专利名称：凝血酶受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及正-开环喜巴辛(nor-seco himbacine)衍生物，它可作为凝血酶受体拮抗剂用于治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛(angina pectoris)、心律失常、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病及癌症相关的疾病。凝血酶受体拮抗剂也称为蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂。本发明化合物也可作为大麻素(cannabinoid；CB2)受体抑制剂用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症以及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎等呼吸道病症。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物。
已知凝血酶在不同细胞类型中有多种活性。已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞类型中。因此，预期凝血酶受体拮抗剂将对血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生疾病，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它病症的治疗有用。
基于凝血酶受体结构-活性(包括氨基酸取代)研究已对凝血酶受体拮抗剂肽进行了识别。Bernatowicz等在J.Med.Chem.，39(1996)，p.4879-4887中公开了四肽和五肽可作为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反-肉桂酰基-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-NH2和N-反-肉桂酰基-对-氟苯丙氨酸-对-胍基苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。在WO 94/03479(1994年2月17日出版)中也公开了凝血酶受体拮抗剂肽。
大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。将它们分类为以神经元为主的CB1受体和以外周神经为主的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶以及Ca+2和K+流来发挥其生物学作用。CB1受体的作用主要与枢神经系统有关，而认为CB2受体具有与支气管狭窄、免疫调节和发炎有关的外周作用。因此，预期选择性CB2受体结合剂对与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性病症以及诸如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎等呼吸道病症相关的疾病控制具有治疗效用。(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，Molecular Pharmacology，63(4)，(2003)，908.)。
喜巴辛为下式的哌啶生物碱
已被鉴定为毒蕈碱受体拮抗剂．Chackalamannil等在J.Am.Chem.Soc.，118(1996)，p.9812-9813中公开了(+)-喜巴辛的全合成。
美国专利US6,063,847、US6,326,380以及序列号为09/880222(WO01/96330)和10/271715的美国专利申请中公开了取代的三环凝血酶受体拮抗剂。
发明概述 本发明涉及式I表示的化合物
式I 或所述化合物的药学上可接受的盐，其中 根据化合价要求，
表示双键或单键；前提条件是当与R3连接的碳为双键的一部分时，R3不存在； B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)- 、
、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，R12和R12a独立选自氢、烷基和卤素； E为
或S(O)m-，其中，m为0、1或2； A、G、M和J独立选自
-CH-或-N-，前提条件为A、G、M和X的选择不产生相邻的氧或硫原子； 每个n为0、1或2，前提条件为n变量不能全部为0； Het为包含1-13个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，前提条件为杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成四元基团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1-4个W基团所取代，其中每个W独立选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫烷基；烷氧基；烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯；-OC(R6)2COOR7； -OC(R6)2C(O)NR4R5；烷基取代的烷氧基、氨基或-NHC(O)OR17；芳基；被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地和亚甲二氧基形成环； R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基和硫烷基；或 R1和R2同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂环原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和
前提条件为S和O原子互不相邻，其中所述杂环未经取代或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代； R3为芳烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷氧基、-CN、-NO2、-O-芳基、-O-杂芳基、N3、-C(O)NR18R19、-C(＝NR1)NR1R2、-N(R1)C＝(NR1)NR1R2；-N＝C(R1)NR1R2、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)NR18R19、-NR18C(O)OR19、-NR18S(O)2R19、-NR18S(O)2NR18R19、-NHNR18R19、-NR18NR18R19或-烷基-NR18R19； R6为氢、烷基或苯基； R7为氢或烷基； 每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4； 每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R4和R5形成的环任选地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或 R13和R14共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2-5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子； R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、卤烷基、烯基、卤基取代的烯基、炔基、卤基取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟烷基； R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或 R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂环原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和
前提条件为S和O环原子互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基； R21为1-3个基团，且每个R21独立选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基、二-(烷基)氨基-、NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13、-SR13；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或两个相邻的R21基团可形成亚甲二氧基； R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27； R23为
其中R35和R36独立选自氢、烷基和R37-取代的烷基，其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟苯基和吲哚基；或R23为烷基；卤烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基； R24、R25和R26独立选自氢、烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基； R27为1-3个基团，且每个R27独立选自氢、烷基和环烷基，其中R27任选地被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代； R28和R29独立选自氢、烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤烷基；或 R28和R29共同形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环； R32和R33独立选自氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯氧基、R37-炔氧基、R40-杂环烷氧基、R42-环烷氧基、R42-环烯氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)； 或R32和R33可结合形成以下环结构Q
其中，R9为氢、OH、烷氧基、卤素或卤烷基； Q为稠合的R-取代芳基、R-取代杂芳基、含有1-3个选自O、S、S(O)、S(O)2和NR22的杂原子的4-8个原子的R-取代杂环，前提条件为S和O不能相互邻近；或 Q为
其中R10和R11独立选自R1和-OR1，条件是当环Q为芳香环且带有R10和R11的碳原子通过双键相连时，R10和R11不存在； R为1-5个基团，每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基； R34为1-3个基团，每个R34独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R34-烯氧基、R34-炔氧基、R40-杂环烷氧基、R42-环烷氧基、R42-环烯氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)； R38为1-3个基团，每个R38独立选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤烷基环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和R52-杂芳基；或相邻环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧基； R39为1-3个基团，每个R39独立选自氢、卤素和烷氧基； R40为1-3个基团，每个R40独立选自氢、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基； R41为氢、-OH或烷氧基； R42为1-3个基团，每个R42独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素； R43、R44和R45独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基； R46为氢、烷基、羟烷基或烷氧基； R47为1-3个基团，每个R47独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基； R48为氢、烷基、卤烷基、二卤代烷基或三氟烷基； R49和R50独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或R49和R50共同为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并同与它们连接的氮一起形成环； R51和R52独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或基团-NR39C(O)R40中的R51和R52同与它们连接的氮原子一起形成具有5-8个环成员的环状内酰胺； R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基、硫烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及 R54选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2；烯基；烷氧基；芳烷基；芳烯基；杂芳基烷基；杂芳烯基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫烷基和被1-3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰脲的取代基取代的烷基； 及其药学上可接受的盐。
