专利名称：PI3K/mTOR激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的6-吗啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶和2-吗啉_4_基_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、它们的盐、溶剂合物、水合物和其多晶型物。本发明还提供包含本发明的化合物的组合物和这些组合物在治疗与激酶调节相关的疾病和病症的方法中的用途，特别是与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和mTOR激酶调节相关的疾病和病症。
背景技术：
磷脂酰肌醇(下文中简称为“PI”)是细胞膜中发现的大量磷脂之一。近几年来， 很明显地，PI在细胞间信号转导中起着重要的作用。在八十年代后期，发现PI3激酶(PI3K) 是能使磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D. Whitman等人，1988, Nature, 332,664)。PI3K原先被认为是一种单酶，但是现在已明确多种亚型存在于PII中。各亚型具有它自己的调节活性的机理。基于PII体外底物的特异性，已经识别出三大类的PIKB. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci，22，267)。I 类 PI3K 的底物是 PI、PI 4_ 磷酸盐(PI4P)和PI 4，5_磷酸氢盐(PI(4，5)P2)。I类PII根据它们的活化机理进一步分为两组，Ia类和Ib类。Ia类PII包括PII ρΙΙΟ α、ρΙΙΟ β和ρΙΙΟ δ亚型，其从酪氨酸激酶偶联的受体传输信号。让类？11包括ρΙΙΟγ亚型，其通过G蛋白偶联受体活化。已知 PI和ΡΙ(4)Ρ是II类ΡΙ3Κ的底物。II类PII包括ΡΙ3Κ C2 α、C2 β和C2 γ亚型，其特征为在C末端含有C2结构域。III类PII的底物只有PI。在PII的亚型中，迄今Ia类亚型研究得最为广泛。Ia类的三种亚型是催化 IlOkDa亚基和85kDa或55kDa的调节亚基的杂二聚体。调节亚基含有SH2结构域，且结合到由具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体磷酸化的酪氨酸残基或致癌基因产物，因而诱导 PllO催化亚基的PUK活性，使它的脂质底物磷酸化。因此，认为Ia类亚型与细胞增殖和致癌作用有关。已经广泛地公开了以下式I显示的吗啉代衍生物是PII抑制剂
权利要求
1. 一种式II的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II a 其中Cy是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环，各个任选地被w和τ,取代氓和& 独立地是氢、烷基、环烷基或杂环，各个任选被Z1、Z2和τ、取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II b
4. 一种式III的化合物或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物或多晶型物；其中X是N或 CR' ；Cy是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环，各个任选地被W和A取代； R1^R2和R'独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各个任选地被Zp 4和τ、取代； Z1^Z2和各个独立地为(I)氢或^5，其中^5是(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、 芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环、或杂环烷基；(ii)被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基的一个或多个基团取代的基团(i)；或(iii) 被下列基团⑵至(12)的一个或多个取代的基团⑴或(ii)；O)-OH 或-OZ16 ；(3)-SH或-SZ16 ；(4)-C (0) 2H、C (0) qZ16, -C (0) NZ17Z18, -C (0) C (0) NZ17Z18 或-0-C (0) ,Z16，其中 q 为 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ16 或-S (0) ,NZ17Z18 ；(6)卤代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18 ；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(II)氧代；(12)-O-C (O)-Z16 ；(IS)Z1^Z2和A的任意两个可以一起是亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基或杂环，其连同与他们相连的原子一起组成3至8元饱和或不饱和的环； Z4和\各个独立地为(1)单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-;(4)-Z11-O-Z12-;(5)-Z11-S-Z12-；(6)-Z11-O-C(O)-Z12-;或(7)-Z11-C(O)-O-Z12 ； Z11和Z12各个独立地为(1)单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；各个^6独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基，各个任选地被下列基团的一个或多个取代(1)氢；(2)-OH 或-OZ21 ；(3)-SH 或-SZ21 ；(4)-C(0)2H、C(O)tlZ21,-C(0)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中q 为 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ21 或-S (0) ,NZ17Z18 ；(6)卤代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18 ；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21 ；各个^7独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各个^8独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各个^9独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各个Itl独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各个Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基； 各个&独立地为，(1)氢；(2)-OH 或-OZ21 ；(3)-SH 或-SZ21 ；(4)-C (0) 2H、C (0) qZ21、-C (0) NZ21Z21、-C (0) C (0) NZ21Z21 或-0-C (0) qZ21，其中 q 为 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ21 或-S (0) ,NZ21Z21 ；(6)卤代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ21Z21；(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21 ；其中^^^^？⑴或^可以被1、2或3个独立的^取代；其中Z17和、或Z19和Atl，可以连同与他们相连的氮原子一起形成杂环，其不被取代或被1、2或3个独立的&取代；且其中\,、Z19或Z2tl的任意两个可以连同与他们相连的氮原子一起形成3至12元的饱和或不饱和的单、二或三杂环，其不被取代或被1、2或3个独立的&取代。
5. 一种式IV的化合物
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一种
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一种
8.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是下列一种
9.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一种
