一种新的奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法

专利名称：一种新的奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于降脂药物化合物的合成方法，更具体地说，本发明涉及一种 新的奥利司他合成方法、新的中间体化合物及其制备方法。
背景技术：
在1987年，Weibel等(Weibel, E.K.; Hadvary, P.; Kupfer, E.; Lengsfeld, H. 丄Antibiot. 1987,40,1081. Hochuli, E.; Kupfer， E.; Maurer, R.; Meister, W.; Mercadal, Y.; Schmidt, K. J. Antibiot.l987，40,1086.)在Streptomyces toxytricini 中分离发现了胰脂肪酶抑制剂Lipstatin，化合物A是一个具有两个顺式的双键 的卩内酯化合物。Weibel等同时报道了一些化合物A的衍生物，其中包括 Lipstatin的饱和衍生物tetrahydrolipstatin (B)，并研究发现Lipstatin类化合物 结构中的卩内酯为抑制脂肪酶的活性所必需。抑制胰脂肪酶的活性就可以抑 制食物中脂肪的吸收，从而达到减轻体重的目的(Zhi， J.; Melia， A.T.; Guerciolini， R.;Chung,J.; Kinberg, J.; Hauptman, J.B.; Patel, I.H. Clin. Pharm. Ther. 1994,56,82. Zhi， J.; Melia, A.T.; Eggers, H. J. Clin. Pharmcol. 1995,35,1103.)。由于Lipstatin的结构不稳定，最终霍夫曼罗氏公司开发了化 合物B作为一种非全身性的减肥药物上市，商品名Xenical,其化学名又称为 奥利司他(Orlistat),于1999年6月被批准上市。上市以来以开出千万张处方， 说明其具有广泛的社会价值和实际意义。由此，其独特的生物活性和化学研 究被各国研究者广泛的研究。
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奥利司他(B)
在众多的关于Orlistat的全合成路线中，最引人关注的具有工业化应用前 景的主要有以下几种方法
在1987年，霍夫曼罗氏公司的PierreBarbier等(Pierre Barbier; Rixheim, et al., US4931463.)设计了合成的方法一 (如下图)，其中重要的过程是以化 合物(2S， 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)为原料；化合 物(1)用叔-丁基二曱基氯硅烷保护3-位上的羟基，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基_3_叔_丁基二甲基硅氧基一5_十一烷基_戊内酯(2);化合物(2)先在二
氧六环和水的溶液中，氢氧化钾作用下水解、开环，再在四氢呋喃中,六曱基 磷酰氨的作用下，与溴化千反应，制得(2S， 3S， 5R)-3-[(叔-丁基)(二曱基)] 硅氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸节酯(3);化合物(3)在二氯曱烷中，用3， 4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基，得(2S， 3S, 5R)-3-叔-丁基二曱基硅氧 基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸千酯(4 );化合物(4 ) 在四氢呋喃中，用氟化四丁铵三水合物脱保护，制得(2S， 3S, 5R)-3-羟基 -2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸千酯((5 );化合物(5 ) 用10%钯碳催化氢化，脱千，制得(2S, 3S, 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四 氩-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II);化合物(II)在苯磺酰氯和吡咬作
用下内酯化；制得(3S， 4S) -3-己基-4-{ (R)國2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧 基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III);化合物(III)在乙醇溶液中对曱苯磺酸 吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S， 4S) -3-己基-4- (2- (R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-S同(IV);化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在 偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-曱酰基-L-亮氨酸-(S )-1-{[( 2S, 3S) -3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B),即奥利司他。 方法一
