专利名称：阿利克伦中间体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机制药领域，特别是涉及一种合成的高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦的中间体及其合成方法，以及这种合成的阿利克伦中间体在进一步反应形成更为靠近阿利克伦的中间体中的应用方法。
背景技术：
全世界高血压患病率约10%，我国高血压患者有1.8亿，每年新增高血压患者350万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中、冠心病的主要危险因素之一。研究表明，阿利克仑能显著降低高血压患者的血压。新型抗高血压药阿利克仑片(Aliskiren,商品名Tekturna)是一种口服有效的强大的非肽类肾素抑制剂，美国FDA于2007年批准上市。阿利克仑的中文化学名称为:(2S，4S, 5S, 7S) _5_氨基-氮_(2_氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苄基]_8_甲基壬酰胺，分子式=C3tlH53N3O6 ;CA登记号:173334-57-1，化学结构如式VI所示:
权利要求
1.一种式(in)或式(in’)所示的阿利克伦中间体:
2.如权利要求1中的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是:由式(I)或式(I’)所示的化合物分别与式(II)所示的化合物反应得到，其反应方程式如下所示，
3.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是:所述反应的溶媒为任意选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、DMF、DMS0、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、NMP、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、水中的一种或两种的混合物。
4.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是:所述如式(I)所示的化合物或如式(I’)所示的化合物可以是其成盐形式或衍生物形式，优选地为式(I)或式(I ’)所示化合物的盐酸盐形式，或N，N’，N’ ’ -三甲氧基-N，N’，N’ ’ -三甲基-三氨基膦衍生物。
5.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是:所述反应的反应温度优选_25°C 130°C，其中特别优选为(TC 60°C。
6.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是:所述反应中还添加有催化剂，所述催化剂为有机碱或无机碱或酰化反应活化剂，其中优选为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡唆、羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸(BOP试剂)，N，N’ - 二环己基碳二亚胺(DCC)。
7.—种如权利要求1所述的阿利克伦中间体在制备如式(V)所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是制备方法为将如式(III)或式(III’)所示的化合物与式(IV)所示的化合物反应，生成阿利克伦中间体式(V)，其反应方程式为
8.如权利要求7所述的在制备如式(V)所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是:所述反应的溶媒为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、NMP、正己烷、环己烷中的一种或两种的混合物，特别优选为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚中的一种或两种的混合物。
9.如权利要求7所述的在制备如式(V)所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是:所述反应的温度为_78°C 130°C，其中优选为-78°C 25°C。
10.如权利要求7所述的在制备如式(V)所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是:所述的式(IV)的反应活性状态为其金属化合物状态，用于金属化的试剂为任意地选自镁、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、甲基锂、六甲硅基氨基锂中的一种或两种的混合物，其中特别优选为镁、正丁基锂中的一种或两种的混合物。
全文摘要
本发明涉及有机制药领域，特别是涉及一种合成的高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦的中间体及其合成方法，以及这种合成的阿利克伦中间体在进一步反应形成更为靠近阿利克伦的中间体中的应用方法。为了克服现有合成工艺中成本高、工艺路线复杂、副产物多、反应时间长等缺陷，本发明提供了一种新的阿利克伦中间体及其制备方法，并且进一步的提供了这种新的阿利克伦中间体在形成更为靠近阿利克伦的中间体的应用方法。从而实现了阿利克伦中间体易于制备、纯化，具有成本低、安全性高、适合于工业化生产的目的。
文档编号C07D307/33GK103204834SQ20121000724
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月11日 优先权日2012年1月11日
发明者陈本顺, 周长岳, 张兵 申请人:南京欧信医药技术有限公司