10.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一种
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一种 5-(142H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[4，5_e]嘧啶_4_基)嘧啶-2-基胺；5-(1-(2Η-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基)_6_吗啉-4-基吡唑并[4，5_e]嘧啶-4-基)-4-甲基嘧啶-2-基胺；4-{1-^1-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-4[2-(二氟甲基)苯并咪唑基]吡唑并[5，4_d] 嘧啶-6-基}吗啉；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-甲基哌嗪基酮；1- W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]-2-甲基丙_2_醇； 2-{4-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基}乙醇。
12.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一种 5- (6-吗啉代-1-仲丁基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺； 2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙-1-醇； 2-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基)吡唑并[3， 4-d]嘧啶-1-基]丙-1-醇；N-{4-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]苯基} 甲氧基羧酰胺；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶甲酸叔丁酯； 4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基3-吡啶基酮HCl盐；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-吡啶基酮HCl盐；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-氟苯基酮HCl盐；甲氧基甲基哌嗪基)羰基](4-哌啶基)}-6-吗啉-4-基吡唑并 [4，5-e]嘧啶-4-基)苯基]羧酰胺；N44-{l-[l-G2S)-2-氨基丙酰基)(4-哌啶基)]-6_吗啉-4-基吡唑并[4，5_e]嘧啶-4-基}苯基)甲氧基羧酰胺HCl盐；N- [4-(1-(2H-3，4，5,6-四氢吡喃~4~基)~6~吗啉~4~基吡唑并[4，5-e]嘧啶~4~基) 苯基]甲氧基羧酰胺；5-(6-吗啉-4-基-1-草脲胺-3-基吡唑并[4，5-e]嘧啶-4-基)嘧啶-2-基胺HCl^rt.；(乙基氨基)-Ν-{4-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-吗啉-4-基吡唑并W，5-e]嘧啶-4-基]苯基}羧酰胺；1-{444-(2_氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基}_2_(二甲基氨基)乙-ι-酮；(2R) -2-氨基-1- {4- [4- (2-氨基嘧啶-5-基)~6~吗啉-4-基吡唑并[5，4_d]嘧啶基] 哌啶基}丙-ι-酮；2-氨基-1-{4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基}-2_甲基丙-1-酮；或氨基环丙基4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基]哌啶基酮。
13.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一种 N-[4-[6-吗啉代-l-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-[4-[l-(甲基磺酰基甲基)-6-吗啉代-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-W-[6-(8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-1-四氢吡喃_4_基-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-[4-[6-[(3R) -3-甲基吗啉-4-基]-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；(2S)-2-氨基-l-[4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)_6_吗啉代-吡唑并[3,4-d]嘧啶-ι-基]-ι-哌啶基]丙-ι-酮；4-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；1-甲基-3-[4-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基)噻唑-2-基]脲；5-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；1-甲基-3-[5-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基)噻唑-2-基]脲；N-[5-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嘧啶_2_基]氨基甲酸甲酯；1-甲基-3-[5-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基)嘧啶-2-基]脲；6- (6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；1-甲基-3-[6-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲；5-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-胺；1-甲基-3-[5-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲；6-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺；7-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺；1-甲基-3-[7-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基]脲；或1-甲基-3-[6-(6-吗啉代-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基]脲。
14.一种治疗受试者疾病的方法，其包括对受试者施用权利要求1-13中任一项所述的化合物。
15.一种治疗受试者疾病的方法，其包括对受试者施用包括权利要求1-13中任一项所述的化合物的组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病通过PI-3激酶介导。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病通过mTOR激酶介导。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分秘障碍和神经障碍。
全文摘要
本发明提供一种6-吗啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶和2-吗啉-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，其作为PI3和/或mTOR激酶的抑制剂具有预料不到的药物特性，且可用于治疗与异常PI3K/mTOR活性相关的障碍，比如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分秘障碍和神经障碍。
文档编号C07D487/04GK102264732SQ200980152911
公开日2011年11月30日 申请日期2009年11月11日 优先权日2008年11月11日
发明者李志刚, 梁从新 申请人:艾科睿控股公司