III IV B
其中(a)叔-丁基二曱基氯硅烷，N， N-二曱基曱酰胺；(b)氢氧化 钾，二氧六环，水，六甲基磷酰氨，千溴，四氢呋喃；(c)3, 4-二氢-2H-吡喃，对曱苯磺酸，二氯曱烷；(d)氟化四丁铵三水合物，四氢呋喃；(e) 10%钯碳，氢气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对曱苯磺酸吡啶 盐，乙醇；(h) N-曱酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢
吹喃。
在1988年，霍夫曼罗氏公司的Pierre Barbier等(Pierre Barbier and Fernand Schneider, J. Org. Chem.， 1988, 53, 1218-1221.)设计了另一条合成方法 二(如下图)，以化合物(2S， 3S， 5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1) 为原料，在三氟曱磺酸作用下，用2， 2, 2-三氯乙亚胺千酯保护3-位上的羟 基，制得(2S, 3S， 5R) -2-己基-3-千氧基-5-十一烷基-戊内酯(6);化合 物(6)在lmol/L氢氧化钾溶液中水解、开环，制得(2S, 3S， 5R) -2-己基 -3-千氧基-5-羟基-十六烷酸钾盐(7),化合物(7)在六曱基磷酰氨的作用 下，与溴化千反应，成节酯，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基-3-千氧基-5-羟基-十六烷酸千酯 (8);化合物(8)在二氯甲烷中，对曱苯^ 黄酸作用下，用3, 4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基,得(2S， 3S, 5R) -2-己基-3-千氧基-5-( (四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸节酯(9);化合物(9)用10%钯 碳催化氢化，脱千，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-((四氢-2H-吡 喃-2-基)氧基)十六烷酸(II);化合物(II)在苯石黄酰氯和吡啶作用下内酯 化；制得(3S， 4S) -3-己基-4-{ (R) -2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三 烷基}氧杂环丁-2-酮(III);化合物(III)在乙醇溶液中，对曱苯磺酸吡啶 盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S， 4S) -3-己基-4- (2- (R)-羟基-十三 烷基)氧杂环丁-2-酮(IV);化合物(IV)与N-曱酰基-L-亮氨酸，在偶氮 二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-曱酰基-L-亮氨酸-(S) -1-{[ (2S, 3S) -3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]曱基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。<formula>formula see original document page 8</formula>其中(a) 2, 2, 2-三氯乙亚胺千酯，三氟曱磺酸，二氯曱烷；(b) lmol/L氢氧化钾溶液；(c)溴化节，六曱基磷酰氨，四氢呋喃；(d)3, 4-二氢-2H-吡喃，对曱苯磺酸，二氯甲烷；(e) 10%钯碳，氢气，四氢呋喃； (f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对曱苯磺酸吡啶盐，乙醇；(h)N-曱酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氲呋喃。
在1993年，霍夫曼罗氏公司的Martin Karpf等(Martin Karpf， et al.， US5399720)设计了合成方法三(如下图)，以化合物(2S， 3S, 5R) -2-己 基_3_羟基_5_十一烷基_戊内酯(i)为原料，在70%高氯酸作用下，与苯曱酸 酐反应，制得(2S， 3S, 5R)-2-己基-3-苯甲酰氧基-5-十一烷基-戊内酯(10)， 化合物(10)在硫酸催化下，与曱醇反应，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基-3-苯曱酰氧基-5-羟基-十六烷酸曱酯(11 );在三氟曱磺酸作用下，化合物(11 ) 与2, 2, 2-三氯乙亚胺千酯反应，制得(2S, 3S， 5R)-2-己基-3-苯曱酰氧基 -5-苄氧基-十六烷酸曱酯(12);化合物(12)在氢氧化钾水溶液中水解，再 酸化，千胺成盐，酸化，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-千氧基-十六 烷酸(13 );化合物(13 )在苯磺酰氯和吡咬作用下内酯化，制得(3S， 4S ) _3_己基_4_[ ( (2- (R)-千氧基)十三烷基)氧杂环丁-2-酮(14);在四氢 呋喃中，化合物(14)用10%钯碳催化氢化，脱千，制得(3S, 4S) -3-己基