本发明还提供包含至少一种式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明化合物可作为凝血酶受体拮抗剂或PAR-1拮抗剂用于治疗心血管或循环疾病或病症、炎性疾病或病症、呼吸道疾病或病症、癌症、急性肾衰竭、星形胶质细胞增生(astrogliosis)、肝、肾、肺或肠道的纤维化病症、阿尔茨海默氏症、糖尿病、糖尿病性神经病变、类风湿关节炎、神经变性疾病、神经毒性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、放射纤维化、内皮功能障碍、创伤或脊髓损伤，或其症状或结果。
本发明的凝血酶受体拮抗剂化合物可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性。用本发明化合物治疗的血栓形成相关的疾病包括血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性及血栓栓塞性中风、外周血管疾病、其它心血管疾病、脑缺血、炎性病症和癌症，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。
本发明的某些实施方案还涉及联合使用至少一种式I的化合物以及一种或多种其它心血管药剂的方法。这种组合可用于治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道纤维化病症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状或结果。预期本发明组合物可用于治疗一种以上所列疾病。
本发明还提供药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物和至少一种其它心血管药剂的组合。
本发明的一个实施方案涉及US6,063,847、US6,326,380、US6,645,987、US序列号10/271715(通过引用将所有专利结合到本文中)中任何一篇所公开的凝血酶受体拮抗剂结合一种或多种其它心血管药剂在治疗血栓形成、血小板凝集、血液凝固、癌症、炎症或呼吸疾病中的用途。特别地，本发明涉及一种使用所述组合物治疗以下疾病的方法血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道纤维化疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状或结果。本发明提供药物组合物，其包含US6,063,847、US6,326,380、US6,645,987、第US10/271715序列号中任何一篇所公开的凝血酶受体拮抗剂以及心血管药剂和药学上可接受的载体。
进一步考虑的是，本发明组合物可以试剂盒形式提供，该试剂盒包含单一包装的在药物组合物中的至少一种式I的化合物以及至少一种包含心血管药剂的单独药物组合物。
详述 一个实施方案中，本发明提供结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中各种基团如上所述。
对于式I的化合物，式I化合物的优选实施方案如下
其中X为-CH-或-N-； 式I化合物的其它优选实施方案如下
式I的更优选实施方案如下
式I的更优选实施方案如下
式I的化合物的一个实施方案中，R3不存在，且在X和原本连接(otherwise attached)R3的碳之间存在双键。
式I的化合物的一个实施方案中，R32和R33结合形成环Q。
式I的化合物的另一个实施方案中，A为O。
式I的化合物的又一个实施方案中，对于An，n为1。
式I的化合物的再一个实施方案中，对于Mn，n为0。
式I的化合物的另一个实施方案中，G为-CR1R2-。
式I的化合物的又一个实施方案中，其中R1为氢，R2为甲基。
式I的化合物的一个实施方案中，J为-CR1R2-。
式I的化合物的另一个实施方案中，对于Jn，n为1。
式I的化合物的又一个实施方案中，X为CH。
式I的化合物的再一个实施方案中，B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0。
式I的化合物的另一个实施方案中，R3为杂芳基、-C(O)NR18R19、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)OR19、-NR18S(O)2R19或-NR18C(O)NR18R19。
式I的化合物的另一个实施方案中，R18和R19为氢、烷基、杂芳基、-C(NH)-NH2、芳基、R21-芳基或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-C(O)NR1R2；其中R1和R2为氢、烷基或烷氧基；或 R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自O、N、S、S(O)、S(O)2和C＝O，前提条件为S或O原子互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2以及任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基。
式I的化合物的另一个实施方案中，Het为杂芳基。
式I的化合物的另一个实施方案中，W为芳基、杂芳基或被卤素或-CN取代的芳基。
式I的化合物的另一个实施方案中，R32和R33为氢或烷基，或R32和R33结合形成环结构Q，其中Q为
式I的化合物的另一个实施方案中，B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0； An为O，其中n为1； Gn为CH2、CH(烷基)或C(烷基)2； X为-CH-； Jn为CH2，其中n为1； R3为-C(O)NR18R19； R10和R11为氢； R18和R19为氢、烷基、杂芳基、-C(NH)-NH2、芳基、R21-芳基或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-C(O)NR1R2；其中R1和R2为氢、烷基或烷氧基；或 R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自O、N、S、S(O)、S(O)2和C＝O，前提条件为S或O原子互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2以及任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基； Het为杂芳基； W为芳基、杂芳基或被卤素或-CN取代的芳基； R32和R33为氢或烷基或R32和R33任选地结合形成环结构Q，其中Q为
式I的化合物的另一个实施方案中，B为-CH＝CH-； Het为W取代的杂芳基； W为被卤素或CN取代的芳基； R32和R33结合形成Q，且Q为
R3如以下定义
式I的化合物的另一个实施方案中，B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4和n5为0； An为O，其中n为1； Gn为CH2、CH(烷基)或C(烷基)2； X为-CH-； Jn为CH2，其中n为1； R3为杂芳基、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)OR19或-NR18S(O)2R19； R10和R11为氢； R18和R19为氢、烷基、杂芳基、杂环基、-C(NH)-NH2、芳基、R21-芳基或被一个或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-C(O)NR1R2；其中R1和R2为氢、烷基或烷氧基；或 R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单环杂环或双环杂环，所述杂原子选自O、N、S、S(O)、S(O)2和C＝O，前提条件为S或O原子互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2以及任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基。
Het为杂芳基； W为芳基、杂芳基或被被卤素或-CN取代的芳基；以及 R32和R33为氢或烷基，或者R32和R33任选地结合形成环结构Q，其中Q为
式I的化合物的另一个实施方案中，B为-CH＝CH-； Het为W取代的杂芳基； W为卤素取代的芳基； R32和R33结合形成Q，且Q为
R3如以下定义
式I的化合物的另一个实施方案中，B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4和n5为0； An为O，其中n为1； Gn为CR1R2，其中n为1，R1和R2为烷基或氢； X为-CH-； Jn为CR1R2，其中n为1，R1和R2为氢； R3为杂芳基、杂芳基烷基、-O-芳基、N3、-NR18C(O)OR19、-NR18COR19、-NHNR18R19、-NR18S(O)2R19、-NR18C(O)NR18R19或-NR18NR18R19； R9、R10和R11为氢； R18为氢； R19为O-烷基或NH2； Het为杂芳基； W为被1-3个独立选自卤素、-CF3、CN、烷基、烷氧基和-C(O)OR17的取代基取代的芳基；以及 R32和R33为烷基，或者R32和R33同与它们连接的碳结合形成Q。
式I的化合物的另一个实施方案中，Q为环烷基，优选Q为环己基。
式I的化合物的另一个实施方案中，W为被卤素或CN取代的苯基。
式I的化合物的另一个实施方案中，所述卤素为F。
式I的化会物的另一个实施方案中，R3为-NHC(O)O-乙基、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(NH)-NH2、N3、-O-苯基或
一组本发明化合物，其选自
式I的化合物的另一个实施方案中，为以下结构的化合物
其中R3、R32和R33如本文定义。
式I的化合物的另一个实施方案中，为以下结构的化合物
其中R3如本文定义。
式I的化合物的另一个实施方案中，B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4和n5为0； An为O，其中n为1； Gn为CR1R2，其中n为1，R1和R2为烷基或氢； Jn为CR1R2，其中n为1，R1和R2为氢； R9、R10和R11为氢； Het为杂芳基； W为被1-3个独立选自卤素、-CF3、CN、烷基、烷氧基和-C(O)OR17的取代基取代的芳基；以及 R32和R33为烷基，或者R32和R33同与它们连接的碳结合形成Q。
式I的化合物的另一个实施方案中，为以下结构的化合物
其中W为
式I的化合物的另一个实施方案中，为以下结构的化合物
其中W为
如上所使用的，且贯穿本说明书，以下术语除非另有说明，应理解为具有下列含义 “患者”包括人和动物两者。
“受试者”既包括哺乳动物也包括非哺乳类动物。
“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。
除非另有说明，以下定义的应用无关于术语是本身使用还是与其它术语结合使用。因此“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
