 0.4mg羧甲基纤维素钙 20mg总量 100mg上述组分用本领域本来已知方法混合，得到片剂。
配方实施例3(注射剂的制备)将N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富马酸盐(100mg)和氯化钠(900mg)溶解于注射用蒸馏水(约80mL)中，并向所得溶液中加入注射用蒸馏水至总量为100mL。此稀释过的溶液用过滤法消毒，然后分装到10个遮光安瓿中，密封遮光安瓿，得到消毒注射制剂。
工业应用如上所述，本发明的化合物(1)对细胞粘着和细胞浸润均具抑制效果，可用于预防或治疗诸如过敏、哮喘、风湿、动脉硬化和发炎等疾病。
权利要求
1.式(1)所示环二胺化合物，其酸加成盐或其水合物 其中，A是(CH2)n、(CH2)nCH＝CH、CO-(CH2)n或CO-(CH2)n-CH＝CH，n是0-3的数；Z表示式(2)或(3) 其中，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子、烷基、烷氧基、卤原子或硝基；R3是氢原子、烷基、烷氧基、卤原子、硝基、萘基，或含有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤原子、硝基和苯基；X和Y，各自为CH或氮原子；m是1或2。
2.权利要求1所述的环二胺化合物，其特征在于，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤原子或硝基；R3是氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤原子、硝基、萘基，或含有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤原子和苯基。
3.一种药物，该药物包含权利要求1或2所述的环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物作为活性组分。
4.权利要求3所述的药物，它是一种用于预防或治疗由细胞粘着和/或细胞浸润引起的疾病的药物。
5.权利要求3所述的药物，其特征在于所述疾病选自过敏、哮喘、发炎、风湿和动脉硬化。
6.一种药用组合物，它包含权利要求1或2所述的环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物，以及药学上可接受的载体。
7.权利要求5所述的药用组合物，它用来预防或治疗由细胞粘着和/或细胞浸润引起的疾病。
8.权利要求7所述的药用组合物，其特征在于所述疾病选自过敏、哮喘、发炎、风湿和动脉硬化。
9.权利要求1所述的环二胺化合物，其酸加成盐或其水合物的用途，其用于药物生产。
10.权利要求9所述的用途，其特征在于所述药物是用来预防或治疗由细胞粘着和/或细胞浸润引起的疾病的药物。
11.权利要求10所述的用途，其特征在于所述疾病选自过敏、哮喘、发炎、风湿和动脉硬化。
12.一种治疗由细胞粘着和/或细胞浸润引起的疾病的方法，它包括给需要的病人服用有效量的权利要求1或2所述的环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物。
13.权利要求12所述方法，其特征在于所述疾病选自过敏、哮喘、发炎、风湿和动脉硬化。
全文摘要
式(1)所示环二胺化合物，其酸加成盐或其水合物，以及包含这种化合物的药物，其中，A是(CH
文档编号C07D401/12GK1520402SQ02812818
公开日2004年8月11日 申请日期2002年6月27日 优先权日2001年6月29日
发明者儿玉龙彦, 田村正宏, 小田敏明, 山嵜行由, 西川雅大, 土肥武, 京谷善德, 竹村俊司, 司, 大, 宏, 德, 明, 由 申请人:兴和株式会社