-4- (2- (R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV);在四氢呋喃中，化合 物(IV)与N-曱酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制 得N-甲酰基-L-亮氨酸-(S) -1-{[ (2S， 3S) -3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]曱 基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。 方法三
其中(a)苯曱酸酐，70%高氯酸，曱苯；(b)曱醇，硫酸；(c)2, 2， 2-三氯乙亚胺节酯，三氟甲磺酸，四氢呋喃；(d)氢氧化钾，曱醇，苄 胺，乙酸曱酯，盐酸；(e) 10%钯碳，氬气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯， 吡啶；(g) N-曱酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢呋喃。
目前，上述的几种全合成方法是奥利司他最具有前景的全合成方法，通 过研究上述三种方法并结合产业化要求的实际情况，发现其存在以下几个的 问题:1、对羟基进行保护时，要用到价格昂贵，对环境污染大的叔-丁基二 甲基氯硅烷、2, 2， 2-三氯乙亚胺千酯、三氟甲磺酸、六甲基磷酰氨和苄溴 等试剂；2、脱保护基时，要使用价格昂贵，对环境污染大的氟化四丁铵三水 合物、钯碳等催试剂。通过市场调研，上述三种方法所使用的试剂，不但价
格昂贵，而且对环境污染较大，后处理较复杂。因此，上述几种方法尚不能 完全用于产业化。

发明内容
本发明克服了现有技术的不足，通过新的中间体化合物，实现了奥利司 他的全合成，成功地解决了上述几种方法尚不能完全用于产业化的问题，设 计了一条原材料价廉易得，工艺操作更简便，对环境友好，更适于大规模工 业化生产的重要的合成路线。
本发明目的是提供一种新的合成奥利司他的方法。
本发明另 一个目的是提供一种新的手性十六烷酸酯类化合物。
本发明另 一个目的是提供上述新化合物的制备方法。
本发明提供了 一种合成奥利司他的方法，其包括如下的反应
<formula>formula see original document page 10</formula>
这里，R,、 R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基， 优选地，C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、苯基或取代的苯基、苯曱基或取 代的苯甲基，特别优选地，R,选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基，112选 自C1-C4烷基；最优选地，&为甲基、乙基、丙基或苯基，R2为曱基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
式(I)化合物在碱性条件下脱去酯基保护基而得到式(II)化合物。所 述的碱性条件下是指在式(I)化合物溶液的pH值为8-14，优选地，pH值为<formula>formula see original document page 10</formula> 10-14。
本发明提供的合成奥利司他方法，可以5- (R) -3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(参见MartinKarpf, etal., US5399720制备)作为原料，经过化合物 (1 )到化合物(I)再到化合物(B)的制备方法(见下图)。具体如下5-(R) -3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯经催化氪化还原，制得(2S， 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1);在碱性条件下，化合物(1)与酰 氯反应，优选地使用乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯曱酰氯，特别优选地应用 苯曱酰氯和乙酰氯，来保护3-位上的羟基，制得式(Ia);化合物(Ia)与低 级烷醇在S臾催化下，醇解，制得式(Ib)，所述的低级烷醇是曱醇、乙醇、 丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；化合物(Ib)用3， 4-二氢-2H-吡喃 保护第5位的羟基，制得式(I);化合物(I)经碱性水解，酸化、卡胺成盐、 酸化，制得(2S， 3S, 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 十六烷酸(II);化合物(II)在碱性条件下内酯化，制得(3S, 4S) -3-己 基_4_{ (R) _2_[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III); 化合物(III)脱去吡喃(THP)保护，制得(3S, 4S) -3-己基-4- (2- (R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV) , THP脱除的条件可以是在乙醇溶液中， 对曱苯磺酸吡咬盐作用下；化合物(IV)与N-曱酰基-L-亮氨酸反应，制得奥 利司他-N-曱酰基-L-亮氨酸-(S) (2S， 3S) -3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁 基]曱基}十二烷基酯(B),即奥利司他。