“烷基”指链中含有约1-约20个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链指线形烷基链上连有一个或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基。“低级烷基”指链中具有约1-约6个碳原子的直链或支链基团。术语“取代烷基”指可以被一个或多个取代基取代的烷基，取代基可以相同或不同，每个取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。
“烷芳基”指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷芳基包含低级烷基。合适的烷芳基的非限制性例子为甲苯基。通过芳基与母体部分连接。
“烯基”指链中具有一个或多个双键的脂族烃基(直链或支链碳链)，双键可以是共轭的或非共轭的。有用的烯基可在链中具有约2-约15个碳原子，优选在链中具有约2-约12个碳原子，更优选在链中具有约2-约6个碳原子。烯基可被一个或多个取代基取代，取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。合适烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
当烷基或烯基链连接两个其它变量并因此成为二价时，分别使用术语亚烷基和亚烯基。
“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链脂族烃基，链中具有约2-约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2-约12个碳原子，更优选在链中具有约2-约4个碳原子。支链指线形炔基链上连有一个或多个诸如甲基、乙基或丙基等低级烷基。“低级炔基”指链中具有约2-约6个碳原子的直链或支链基团。合适炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔基”指可以被一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”指包含约6-约14个碳原子(优选约6-约10个碳原子)的芳族单环或多环环系统。芳基可任选地被一个或多个“环系统取代基(ringsystem substituents)”取代，所述取代基可以相同或不同，如本文所定义。合适芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、茚基、四氢化萘基和2，3-二氢化茚基。“亚芳基”指二价苯基，包括邻、间和对位取代。
“环系统取代基”指连接至芳族环系统或非芳族环系统的取代基，例如取代环系统上的可供氢(available hydrogen)。环系统取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可以指在环系统上同时取代两个相邻碳原子上的两个可供氢(每个碳上一个H)的单一基团。此类基团的例子为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其可形成诸如
等基团。
术语“Boc”指N-叔丁氧基羰基。
“环烷基”指包含约3-约10个碳原子(优选约5-约10个碳原子)的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢化萘基、降冰片烷基、金刚烷基等，以及部分饱和种类，例如2，3-二氢化茚基和四氢化萘基等。
“环烯基”指包含约3-约10个碳原子(优选约5-约10个碳原子)的非芳族单环或多环环系统，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5-约7个环原子。环烯基可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文所定义。合适的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性例子为降冰片烯基。
“环亚烷基”指相应的二价环，其中与其它基团连接的点包括所有的位置异构体。
“二羟基烷基”指在两个不同碳原子上被两个羟基取代的烷基链。
“氟烷基”、“二氟烷基”和“三氟烷基”指末端碳分别被1、2或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。
“卤基”指氟、氯、溴或碘基。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟、氨和溴。
“杂芳基”指包含约5-约14个环原子(优选约5-约10个环原子)的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如单独或结合形式的氮、氧或硫，条件是该环不包括相邻的氧和/或硫原子。还包括环氮的N-氧化物以及其中环氮被烷基取代而形成季胺的化合物。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文所定义。杂芳基根名称前的前缀氮杂(aza)、_(oxa)或噻(thia)分别指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、_二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3二氮杂萘基、羟吲哚基、萘啶基(例如1，5或1，7)、吡啶并[2，3]咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并嘧啶基、7-氮杂吲哚基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。考虑所有的位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
术语“Het”例如为以上刚刚定义的单环、双环和苯并稠合的杂芳基。Het基团通过碳环成员与基团B连接，例如Het为2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。Het环可在任何可供环碳(available ring carbon)上被基团W所取代；Het环上可存在1-4个W取代基。
“杂环基”或“杂环烷基”指包含约3-约10个环原子(优选约5-约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或结合形式的氮、氧或硫。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-约6个环原子。杂环基根名称前的前缀氮杂(aza)、_(oxa)或噻(thia)分别指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环中的任何-NH可以被保护形式存在，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这样的保护也认为是本发明的一部分。杂环基可任选地被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二_烷基、1，4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应注意的是，本发明的含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，而且邻近其它杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在下列环
中，没有-OH直接连接至标记为2和5的碳。
应注意的是，在本发明的某些实施方案中认为互变异构体(例如基团
和
)是等效的。
术语“杂螺环”指含有3-5个碳原子以及1或2个选自N、S和O的杂原子的螺环结构，条件是杂原子间不相邻。
“烷基氨基”指烷基-氨基，其中烷基如前所述。通过氨基与母体部分连接。
“烷基氨基烷基”指烷基-氨基-烷基，其中烷基如前述定义。通过烷基与母体部分连接。
“烷基环烷基烷基”指烷基-环烷基-烷基，其中烷基和环烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“烷基杂芳基”指烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基如前所述。通过杂芳基与母体部分连接。
“烷基杂环烷基”指烷基-杂环烷基，其中烷基和杂环烷基如前所述。通过杂环烷基与母体部分连接。
“烷氧基烷基氧基烷基”指烷氧基-烷基-O-烷基，其中烷氧基和烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“炔烷基”指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分连接。合适的炔烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“卤烷基”指卤基-烷基，其中烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。合适的卤烷基的非限制性例子包括氟甲基和二氟甲基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“杂芳烯基”指杂芳基-烯基，其中杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳烯基含有低级烯基。通过烯基与母体部分连接。
“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”指杂环基-烷基，其中杂环基和烷基如前述定义。通过烷基与母体部分连接。
“杂环烷基氧基”指杂环烷基-O-，其中杂环烷基如前所述。通过醚原子与母体部分连接。
“杂芳基烷氧基烷基”指杂芳基-烷氧基烷基，其中杂芳基和烷氧基烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“羟烷基”指HO-烷基-，其中烷基如前所述。优选的羟烷基含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团如前所述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“氨基烷基”指氨基-烷基，其中烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“芳酰基”指芳基-C(O)-，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分连接。合适基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烯氧基”指烯基-O-，其中烯基如前所述。通过醚氧与母体部分连接。
“炔氧基”指炔基-O-，其中炔基如前所述。通过醚氧与母体部分连接。
“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳烷氧基”或“芳基烷基氧基”指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。通过氧原子与母体部分连接。
“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”指烷基-O-烷基，其中烷基和烷基如前所述。合适的烷基氧基烷基的非限制性例子包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“芳氧基”指芳基-O-，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基，其中芳基和烷基如前所述。合适的芳氧基烷基的非限制性例子包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“芳基烷氧基烷基”指芳基-烷氧基烷基，其中芳基和烷氧基烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“芳烷基氧基”指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷基氧基的非限制性例子包括苄氧基以及1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“芳烯基”指芳基-烯基，其中芳基和烯基如前所述。通过烯基与母体部分连接。
“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳硫基”指芳基-S-，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分连接。
“芳烷硫基”指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性例子为苄硫基。通过硫与母体部分连接。
“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-。合适的烷氧基羰基的非限制性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性例子为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分连接。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分连接。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-。通过磺酰基与母体部分连接。
“环烯氧基”指环烯基-O-，其中环烯基如前所述。通过醚原子与母体部分连接。
“环烷基烷基”指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“环烷基氧基”或“环烷氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如前所述。通过醚原子与母体部分连接。
“环烷氧基烷基”指环烷基-O-烷基，其中环烷基和烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“卤代烷氧基烷基”指卤代的烷氧基烷基，其中烷氧基烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
“杂环基烷氧基烷基”指杂环基-烷氧基烷基，其中烷氧基烷基如前所述。通过烷基与母体部分连接。
用
表示的任选双键指必须存在至少一个单键，但可以存在双键；存在双键时，R10不存在。
当R4和R5同与它们连接的氮连接成环时，所形成的环为1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪环也可以在4-位氮处被基团R7取代。
举例来说，在以上陈述中，R4和R5为独立选自一组取代基，意味着连接到同一个氮上的R4和R5是独立选择的，但也意味着当R4和R5变量在分子中出现超过一次时，那些出现是独立选择的。相似地，R13或R14的每次出现均独立于相同Q环中的任何其它R13或R14。本领域技术人员将认识到，取代基的大小和性质将影响能够存在的取代基数量。
术语“取代的”指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所取代，条件是，在现存的环境条件下不超过指定原子的正常价，且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”指足够稳固的化合物，其从反应混合物中分离出来时仍具有可用的纯度，且可配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”指被特定基团、根或部分任选取代。
有关化合物的术语“分离(isolation)”或“分离形式”指所述化合物在从合成过程或天然资源或其混合物中分离后的物理状态。有关化合物的术语“纯化”或“纯化形式”指所述化合物在从纯化过程或本文所述过程或本领域技术人员熟知的过程中获得后的物理状态，足够的纯度可用本文文所描述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。
式I化合物中的
结构表示任选的双键，根据化合价要求，虚线表示一个键或不表示键，从而导致双键或单键；条件为当与R3连接的碳为双键的一部分时，R3不存在。
还应注意的是，在本文的正文、图、实施例和表格中，任何原子价未得到满足的碳和杂原子均假设具有足量的氢原子以满足其原子价。
当化合物中的官能团以术语“保护”指称时，这意味着该基团为修饰形式，从而在化合物进行反应时，在受保护位置上排除不想要的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所识别，也可以通过参考诸如W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York的标准教科书来识别。
当任何变量(例如芳基、杂环基、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其它出现时的定义无关。
本文所用的术语“组合物”有意包括包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接从特定量的特定成分的组合得到的任何产品。
本文还考虑本发明化合物的前药、溶剂合物和共晶体。本文所用的术语“前药”表示作为药物前体的化合物，其在给被试者施用后，通过代谢或化学过程经历化学转化以产生式I的化合物或其盐和/或溶剂合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中对前药进行了讨论，通过引用将这两篇文献并入本文。
“溶剂合物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及各种程度的离子及共价键合，包括氢键键合。某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时，可以分离溶剂合物。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
共晶体是活性药物中间体与惰性分子结合而成的晶体超结构，该惰性分子使结合形式具有结晶性。共晶体通常由不同比例(取决于共晶体的性质)的二羧酸(例如富马酸、琥珀酸等)与碱性胺(例如本发明的化合物I表示的那种)制备(Rmenar，J.F.等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，8456)。
“有效量”或“治疗有效量”意在描述有效作为凝血酶受体结抗剂并由此产生希望的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的量。
式I的化合物可形成盐，该盐也落入本发明范围之内。除非另有说明，本文对式I化合物的提及应理解为包括提及其盐。本文使用的术语“盐”，表示与无机酸和/或有机酸所形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱所形成的碱式盐。另外，当式I的化合物既含有碱性基团(例如但不限于吡啶或咪唑)又含有酸性基团(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，本文所用的术语“盐”包括两性离子。优选药学上可接受(即，无毒、生理上可接受)的盐，尽管其它盐也有用。式I化合物的盐可通过诸如使式I的化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在介质(如盐的沉淀物或水介质)中反应，然后进行冷冻干燥来制备。
酸式加成盐的例子包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为托西酸盐(tosylates))等。另外，在诸如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)-33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York以及在The Orange Book(在Food & DrugAdministration，Washington，D.C的网站)中讨论了一般认为适合于自碱性药物化合物形成药学上可接受的盐的酸。通过引用将这些文献内容结合入本文。
碱式盐的例子包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，例如二环己胺盐、叔丁胺盐；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐等。可用诸如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯、溴和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)及其它物质等试剂对碱性含氮基团进行季铵化。
有意将所有这样的酸式盐和碱式盐视为本发明范围内的药学上可接受的盐，就本发明而言，认为所有的酸式盐和碱式盐与相应化合物的游离形式是等同的。
式I的化合物及其盐、溶剂合物、共晶体和前药可以其互变异构体形式(例如，以酰胺或亚氨基醚形式)存在。本文将所有此类互变异构体考虑为本发明的一部分。
在本发明范围内，考虑本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、共晶体和前药，以及前药的盐和溶剂合物、共晶体)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体；还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。举例来说，本发明化合物的单独立体异构体可几乎不含其它异构体，或可以是经过混合的(例如为外消旋体或与所有其它立体异构体或其它选择性立体异构体混合)。本发明的手性中性可具有S或R构型(如IUPAC 1974Recommendations所定义)。有意将术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用同等应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明有意包括式I化合物的多晶型以及式I的化合物盐、溶剂合物、共晶体和前药。
根据本发明的化合物具有药理性能；特别地，式I的化合物可为正-开环喜巴辛衍生物，用作凝血酶受体拮抗剂。
本发明化合物具有至少一个不对称碳原子，因此式(I)化合物的所有异构体(存在的话)，包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体均预期为本发明的一部分。本发明包括纯化合物形式和混合物形式的d和l异构体，包括外消旋混合物。可使用常规技术制备异构体，通过对旋光纯或富含旋光体(optically enriched)的起始物质进行反应，或者通过分离式I化合物的异构体来制备。异构体还包括几何异构体(例如当存在双键时)。还将式(I)化合物的多晶型(晶形或无定形)预期为本发明的一部分。
本领域技术人员将了解，对于某些式I的化合物，一种异构体所显示的药理活性将比其它异构体更强。
典型优选的本发明化合物具有以下立体化学
其中更优选具有绝对立体化学的化合物。
本领域技术人员将了解，对于某些式I的化合物，一种异构体所显示的药理活性将比其它异构体更强。
一般按照下列方法制备本发明化合物。
以下化合物、中间体和方法中的一些，可利用US6,063,847、US6,326,380、US6,645,987、序列号为US10/271715(通过引用将各专利结合到本文中)中的任何一篇所公开的方法加以实施。
以下为起始物质和式I的化合物的制备例。方法步骤中使用下列缩写。
rt 室温 THF 四氢呋喃 Et2O 乙醚 Me 甲基 Et 乙基 EtOAc乙酸乙酯 BnOCH2Cl 苄基氯甲基醚 BuLi 丁基锂 DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 甲基亚砜 HATU 六氟磷酸酯 HOBT或HOBt 羟基苯并三唑 KHMDS双(三甲基硅烷基)酰胺钾 LiHMDS或LHMDS双(三甲基硅烷基)酰胺锂 NaB(O2CCH3)3H三乙酰氧基硼氢化钠 PhSeBr 苯基溴化硒 PS 高分子支撑的 PS-EDC 高分子支撑二甲基氨丙基碳酰二亚胺盐酸盐 PS-NCO 高分子支撑异氰酸酯 PS-Tris-NH2 高分子支撑三胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 Ti(OiPr)4异丙氧化钛 TLC 薄层色谱 TMSI 三甲基碘硅烷或碘代三甲基硅烷 7a-羧酸及酰胺 可通过以下代表性的步骤制备7a-羧酸
在氩气下，0℃下，在搅拌的化合物1(2.5g，6.59mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入LHMDS(9.88mmol，9.9ml的1.0M THF溶液)，搅拌混合物30分钟。将温度降低至-78℃，加入785μL(9.88mmol)氰甲酸甲酯。2小时后，加入约75mL六水合硫酸亚铁(II)铵水溶液(10％w/v)，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤、蒸发至干。经使用15％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱纯化，得到2.47g化合物2。