<formula>formula see original document page 12</formula>IV B
更具体地说，本发明合成奥利司他的方法，可以5- (R) -3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯 (参见Martin Karpf, et al.， US5399720制备)作为原料， 用雷尼镍催化氢化还原，制得(2S， 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊 内酯(1);在N, N-二曱氨基吡啶和三乙胺的作用下，化合物(1)与苯曱 酰氯反应，保护3-位上的羟基，制得(2S, 3S， 5R)-2-己基-3-苯曱酰氧基-5-十一烷基-戊内 酯 (10 );化合物(10 )与曱醇在硫酸催化下，醇解，制得(2S, 3S, 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸曱酯(11)，化合物(11) 用3， 4-二氢-2H-吡喃保护第5位的羟基，制得2S, 3S, 5R)-3-苯曱酰氧基-2-己基-5- ((四氬-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸曱酯(I(a));化合物(I) 用氢氧化钾水溶液水解，酸化、节胺成盐、酸化，制得(2S, 3S， 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四氮-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II);化合物(II) 在苯磺酰氯和吡咬作用下内酯化；制得(3S, 4S) -3-己基-4-{ (R) -2-[(四
氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III);化合物(III)在 乙醇溶液中，对曱苯^ 黄酸吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S， 4S)-3-己基_4- (2- (R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV);化合物(IV)与 N-曱酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基磷作用下，制得奥利司 他，即N-甲酰基-L-亮氨酸-(S) -1-{[ (2S, 3S) -3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁 基]曱基}十二烷基酯(B)(见下图)。
<formula>formula see original document page 13</formula>其中(a)苯曱酰氯，三乙胺，N, N-二曱氨基-吡啶，二氯曱烷；(b) 甲醇，硫酸；(c)3， 4-二氬-2H-吡喃，对曱苯磺酸一水合物，二氯曱烷； (d)氢氧化钾，甲醇；千氨，乙酸乙酯，lmol/L盐酸；(e)苯磺酰氯，吡 啶；(f)对曱苯磺酸吡啶盐，乙醇；(g) N-曱酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸
二异丙酯，三苯基磷，四氢呋喃。
此外，本发明提供了新的手性十六烷酸酯类化合物，即式(I)化合物:
这里，R,、 R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基， 优选地，C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、苯基或取代的苯基、苯曱基或取 代的苯曱基，特别优选地，R,选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基，112选 自C1-C4烷基；最优选地，R,为曱基、乙基、丙基或苯基，R2为曱基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
优选地，式(I)化合物为 (2S， 3S， 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十 六烷酸甲酯；
(2S, 3S， 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十
六烷酸乙酯。
(2S, 3S, 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氩-2H-吡喃-2-基)氧基)十六
烷酸曱酯；
(2S, 3S， 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六
烷酸乙酯；
本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，其包括 以化合物(Ib)为原料，在催化剂作用下，与3， 4-二氢-2H-吡喃反应， 制得化合物(I) 。 & 、 R2定义同上。<formula>formula see original document page 15</formula>所述的催化剂选自苯磺酸或对曱苯磺酸及其水合物，优选对曱苯磺酸和 对甲苯磺酸一水合物；反应溶剂选自二氯曱烷、三氯曱烷、正己烷或四氢吹
喃，优选地溶剂为二氯曱烷；反应温度为-30 0。C，优选温度为-15~ -10°C。
根据工业化生产要求和市场的需求，本发明人对奥利司他合成工艺进行 了技术革新，提供了新的合成路线和中间体。该路线的优点该方法不使用 价格昂贵，对环境污染大，后处理费用高的叔-丁基二曱基氯硅烷、2， 2， 2-三氯乙亚胺苄酯、三氟曱磺酸、六甲基磷酰氨、溴化苄、氟化四丁铵三水合 物、钯碳等原料和试剂，而使用了酯基进行羟基的保护和脱保护。本发明方 法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，后处理简单，所得产品光学纯 度高，整个工艺非常适用于产业化。
具体实施例方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而言，在 本发明的教导下，根据现有技术进行的修改或者删除仍然属于本发明的保护 范围内。
实施例l
(2S， 3S， 5R) -3-羟基-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(1)的制备
于干燥的反应瓶中，加入5- (R) -3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(参见 Martin Karpf, etal.， US5399720制备)141g ( 0.4mol)和乙酸乙酯3.5L,搅 拌均匀，加入雷尼镍52g，常压通入氢气，控温30。C左右，搅拌反应24小时。 TLC检测(展开剂正己烷:乙酸乙酯=10:3，硅胶为GF254，碘熏显色下观察，
<formula>formula see original document page 15</formula>原料的Rf:0.6)。反应完全后，过滤，常压蒸馏至剩余250mL左右，于-10。C 左右，静置结晶过夜，过滤，收集滤饼，常压60。C干燥10小时，得白色固体 115g。收率81%, m.p.l02.2~ 103.6°C,[a]2。D+47。 ( C=l ，三氯曱烷)。 Anal. C22H4203: C， 74.33; H, 11.86;理论值C, 74.53; H, 11.94。
文献Martin Karpf， et al., US5399720报道m.p. 103 ~ 104.5°C ， [a]20D+47.4。 (C=l,三氯曱烷)。 实施例2
化合物Ia的制备
a) (2S, 3S, 5R) -2-己基-3-苯曱酰氧基-5-十一烷基-戊内酯(10)的制
备
于干燥的反应瓶中，加入化合物(1 )48g(0.136mo1 )和二氯曱烷480mL, 搅拌下，加入4-二曱氨基吡咬4.2g、苯曱酰氯16.8g (0.12mol)和三乙胺14.2g (0.14mol),于室温下，搅拌反应24小时，TLC4企测(展开剂正己烷:乙酸 乙酯=10:3,硅胶为GF254,碘熏显色下观察，原料的RiN).53 )，反应完全后， 用饱和的碳酸钠溶液pH8 9,分出有机层，有机层用水洗涤，有机层用无水 硫酸钠干燥3小时，滤液常压浓缩再减压蒸干，加入曱醇100mL,冷冻析晶 过夜，过滤，滤饼常压40。C干燥，得类白色固体53g。 HPLC纯度97.2%, m.p.59 60.3。C， [a]2。D+85.4。 (C=l，三氯曱烷)。
b) (2S, 3S， 5R) -2-己基-3-乙酰氧基-5-十一烷基-戊内酯的制备。 使用上述方法，用乙酰氯代替苯曱酰氯，制得(2S, 3S, 5R)-2-己基-3-乙酰氧基-5-十一烷基-戊内酯，为淡黄色油状物，[a] +51.2。 (C=l,三氯曱 烷)。 实施例3
化合物Ib的制备
a) (2S， 3S， 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸曱酯(11)的
制备
于反应瓶中，加入化合物(10) 70g (0.153mol)和曱醇350mL,搅拌均 匀，加入浓硫酸0.7mL,在室温下，搅拌反应24小时。TLC检测(展开剂 正己烷:乙酸乙酯=10:3,硅胶为GF254，碘熏显色下观察，原料的R户0.77)， 反应完毕后，加入三乙胺调节pH9左右，减压蒸馏，蒸馏完毕，加入正己烷 500mL和水500mL,搅拌10分钟，分出有机层，水层有正己烷提取2次，合并， 水洗2次，有机层有无水;琉酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物 68g， HPLC纯度95%,收率90.8%。
b) (2S, 3S， 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯的制备 按照化合物Ib中a)的制备方法，以化合物(10)为原料，用乙醇代替甲
醇，制得(2S， 3S, 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯，为浅 黄色油状物，HPLC纯度96.2%,收率92%。
c) (2S， 3S， 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸曱酯的制备 按照化合物Ib中a)的制备方法，以化合物Ia中b)为原料，制得(2S, 3S, 5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸曱酯，为浅黄色油状物，收率94%。