MS(ESI)m/z424(MH+) 在氮气下，0℃下，在搅拌的化合物2(2.47g，5.65mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入三溴化硼(11.3mmol)，搅拌混合物约30分钟。反应混合物用约50mL二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液将pH调节至约pH＝4，用二氯甲烷萃取混合物三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤和蒸发，得到2.32g化合物3。
MS(ESI)m/z424.1(MH+) 7a-羧酰胺
利用标准的偶合步骤可将该酸转化成酰胺4。采用市售的胺或合成制备的胺来制备各种酰胺类似物。下表概述了一些这样的类似物。
使用相似步骤制备以下三环类似物
7a-氨基衍生物 可通过以下代表性的步骤制备7a-氨基化合物
0℃下，在5(1.01g，2.57mmol)的THF(20ml)溶液中加入1MLHMDS的THF(3.34ml)溶液并搅拌20分钟。冷却至-78℃，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(890mg，3.87mmol)的THF(2.5ml)溶液。-78℃下搅拌2小时并在0℃下搅拌1小时，加入NH4Cl水溶液进行猝灭。水层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥、浓缩。
0℃下，将粗产物同5mlDCM及10ml三氟乙酸搅拌1小时。进行浓缩并将其悬浮于100mlK2CO3水溶液中。用DCM萃取水相，得到粗酰肼。
将该粗物质溶解于10ml冰乙酸和2ml丙酮中。在该溶液中分次加入2g Zn粉。剧烈搅拌悬浮液2小时，过滤通过硅藻土垫，用大量DCM洗涤。DCM层依次用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、浓缩以及色谱纯化，得到500mg 6。MS409.2(MH+) 7a-氨基化合物也可以用下列替代方法制备
0℃下，在7(2.0g，5.18mmol)的THF(40ml)溶液中加入0.5MKHMDS的甲苯(13.5ml，13.5mmol，1.3当量)溶液，搅拌混合物15分钟。然后冷却至-78℃，在该混合物中加入2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化合物(trisyl azide，2.4g，7.76mmol，1.5当量)的THF(8ml)溶液，搅拌约3分钟。加乙酸(0.9ml，15.72mmol，3当量)使反应猝灭，用水浴立即升温至室温。搅拌混合物1小时，减压蒸除THF。将残渣溶解于100mlCH2Cl2中，用2×50ml NaHCO3水溶液和50ml盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、浓缩和快速色谱纯化得到1.8g8，为树脂。MS428.2(MH+) 在8(3.6g，8.42mmol)的EtOAc(50ml)和H2O(5ml)溶液中加入1M PMe3的THF(12.6ml，12.6mmol，1.5当量)溶液，室温下搅拌混合物过夜。对溶液进行浓缩和色谱纯化，得到2.7g白色泡沫状的9。MS402.1(MH+)
通过与异烟酸偶合可将诸如6的胺类转化成酰胺10。类似地，胺可与诸如醛、卤代烷、酸或酰基氯、氯甲酸酯、磺酰氯和异氰酸酯等试剂反应以得到仲胺和季胺、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺和脲。下表概述了某些这样的类似物。
用相似步骤制备下列三环类似物
高通量合成 采用高通量合成技术将7a-羧酸11与胺进行偶合以生成7a-羧酰胺(128种)库12。类似地，将7a-氨基类似物9转化成脲(48种)库13和酰胺库14。
用制备3的相似步骤制备化合物11。
7a-羧酰胺库
在两个96孔深孔聚丙烯微量滴定板的144孔中先后加入约36mgPC-EDC(3当量)和1mL储液，该储液含有溶于DMF(30mL)、MeCN(70mL)和THF(50mL)中的1.2g羧酸核9和565mg HOBT(1.5当量)。将144种个别胺(1.2当量，1.0M溶液)加到各孔中，每孔加入一种胺，然后将板密封并振荡20小时。使溶液经由聚丙烯玻璃料过滤进入第二套板中，该套板的各孔中含有约36mg PS-异氰酸酯树脂(3当量)和26mgPS-三胺(trisamine)树脂(6当量)。在用0.5mL MeCN洗涤第一套板的各孔之后，将第二套板密封并振荡20小时。然后使第二套板经由聚丙烯玻璃料过滤进入96孔收集板中，用0.5mL MeCN洗涤各孔。将溶液从收集板转移至2打兰的小瓶中，在SpeedVac蒸发仪中蒸干，得到羧酰胺。
7a-脲库
在96孔深孔聚丙烯微量滴定板的48孔中加入1mL含有胺核9(溶于48mL DCE/MeCN(1∶1))的溶液。然后将48种个别异氰酸酯(80μL，0.5M的DCE溶液)加到各孔中，每孔加入一种异氰酸酯，将板密封并振荡20小时。去除密封并在每个孔中加入约33mg PS-异氰酸酯树脂(3当量)和30mg PS-三胺树脂(6当量)。重新将板密封并振荡20小时。使溶液经由聚丙烯玻璃料过滤进入收集板中，用0.5mL MeCN洗涤各孔。将溶液从收集板转移至2打兰的小瓶中，在SpeedVac蒸发仪中蒸干，得到脲。
7a-酰胺库
在深孔聚丙烯微量滴定板的各孔(所述板具有96孔)中加入约56mgPS-EDC(3当量)，然后加入1mL储液，该储液中含有0.8g胺核9和520mgHOBT(1.5当量)的MeCN(96mL)溶液。然后将96种个别羧酸(1.3当量，1.0M溶液)加到各孔中，每孔加入一种羧酸，然后将板密封并振荡20小时。使溶液经由聚丙烯玻璃料过滤进入第两个板中，该板的每个孔中含有44mg PS-异氰酸酯树脂(3当量)和42mg PS-三胺树脂(6当量)。在用0.5mL MeCN洗涤第一个板的每个孔之后，将第两个板密封并振荡20小时。然后使第两个板经由聚丙烯玻璃料过滤进入96孔收集板中，用0.5mL MeCN洗涤各孔。将溶液从收集板转移至2打兰的小瓶中，在SpeedVac蒸发仪中蒸干，得到酰胺。
以下表示该类似物库的代表性例子
7a羟甲基
在氩气下，-10℃下，在化合物1(0.65g，1.71mmol)的无水THF溶液中加入LHMDS(2.06mmol)，搅拌混合物30分钟。然后加入苄基氯甲基醚(2.57mmol)，60分钟后将混合物倒至氯化铵水溶液上，用乙醚萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤、蒸发至干。经快速色谱纯化得到0.69g化合物15。
MS(ESI)m/z 500(MH+) 在化合物15(2.19g，4.38mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入碘代三甲硅烷(87.6mmol)，在氩气球下，将混合物加热至回流，保持2.5小时。将反应混合物冷却至室温，倒至碳酸氢钠水溶液上，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用亚硫酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥、过滤、蒸发至干，经快速色谱纯化得到化合物16。
MS(ESI)m/z 410.1(MH+)。
用相似步骤制备下列化合物 7a-苄氧甲基
羟甲基转化成胺
在化合物16(0.10g，2.44mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入50mg碳酸氢钠和0.155g Dess-Martin试剂(Dess-Martin periodinane，3.66mmol)，氮气下搅拌混合物1小时。然后将混合物倒至硫代硫酸钠上，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤、蒸发至干。经快速色谱纯化得到0.087g化合物17。
MS(ESI)m/z 408(MH+) 在化合物17(0.150g，0.368mmol)的无水二氮甲烷溶液中加入0.074gN-甲基哌嗪(0.736mmol)和0.1117g三乙酰氧基硼氢化钠(0.552mmol)，氮气下搅拌混合物18小时。将反应物倒至水上，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤、蒸发至干，经快速色谱纯化得到0.099g化合物18。
MS(ESI)m/z 492(MH+)
用相似步骤制备下列化合物 4-羟基化
在密封管中，使溶于二_烷(4ml)的19(200mg，0.51mmol)和SeO2(225mg，2.03mmol，4当量)的混合物在120℃下加热1.5小时。经硅酸镁载体垫过滤(用EtOAc冲洗)。洗脱液用H2O、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥。经过滤、浓缩和制备TLC纯化(用10％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱)，得到190mg 20。HRMS408.2181(MH+)(计算值为408.2175) 双环和三环烯烃衍生物的制备
通过先后用LHMDS和PhSeBr处理化合物I，向I中引入双键。用过氧化氢对所得硒化物进行氧化，其经消除反应得到化合物II。
或者，醛III可与磷酸酯IV偶合，得到化合物V。类似地，可将该化合物转化成不饱和内酯VI，VI可与多种硼酸偶合得到类似物VII。类似地，可将化合物VIII转化成类似物X。
不饱和内酯的试验
0℃下，在I(2.0g，4.39mmol)的THF(20ml)溶液中加入1M LHMDS的THF(8.8ml，8.8mmol)溶液。0℃下搅拌混合物20分钟。冷却至-78℃，加入PhSeBr(2.1g，8.9mmol)的THF(10ml)溶液。混合物在-78℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌1小时，加入NH4Cl水溶液进行猝灭，用EtOAc萃取，得到粗品硒化物。
将硒化物溶解于30mlCH2CH2中，在该溶液中加入3.8ml 30％H2O2水溶液。室温下搅拌混合物1小时，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、浓缩以及色谱纯化，得到1.59gII。
MS454.1(MH+)
0℃下，在IV(1.7g，5.52mmol)的THF(20ml)溶液中加入1MLHMDS的THF(5.5ml，5.5mmol)溶液，搅拌混合物30分钟。在该混合物中先后加入Ti(OiPr)4(1.9ml，6.44mmol)和III(14.2mmol)的THF(5ml)溶液。0℃下搅拌混合物30分钟，加入酒石酸钾钠水溶液进行猝灭，用EtOAc萃取，得到粗产物，该产物经色谱纯化得到1.26gV。
MS390.1(MH+) 用制备II的相似步骤将V转化成VI，在标准的Suzuki偶合条件下将VI转化成产物VII。
类似地，用上述相同的化学步骤可将VIII转化成产物X。
本发明的另外实施方案包括联合施用式I的化合物和至少一种其它心血管药剂。所预期的其它心血管药剂在原子组成或排列上不同于式I的化合物。可与本发明的新颖化合物联合使用的其它心血管药剂包括具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性的药物。此类药物用于治疗与血栓形成相关的疾病，包括血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道纤维化疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状或结果，以及其中凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。合适的心血管药剂选自凝血_烷A2生物合成抑制剂，例如阿司匹林；凝血_烷拮抗剂，例如塞曲司特(seratrodast)、吡考他胺(picotamide)和雷马曲班(ramatroban)；二磷酸腺苷(ADP)抑制剂，例如氯吡格雷(clopidogrel)；环氧化酶抑制剂例如阿司匹林、美洛昔康(meloxicam)、罗非考昔(rofecoxib)和塞来考昔(celecoxib)；血管紧张素拮抗剂，例如缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartran)、厄贝沙坦(irbesartran)、氯沙坦(losartan)和依普罗沙坦(eprosartan)；内皮素拮抗剂，例如替唑生坦(tezosentan)；磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农(milrinoone)和依诺昔酮(enoximone)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、依那利普雷(enaliprilat)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)和贝那普利(benazapril)；中性内肽酶抑制剂，例如坎沙曲(candoxatril)和依卡曲尔(ecadotril)；抗凝血剂，例如希美加群(ximelagatran)、磺达肝素(fondaparin)和依诺肝素(enoxaparin)；利尿剂，例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、依他尼酸(ethacrynicacid)、呋塞米(furosemide)和阿米洛利(amiloride)；血小板凝集抑制剂，例如阿昔单抗(abciximab)和依替巴肽(eptifibatide)；以及GP IIb/IIIa拮抗剂。