d) (2S, 3S, 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯的制备 按照化合物Ib中b)的制备方法，以化合物Ia中b)为原料，制得(2S,
3S, 5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯，为浅黄色油状物，收率
95.2%。
实施例4
化合物I制备
a) (2S， 3S， 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧 基)十六烷酸曱酯(I)的制备
于干燥的反应瓶中，加入化合物(11) 40g (0.082mol) 、 3，4陽二氢誦2H隱 吡喃57mL (0.543mol)和二氯曱烷2.28L。搅拌均匀，冰盐浴冷至-15。C左右，
加入一水合对曱苯磺酸0.16g,控制内温在-15 ~ -l(TC反应1小时，TLC检测(展 开剂正己烷:乙酸乙酯=10:3，硅胶GF254(以下皆同)，碘熏下显色观察，化 合物(11)的R产0.7)。原料反应完全后，用三乙胺调pH为8，分出有机层， 有机层用水500mLx2洗涤，有机层用无水硫酸钠200g干燥，同时加入活性炭 2g搅拌脱色3小时。过滤，收集滤液，常压蒸馏溶剂至50。C,再减压(50。C以 下，-0.090Mpa)蒸尽溶剂，蒸馏完毕，得浅黄色油状物，即(2S, 3S， 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氬-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸曱酯，称 量46g，收率98.2%, HPLC纯度98.5%,测[a]200-5.6。 ( C=l ，三氯曱烷) 分子式C35H5806， MS m/z=574。
b) (2S， 3S， 5R)-3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧 基)十六烷酸乙酯的制备
按照化合物I中a)的制备方法，以化合物Ib中b)为原料，制得(2S， 3S, 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯， 为浅黄色油状物。收率96%, [a]2()D-10。(C=l，三氯曱烷)，分子式C36H60O6, MS: m/z=588。
c) (2S, 3S， 5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 十六烷酸曱酯的制备
按照化合物I中a)的制备方法，以化合物Ib中c)为原料，制得(2S， 3S， 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氪-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸曱酯， 为浅黄色油状物。收率97%, [a]20D-7.2。 (C=l,三氯甲烷)，MSm/z=512。
d) (2S， 3S， 5R)國3画乙酰氧基-2-己基画5隱((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 十六烷酸乙酯的制备
按照化合物I中a)的制备方法，以化合物Ib中d))为原料，制得(2S, 3S, 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氩-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙 酯，为浅黄色油状物。收率95.8%, [a]2()D-9° (C=l，三氯曱烷)，MS m/z
=526。 实施例5
化合物(II)制备
a) (2S, 3S， 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四氬-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷
酸的制备
于反应瓶中，加入I中a) 60g (0.0105mol)和曱醇216mL，搅拌下，加 入氢氧化钾29g (0.44mol)和水25mL溶液，于40。C左右，搅拌反应24小时左 右，TLC检观'J (展开剂正己烷乙酸乙酯=10: 3，硅胶GF254,碘熏下显 色观察，a的Rf0.69)，反应完全后；减压蒸馏，回收溶剂，蒸馏完毕。残 留物倾入10。/。氯化钠溶液660mL中，用0.5mol/L盐酸调PH二5，正己烷300mLx4 提取，分出有机层，有机层用水500mLx2洗涤，有机层用无水石克酸钠50g干燥 3小时，过滤，收集滤液，减压蒸馏溶剂，残余物，加入卡胺12.24g和乙酸乙 酯400mL，搅拌结晶3小时，冷却至0。C结晶2小时，过滤，滤饼加入到水3004mL 和正己烷720mL溶液中，控温1(TC以下，用lmol/L盐酸酸化pH5左右，分出 有机层，用10%氯化钠溶液洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤， 滤液减压浓缩至干，得无色油状物，(2S， 3S, 5R)-3-羟基-2-己基-5-((四 氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸40g。收率83%， [a]2QD-12.3。 ( C=l,三 氯曱烷)。Anal. C27H5205: C， 70.89; H, 11.22。理论值C, 71.01; H, 11.48。
b) (2S， 3S, 5R)漏3画轻基-2-己基誦5國((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十
六烷酸的制备
按照II中a)的制备方法，以化合物(I中b))为原料，制得(2S, 3S, 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四氬-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸，为无色油 状物。收率78%, [a]20D-12.8。(C=l，三氯曱烷)。Anal. C27H5205: C， 70.81; H， 11.4。理论值C, 71.01; H， 11.48。
c) (2S， 3S， 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷
酸的制备
按照II中a)的制备方法，以化合物(I中c))为原料，制得(2S， 3S, 5R) -3-鞋基-2-己基-5-((四氬-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸，为无色油 状物。收率75%, [a]20D-12.1。(C=l,三氯曱烷)。Anal. C27H5205: C, 70.8; H， 11.2。理论值C, 71.01; H, 11.48。
d) (2S, 3S, 5R) -3画羟基画2-己基誦5画((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷
酸的制备
按照II中a)的制备方法，以化合物(I中d))为原料，制得(2S, 3S, 5R) -3-羟基-2-己基-5画((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸，为无色油 状物。收率71%， [a]20D-12.4。(C=l，三氯曱烷)。Anal. C27H5205: C, 70.71; H, 11.3。理论值C, 71.01; H, 11.48。 实施例6
(3S, 4S) -3-己基-4-{ (R) -2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基) 氧杂环丁-2-酮(III)的制备
于反应瓶中，加入化合物(II) 40g ( 0.0877mol)和吡啶400mL,搅拌下， 水盐浴下冷却至0。C左右，滴加苯磺酰氯24M1 (0.14mol),约l小时滴毕，于 (TC左右搅拌反应20小时，倾入2L10。/。氯化钠溶液中，用2mol/L盐酸调节pH5 左右，用正己烷500ml^3提取，合并用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥3小时， 过滤，减压浓缩，得浅黄色油状物35g; [a]2()D-22。 (C=l,三氯曱烷)；收率 91%。 实施例7
(3S, 4S) -3-己基-4- (2- (R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV) 的制备
于于反应瓶中，加入化合物(III) 30g (0.068mol)和对曱苯磺酸吡，定盐
1.6g和乙醇2L,,搅拌下，升温到50 55。C左右，搅拌反应3小时，减压蒸馏， 将残余物倾入300mL10。/o氯化钠溶液中，用正己烷500ml^3提取，合并用水 洗涤3次，用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入正己 烷60mL,搅拌溶清，于-5。C静置结晶，过滤，干燥，得白色固体20g，收率 82%。
m.p.58 -59.5。C, [a]2。D-40.9。 ( C=0.5,三氯曱烷)。 取上述白色固体2g,用正己烷重结晶，所得固体经过元素分析，其结果Anal. C22H4203: C， 74.33; H, 11.86,理论值C， 74.53 ; H, 11.94。 文献PierreBarbier and Fernand Schneider, J.Org.Chem.， 1988， 53， 1218-1221 报道m.p.58.8 59。C， [a]20D-41.4。 ( C=0.5，三氯曱烷))。 实施例8
奥利司他，即N-曱酰基-L-亮氨酸-(S)-l-{[ (2S, 3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]曱基}十二烷基酯 (B)的制备
在反应瓶中，加入化合物(IV) 17.7g、 N-曱酰基-L-亮氨酸9.5g、三苯基 磷16g和四氬呋喃1.5L,搅拌，冷却至0。C左右，滴加偶氮二羧酸二异丙酯 10.5mL,约30分钟滴加完毕。滴毕，自然升温至室温搅拌反应12小时左右。 TLC检测(展开剂正己烷:乙酸乙酯=10:3,硅胶为GF254，捵熏下显色观 察，原料的R产0.4),反应完全后，减压蒸馏，回收溶剂。蒸馏完毕，冷却 至室温，加入70。/。曱醇水溶液50mL，用正己烷100mLx5提取，合并有机层， 无水碌u酸钠干燥3小时左右。过滤，滤饼用正己烷50mL洗涤，收集滤液，减 压蒸馏，回收溶剂。蒸馏完毕，加入正己烷50mL,于室温下搅拌溶清，然后 在-10。C左右静置结晶5小时，有大量白色结晶性固体析出。过滤，收集滤饼， 减压干燥12小时，得类白色结晶性固体22g,收率89%。测m .p.41.2 ~ 42.1°C, [a]22D-36.2。 (C=l,三氯曱烷)；HPLC纯度99.3% (面积归一法)。 取上述固体5g,用正己烷重结晶，得产品4,2g。经过元素分析，红外光谱和 质谱等与奥利司他结构相一致。 其结果