与本发明的新颖化合物联合使用的优选药物类型为凝血_烷A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、凝血_烷拮抗剂、二磷酸腺苷抑制剂、环氧化酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂。联合使用的特别优选药物为阿司匹林、坎格雷洛和/或氯吡格雷硫酸氢盐。
当本发明包含式I的化合物与另一种心血管药剂的组合时，该两种活性组分可同时或依次进行共同施用，或者对包含位于药学上可接受的载体中的式I化合物和另一种心血管药剂的单一药物组合物进行施用。该组合的组分可以诸如胶囊剂、片剂、粉末剂、扁囊剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等任何常规剂型形式进行单独施用或共同施用。心血管药剂的剂量可通过出版物确定，可为每剂1-100mg。
本说明书中，术语“至少一种式I的化合物”指在药物组合物或治疗方法中可使用1-3种不同的式I化合物。优选使用一种式I的化合物。类似地，术语“一种或多种其它心血管药剂”指1-3种其它药物与式I化合物联合施用。优选一种其它化合物与式I化合物联合施用。其它心血管药剂可与式I的化合物依次施用或同时施用。
当个别的式I化合物与其它心血管药剂以单独组合物的形式施用时，它们可以试剂盒形式提供，该试剂盒包括一个包含位于药学上可接受载体内的式I化合物的单独容器，以及一个包含位于药学上可接受载体内的其它心血管药剂的单独容器，其中式I化合物与其它心血管药剂的用量使组合物具有治疗效果。例如当各组分必须以不同间隔施用时或当它们为不同剂型时，试剂盒对于组合物的施用是有利的。
下列配方举例说明了本发明的一些剂型。在各配方中，术语“活性化合物”表示式I的化合物。
制备方法 在合适的混合器中，将第1项和第2项混合10-15分钟。对混合物与第3项进行造粒。如果需要，通过粗筛(例如，1/4”，0.63cm)研磨湿颗粒。干燥湿颗粒。如果需要，将干颗粒过筛，与第4项混合10-15分钟。添加第5项，混合1-3分钟。在合适的压片机上将混合物压制成合适的大小和重量。
制备方法 在合适的混合器中，将第1、2和3项混合10-15分钟。添加第4项，混合1-3分钟。在合适的包胶囊机上将混合物填入合适的两片式硬明胶胶囊中。
由下列步骤确定式I化合物的活性。
凝血酶受体拮抗剂的体外测试步骤 [3H]haTRAP的制备 将A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03 mg)和10％Pd/C(5.07mg)悬浮于DMF(250μl)和二异丙基乙胺(10μl)中。将容器连接到氚线上，在液氮中冷冻并抽空。然后在烧瓶中加入氚气(342mCi)，室温下搅拌2小时。反应完成时去除多余的氚，用DMF(0.5ml)稀释反应的肽溶液并过滤脱除催化剂。用水稀释收集的粗肽的DMF溶液并进行冷冻干燥以脱除不稳定的氚。将该固体肽重新溶解于水中并重复冷冻干燥过程。将含氚肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml 0.1％TFA水溶液中，利用下列条件进行HPLC纯化柱VydacTM C18，25cm×9.4mm I.D.；流动相(A)0.1％TFA水溶液，(B)0.1％TFA乙腈溶液；梯度经30分钟，(A/B)从100/0至40/60；流速5ml/分钟；检测215nm处的UV值。根据HPLC分析，[3H]haTRAP的放射化学纯度为99％。得到一批14.9mCi产品，其特异性活性为18.4Ci/mmol。
血小板膜的制备 用Nata rajan等的方法(Natarajan等，Int.J.Peptide Protein Res.45145-151(1995))的修改方法，从北泽西血液中心(North Jersey BloodCenter，East Orange，NJ)得到的48小时内收集的20单位血小板浓缩物制备血小板膜。所有步骤在4℃以及批准的生物安全(biohazardsafety)条件下实施。4℃下，以100×g离心血小板20分钟去除红细胞。轻轻倒出上清液并以3000×g离心15分钟以沉淀血小板。将血小板重悬浮于10mM Tris-HCl、pH7.5，150mM NaCl、5mM EDTA，至总体积为200ml，以4400×g离心10分钟。另外重复该步骤两次。将血小板重悬浮于5mM Tris-HCl、pH 7.5，5mM NaCl、5mM EDTA，至终体积为约30ml，在DounceTM匀浆器中冲击20次制成匀浆。以41,000×g沉淀膜，将膜重悬浮于40-50ml 20mM Tris-HCl、pH7.5，1mM EDTA、0.1mM二硫苏糖醇，等分试样(10ml)冷冻于液氮中，并贮存于-80℃下。为了完成膜的制备，对等分试样进行解冻、合并、用Dounce匀浆器冲击5次制成匀浆。沉淀膜并在10mM三乙醇胺-HCl、pH7.4，5mM EDTA中洗涤3次，重悬浮于20-25ml 50mM Tris-HCl、pH7.5，10mM MgCl2、1mM EGTA和1％DMSO。膜的等分试样冷冻于液氮中，并贮存于-80℃。膜可保持稳定至少3个月。20单位血小板浓缩物一般产生250mg膜蛋白。通过Lowry试验(Lowry等，J.Biol.Chem.，193265-275(1951))来确定蛋白质浓度。
高通量凝血酶受体放射配体结合试验 使用Ahn等的凝血酶受体放射配体结合试验(Ahn等，Mol.Pharmacol.，51350-356(1997))的修改方法筛选凝血酶受体拮抗剂。试验在96孔Nunc板(目录号269620)中进行，试液终体积为200μl。将血小板膜和[3H]haTRAP在结合缓冲液(50mM Tris-HCl、pH7.5，10mMMgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)中分别稀释至0.4mg/ml和22.2nM。在100％DMSO中对试验化合物的储液(10mM溶于100％DMSO中)进行进一步稀释。除非另有说明，在各个孔中加入10μl稀释的化合物溶液和90μl放射配体(终浓度为10nM，溶于5％DMSO中)，加入100μl膜(40μg蛋白/孔)使反应开始。5％DMSO不会显著抑制结合。以三个浓度(0.1、1和10μM)测试化合物。对板进行覆盖，室温下在Lab-LineTM滴定板振荡器上轻轻进行漩涡混合1小时。在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡PackardUniFilterTM GF/C过滤板至少1小时。用Packard FilterMateTM通用收获器收获经孵育膜，并用300μl冰冷的50mM Tris-HCl、pH7.5，10mMMgCl2、1mM EGTA快速洗涤4次。向各孔加入MicroScintTM 20闪烁液(scintillation cocktail)(25μl)，在Packard TopCountTM微板闪烁计数器中对该板进行计数。特异性结合定义为总结合量减去过量(50μM)未标记haTRAP存在下观察到的非特异性结合量。[3H]haTRAP化合物与凝血酶受体结合的抑制百分比用以下关系式计算
材料 由AnaSpec Inc.(San Jose，CA)合成定制A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2。这些肽的纯度为＞95％。氚气(97％)购自EG&G Mound(Miamisburg，Ohio)。该气体随后加载并贮存在Trisorber中(IN/US Systems Inc.)。MicroScintTM 20闪烁液得自PackardInstrument Co.。
用于猕猴全血的体外-体内血小板凝集的试验方案 给药和血液采集 使清醒的坐着的猕猴平衡30分钟。将套管针插入肱静脉注入试验药物。将另一套管针插入另一肱静脉或隐静脉中，用于采集血样。在口服给予化合物的那些试验中只使用一根导管。基线血样(1-2ml)收集于含有凝血酶抑制剂CVS 2139(100μg/0.1ml盐水，用作抗凝剂)的vacutainer管中。然后经静脉注入药物，注射时间为30分钟。在注药5、10、20、30分钟以及停止注药后30、60、90分钟采集血样(1ml)。在PO实验中，用管饲插管对动物给药。给药后0、30、60、90、120、180、240、300、360分钟采集血样。0.5ml血液用于全血凝集而另外0.5ml用于确定药物或其代谢物的血浆浓度。采集血样后立即如下所述进行凝集。
全血凝集 向0.5ml盐水中加入0.5ml血样，在Chronolog全血凝集器中加温至37℃。同时，在盐水中将阻抗电极加温至37℃。将带有搅拌棒的血样置于加热块孔(heating block well)中，阻抗电极放置于血样中并启动收集软件。使软件运行直至基线稳定，然后进行20Ω校准检查。在计算机软件产生的图形上，20Ω等于4个区块。用可调节体积的移液管(5-25μl)加入激动剂(haTRAP)，记录凝集曲线10分钟。记录加入激动剂后6分钟内的最大凝集值。
体外血小板凝集步骤 根据Bednar等的方法(Bednar，B.，Condra，C.，Gould，R.J.，andConnolly，T.M.，Throm.Res.，77453-463(1995))进行血小板凝集研究。对至少7天未服用阿司匹林的健康受试人进行静脉穿刺获得血液，使用ACD作为抗凝剂。15℃下，以100×g离心15分钟来制备富含血小板的血浆。以3000×g沉淀血小板，在含有1mM EGTA和20μg/ml三磷酸腺苷双磷酸酶的缓冲盐水中洗涤两次以抑制凝集。室温下，在添加0.2mg/ml人纤维蛋白原的缓冲盐水中进行凝集。试验化合物和血小板在96孔平底板中预孵育60分钟。加入0.3μM haTRAP或0.1U/ml凝血酶启动凝集，用Lab LineTM滴定板震荡器(速度7)快速涡旋搅拌混合物。在SpectromaxTM板读数器中，以405nm处的透光率增加来监测凝集百分数。
体内抗肿瘤步骤 根据S.Even-Ram等报道的步骤(Nature Medicine，4，8(1988)，p.909-914)在裸鼠中进行人乳腺癌模型的试验。
大麻素CB2受体结合分析 采用稍加修改的Showalter等的方法(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)进行人大麻素CB2受体结合。所有分析均在100μl终体积中进行。在DMSO中将试验化合物重悬浮至10mM，然后在50mM Tris、pH7.1、3mM MgCl2、1mM EDTA、50％DMSO中进行连续稀释。然后将各稀释样品的等分试样(10μl)转移至96孔微滴定板的各个孔中。将CB2传染的人CHO/Ki细胞膜(Receptor Biology，Inc)重悬浮于结合缓冲液(50mM Tris、pH7.1、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％不含脂肪酸的牛血清白蛋白)中，然后加到结合反应液中(约15μg溶于50μl/次分析)。通过加入[3H]CP-55(用结合缓冲液稀释940倍，特异性活性＝180 Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass)引发反应。结合反应液中的最终配体浓度为0.48nM。室温下孵育2小时后，使用TomTecTM Mach 3U 96孔细胞收获器(Hamden，Ct)，通过经由预处理的(0.5％聚乙烯亚胺；Sigma P-3143)GF-C过滤板(Unifilter-96，Packard)过滤来收获膜。在100μl结合缓冲液中洗涤板10次，使膜风干。加入Packard OmniscintTM 20闪烁液后，使用TopCountTM NXT微板闪烁及荧光计数器(Packard，Meriden，Ct)定量膜上的放射性。用PrismTM20b(GraphPad Software，San Diego，Ca)进行非线性回归分析。
使用上述试验步骤，发现式I的代表性化合物的凝血酶受体IC50值(即，观察到抑制50％凝血酶受体时的浓度)为1-1000nM，优选为1-100nM，更优选为1-20nM。CB2 Ki值为1-1000nM，优选为1-200nM，更优选为1-100nM。
权利要求
1.结构式I表示的化合物
式I
或所述化合物的药学上可接受的盐，其中根据化合价要求，
表示双键或单键；前提条件是当与R3连接的碳为双键的一部分时，R3不存在；
B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、
-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，R12和R12a独立选自氢、烷基和卤素；
E为
或S(O)m-，其中，m为0、1或2；
A、G、M和J独立选自
-N(R54)-，-(CR1R2)-，-O-，
-S-，-S(O)-，-S(O)2-和
X为
-CH-或-N-，前提条件为A、G、M和X的选择不产生相邻的氧或硫原子；
每个n为0、1或2，前提条件为n变量不能全部为0；
Het为包含1-13个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，前提条件为杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成四元基团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1-4个W基团所取代，其中每个W独立选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫烷基；烷氧基；烯氧基； 卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；或任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地和亚甲二氧基形成环；
R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基；或
R1和R2同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和
前提条件为S和O环原子彼此互不相邻，其中所述杂环未经取代或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；
R3为芳烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷氧基、-CN、-NO2、-O-芳基、-O-杂芳基、N3、-C(O)NR18R19、-C(＝NR1)NR1R2、-N(R1)C＝(NR1)NR1R2；-N＝C(R1)NR1R2、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)NR18R19、-NR18C(O)OR19、-NR18S(O)2R19、-NR18S(O)2NR18R19、-NHNR18R19、-NR18NR18R19或-烷基-NR18R19；
R6为氢、烷基或苯基；
R7为氢或烷基；
每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；
每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R4和R5形成的环任选地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或
R13和R14共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2-5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；
R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳烷基、卤烷基、烯基、卤基取代的烯基、炔基、卤基取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟烷基；
R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基；
R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或
R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和
前提条件为S和O原子互不相邻，所述环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；
R21为1-3个基团，且每个R21独立选自氢、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13、-SR13；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或两个相邻的R21基团可形成亚甲二氧基；
R22为氢、烷基、苯基、苄基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR27；
R23为
其中R35和R36独立选自氢、烷基和R37-取代的烷基，其中R37选自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、对羟苯基和吲哚基；或R23为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H取代的烷基；
R24、R25和R26独立选自氢、烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；
R27为1-3个基团，且每个R27独立选自氢、烷基和环烷基，其中R27任选地被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；
R28和R29独立选自氢、烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤代烷基；或
R28和R29共同形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；
R32和R33独立选自氢、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-杂环烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-环烷基、R42-环烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯氧基、R37-炔氧基、R40-杂环烷氧基、R42-环烷氧基、R42-环烯氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
或R32和R33可结合形成以下环结构Q
其中，R9为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；
Q为稠合的R-取代芳基、R-取代杂芳基、含有1-3个选自O、S、S(O)、S(O)2和NR22的杂原子的4-8个原子的R-取代杂环，前提条件为S和O彼此互不相邻；或
Q为
或
其中R10和R11独立选自R1和-OR1，条件是当环Q为芳香环且带有R10和R11的碳原子通过双键相连时，R10和R11不存在；
R为1-5个基团，每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基；
R34为1-3个基团，每个R34独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R39-环烷基、R39-环烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R34-烯氧基、R34-炔氧基、R40-杂环烷氧基、R42-环烷氧基、R42-环烯氧基、R42-环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
R38为1-3个基团，每个R38独立选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤烷基环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和R52-杂芳基；或相邻环碳上的两个R38基团形成稠合的亚甲二氧基；
R39为1-3个基团，每个R39独立选自氢、卤素和烷氧基；
R40为1-3个基团，每个R40独立选自氢、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基；
R41为氢、-OH或烷氧基；
R42为1-3个基团，每个R42独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；
R43、R44和R45独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R38-芳烷基、R46-环烷基、R53-环烷基烷基、R38-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；
R46为氢、烷基、羟烷基或烷氧基；
R47为1-3个基团，每个R47独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羟烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；
R48为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；
R49和R50独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或R49和R50共同为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并同与它们连接的氮一起形成环；
R51和R52独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或基团-NR39C(O)R40中的R51和R52同与它们连接的氮原子一起形成具有5-8个环成员的环状内酰胺；
R53为氢、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基、硫烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及
R54选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1及-CONR1R2；烯基；烷氧基；芳烷基；芳烯基；杂芳基烷基；杂芳烯基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫烷基和被1-3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰脲的取代基取代的烷基；
及其药学上可接受的盐。
2、权利要求1所述的化合物，其中R3不存在，且X和原本连接R3的碳之间存在双键。
3、权利要求2所述的化合物，其中R32和R33结合形成环Q。
4、权利要求1所述的化合物，其中A为O。
5、权利要求4所述的化合物，其中对于An，n为1且Mn不存在，其中式I的化合物具有以下结构
式I 。
6、权利要求1所述的化合物，其中G为-CR1R2-。
7、权利要求1所述的化合物，其中R1和R2为氢。
8、权利要求1所述的化合物，其中J为-CR1R2-。
9、权利要求1所述的化合物，其中R1为氢，R2为甲基。
10、权利要求1所述的化合物，其中对于Jn，n为1。
11、权利要求1所述的化合物，其中An为氧，G为-CH(Me)，Mn不存在，其中式I的化合物具有以下结构
式I。
12、权利要求1所述的化合物，其中X为CH。
13、权利要求1所述的化合物，其中B为-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0。
14、权利要求1所述的化合物，其中R3为杂芳基、-C(O)NR18R19、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)OR19、-NR18S(O)2R19或-NR18C(O)NR18R19。
15、权利要求1所述的化合物，其中R18和R19为氢、烷基、杂芳基、-C(NH)-NH2、芳基、R21-芳基或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-C(O)NR1R2；其中R1和R2为氢、烷基或烷氧基；或