Anal. C29H53N05: C， 70.25 ; H， 10.61; N， 2.87。理论值C， 70.26 ; H， 10.77; N, 2.83。
红外光谱3338 cm"、 3301 cm"， m.s，酰胺的N-H伸缩振动；2957 cm"、 2918 cm" 、2853 cm"， s烷烃基(曱基和亚甲基)的的C-H不对称伸缩振动；2749 cm"， w,醛基的C-H伸缩振动；1841cm", s,内酯基的CK)伸缩振动；1731cm—1 、 1720 cm—1 ， m.s,酯基的C二O伸缩振动；1663 cm"， s，酰胺的CK)伸缩振动； 1531, m.s，酰胺的N-H弯曲振动;1470 cm"、 1379 cm", m.w烷烃基(曱基 和亚曱基)的C-H弯曲振动；1203 cm"、 1128 cm" , m,酯基的C-O-C伸缩 振动。
质谱(MS): 分子式C29H53N05 分子量495.75
M+ m/z=496 ,碎片m/z二452, m/z=337, m/z=292, m/z=160, m/z=142, m/z=124, m/z=180, m/z=125。
文献Pierre Barbier and Fernand Schneider, J.Org.Chem. ， 1988， 53, 1218-1221才艮道m.p.43。C, [a]22D-33。 ( C=l,三氯曱烷)。
权利要求
1.一种合成奥利司他的方法，其包括如下的反应这里，R1、R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；式(I)化合物在碱性条件下脱去酯基保护基而得到式(II)化合物。所述的碱性条件下是指在式(I)化合物溶液的pH值为8-14。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中式(I)的R,、 R2各自独立地选自C1-C10 的烷基或C11-C18的烷基、苯基或取代的苯基、苯曱基或取代的苯曱基。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中式(I)的R,为曱基、乙基、丙基或苯基,R2为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
4. 一种新的手性十六烷酸酯类化合物，即式(I)化合物CH3(CH:这里，R,、 R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rp R2各自独立地选自C1-C10的烷基 或C11-C18的烷基、苯基或取代的苯基、苯曱基或取代的苯曱基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中&为曱基、乙基、丙基或苯基，R2为 曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其选自下列化合物中的一种(2S， 3S, 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸曱酯；(2S， 3S, 5R) -3-苯曱酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯。(2S, 3S， 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氯-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；(2S, 3S， 5R) -3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六 烷酸乙酯；
8. 权利要求4-8任一权利所述化合物的制备方法，其包括 以化合物(Ib)为原料，在催化剂作用下，与3， 4-二氢-2H-吡喃反应，制得 化合物(I) 。 Rl 、 R2定义同上。<formula>formula see original document page 3</formula>所述的催化剂选自苯磺酸或对曱苯磺酸，优选对曱苯^t酸；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为-30 (TC，优选温度为-15~ - 10°C。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述的催化剂为对曱苯磺酸；反应溶剂 选自二氯曱烷、三氯曱烷、正己烷或四氢呋喃的一种或两种以上的组合物； 反应温度为为-15~ - 10°C。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述的反应溶剂为二氯曱烷。
全文摘要
本发明公开了一种新的合成奥利司他的方法，同时还公开了该新方法涉及的新中间体化合物，即式(I)化合物，R₁或R₂的定义详见说明书，并且还公开了该中间体的制备方法。本发明公开的合成方法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，后处理简单，所得产品光学纯度高，整个工艺非常适用于产业化。
文档编号C07D309/12GK101348475SQ20071013014
公开日2009年1月21日 申请日期2007年7月20日 优先权日2007年7月20日
发明者刘启坪, 徐天帅, 王晓琳, 肖玉梅, 陈小勇 申请人:重庆人本药物研究院;重庆植恩药业有限公司