R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自O、N、S、S(O)、S(O)2和C＝O，前提条件为S或O原子彼此互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2以及任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基。
16、权利要求1所述的化合物，其中Het为通过环碳与B连接的吡啶基，且被1-2个选自R21-苯基和R21-吡啶基的取代基取代。
17、权利要求1所述的化合物，其中W为芳基、杂芳基或被卤素或-CN取代的芳基。
18、权利要求1所述的化合物，其中R32和R33为氢或烷基或其中R32和R33结合形成环结构Q，其中Q为
19、权利要求1所述的化合物，其中
B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-，其中n4和n5为0；
An为O，其中n为1；
Gn为CH2、CH(烷基)或C(烷基)2；
X为-CH-；
Jn为CH2，其中n为1；
R3为-C(O)NR18R19；
R10和R11为氢；
R18和R19为氢、烷基、杂芳基、-C(NH)-NH2、芳基、R21-芳基或被一个或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-C(O)NR1R2；其中R1和R2为氢、烷基或烷氧基；或
R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自O、N、S、S(O)、S(O)2和C＝O，前提条件为S或O原子彼此互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2以及任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；
Het为吡啶基；
W为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被下列基团取代卤素、-CN、-CF3、-OH、O-烷基、-SO2NR4R5或-CONR4R5，或者两个相邻基团同与它们连接的碳形成稠合的亚甲二氧基环；以及
R32和R33为氢或烷基，或者R32和R33结合形成环结构Q，其中Q为
20、权利要求19所述的化合物，其中R3、R32、R33和W如以下定义
21、权利要求20所述的化合物，其中
B为-CH＝CH-；
Het为吡啶基，其通过W取代的环碳与B连接；
W为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被以下基团取代卤素、-CN、-CF3、-OH、O-烷基、-SO2NR4R5或-CONR4R5，或者两个相邻基团同与它们连接的碳形成稠合的亚甲二氧基环；以及
R32和R33结合形成Q，且Q为
以及
R3如以下定义
22、权利要求1所述的化合物，其中
B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4和n5为0；
An为O，其中n为1；
Gn为CH2、CH(烷基)或C(烷基)2；
X为-CH-；
Jn为CH2，其中n为1；
R3为杂芳基、-NR18C(O)R19、-NR18C(O)OR19或-NR18S(O)2R19；
R10和R11为氢；
R18和R19为氢、烷基、杂芳基、杂环基、-C(NH)-NH2、芳基、R21-芳基或被一个或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-C(O)NR1R2；其中R1和R2为氢、烷基或烷氧基；或
R18和R19同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自O、N、S、S(O)、S(O)2和C＝O，前提条件为S或O原子彼此互不相邻，所述杂环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2以及任选地被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1或-CONR1R2取代的烷基；
Het为吡啶基；
W为苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被下列基团取代卤素、-CN、-CF3、-OH、O-烷基、-SO2NR4R5或-CONR4R5，或者两个相邻基团同与它们连接的碳形成稠合的亚甲二氧基环；以及
R32和R33为氢或烷基，或者R32和R33结合形成环结构Q，其中Q为
23、权利要求22所述的化合物，其中R3、R32、R33和W如以下定义
24、权利要求22所述的化合物，其中
B为-CH＝CH-；
Het为W取代的杂芳基；
W为被卤素或CN取代的芳基；R32和R33结合形成Q，且Q为
以及R3如以下定义
25、权利要求1所述的化合物，其中
B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4和n5为0；
An为O，其中n为1；
Gn为CR1R2，其中n为1，其中R1和R2为烷基或氢；
X为-CH-；
Jn为CR1R2，其中n为1，其中R1和R2为氢；
R3为杂芳基、杂芳基烷基、-O-芳基、N3、-NR18C(O)OR19、-NR18COR19、-NHNR18R19、-NR18S(O)2R19、-NR18C(O)NR18R19或-NR18NR18R19；
R9、R10和R11为氢；
R18为氢；
R19为O-烷基或NH2；
Het为杂芳基；
W为被1-3个独立选自卤素、-CF3、CN、烷基、烷氧基和-C(O)OR17的取代基取代的芳基；以及
R32和R33为烷基，或者R32和R33连同与它们连接的碳结合形成Q。
26、权利要求25所述的化合物，其中Q为环烷基。
27、权利要求26所述的化合物，其中Q为取代环己基。
28、权利要求25所述的化合物，其中W为被卤素或CN取代的苯基。
29、权利要求28所述的化合物，其中所述卤素为F。
30、权利要求25所述的化合物，其中R3为-NHC(O)O-乙基、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(NH)-NH2、N3、-O-苯基或
31、选自以下化合物的式I化合物
32、具有以下结构的权利要求1所述的化合物
其中W、R3、R32和R33如以下定义
33、具有以下结构的权利要求1所述的化合物
其中R3如以下定义
34、具有以下结构的权利要求1所述的化合物
其中R3、R32、R33和W如以下定义
35、具有以下结构的权利要求1所述的化合物
其中R3如以下定义
36、权利要求1所述的化合物，其中R3不存在，且其中在X与羰基和Jn间的碳之间的环连接中存在双键；
B为顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5，其中n4和n5为0；
An为O，其中n为1；
Gn为CR1R2，其中n为1，其中R1和R2为烷基或氢；
Jn为CR1R2，其中n为1，其中R1和R2为氢；
R9、R10和R11为氢；
Het为杂芳基；
W为被1-3个独立选自卤素、-CF3、CN、烷基、烷氧基和-C(O)OR17的取代基取代的芳基；以及
R32和R33为烷基，或者R32和R33连同与它们连接的碳结合形成Q。
37、权利要求36所述的化合物，它具有以下结构式
其中W为
38、权利要求36所述的化合物，它具有以下结构式
其中W为
39、权利要求1所述的化合物，它具有以下结构式
其中X为-CH-或-N-。
40、权利要求1所述的化合物，它具有以下结构式
41、权利要求所述1的化合物，它具有以下结构式
42、权利要求1所述的化合物，它具有以下结构式
43、一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
44、一种抑制凝血酶受体的方法，包括对需要如此治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的化合物。
45、一种治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道纤维化疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状或结果的方法，其包括对需要如此治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
46、权利要求45所述的方法，其中所述炎性疾病或病症为肠易激综合症、克罗恩氏症、肾炎或放射或化疗引起的胃肠道、肺、膀胱、胃肠道或其它器官的增生或炎性病症。
47、权利要求45所述的方法，其中所述呼吸道疾病或病症为可逆性气道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支气管炎或慢性气道疾病。
48、权利要求45所述的方法，其中所述癌症为肾细胞癌或血管生成相关的病症。
49、权利要求45所述的方法，其中所述神经变性疾病为帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症或威尔逊氏症。
50、权利要求45所述的方法，其进一步包括施用至少两种治疗有效药剂。
51、一种治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、血管生成相关的病症、心律失常、心血管或循环疾病或病症、心力衰竭、心肌梗死、肾小球肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、外周血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、风湿症、星形胶质细胞增生、肝、肾、肺或肠道纤维化疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、骨质疏松症、肾小球肾炎、肾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾血管内平衡、肾缺血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神经病变、脑中风、脑缺血、肾炎、癌症、黑素瘤、肾细胞癌、神经病和/或恶性肿瘤、神经变性和/或神经毒性疾病、病症或损伤、炎症、哮喘、青光眼、黄斑变性、牛皮癣、肝、肾或肺的内皮功能障碍病症、肺和胃肠道的炎性病症、呼吸道疾病或病症、放射纤维化、内皮功能障碍、牙周病或创伤或脊髓损伤，或其症状或结果的方法，其包括对需要如此治疗的哺乳动物联合施用有效量的权利要求1所述的化合物和至少一种其它心血管药剂。
52、权利要求51所述的方法，其中所述其它心血管药剂选自凝血_烷A2生物合成抑制剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、凝血_烷拮抗剂、二磷酸腺苷抑制剂、环氧化酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮素拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂。
53、权利要求52所述的方法，其中所述一种或多种其它心血管药剂为阿司匹林、坎格雷洛或氯吡格雷硫酸氢盐。
54、权利要求53所述的方法，其中所述其它心血管药剂为阿司匹林和氯吡格雷硫酸氢盐。
55、权利要求54所述的方法，其中所述其它心血管药剂为阿司匹林和坎格雷洛。
56、一种抑制大麻素受体的方法，其包括对需要如此治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
57、纯化形式的权利要求1所述的化合物。
58、分离形式的权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明公开式(I)的杂环取代的三环化合物或所述化合物、异构体或外消旋混合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，根据化合价要求，虚线任选地表示键或不表示键，导致双键或单键，其中A、B、G、M、X、J、n、Het、R3、R10、R11、R32和R33如本文所定义，其余的取代基如说明书所定义，本发明还公开了含有该化合物的药物组合物以及通过施用所述化合物治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还对与其它心血管药剂的联合治疗要求保护。
文档编号C07D491/10GK101072772SQ20058004229
公开日2007年11月14日 申请日期2005年10月5日 优先权日2004年10月8日
发明者S·夏卡拉曼尼, M·V·洁利雅, 夏岩, K·A·伊刚 申请人:先灵公司