专利名称：一种苦参酸类衍生物的新制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备方法，具体涉及苦参酸类衍生物的制备方法，特别是N-取代的苦参酸类衍生物的制备方法。
背景技术：
早在20世纪30年代初开始人们就对豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait)的化学成分进行研究，诸多研究工作的重点放在生物碱上，目前国内自苦参植物中提取、分离、鉴定的生物碱主要有苦参碱(Matrine，在本文可简称为MT，C15H24N2O)、氧化苦参碱(Oxymatrine，又称为苦参素，在本文可简称为OMT，C15H24N2O2)等。此外，苦参中还含有部分黄酮类化合物例如苦参醇(kurarinol)等。苦参碱和氧化苦参碱的化学结构分别如下
权利要求
1.式α)化合物的制备方法，包括以下步骤
2.权利要求I的方法，其中步骤(I)开环反应包括以下步骤将式(iii)所示的MT至于NaOH水溶液中，进行开环反应，反应完全后，用甲醇及无水硫酸钠对羧基进行保护，获得式(iv)所示的MT-N1 ； 优选地，其中步骤(2)的N-取代反应在有机溶剂中进行，优选的有机溶剂为乙腈与甲醇的混合液； 优选地，其中步骤(3)的脱保护反应是将式(V)所示的MT-N2溶于1，4_ 二氧六环中，然后加入NaOH水溶液，反应脱去保护基。
3.权利要求I或2的方法， 优选地，步骤(I)是将式(iii)所示的MT加至NaOH水溶液中，搅拌并加热回流，溶液澄清后继续回流，冷却至室温，过滤，将得到的白色固体加入到浓盐酸中，溶解，减压蒸除水分，加入甲醇及无水硫酸钠，搅拌一定时间，过滤，蒸干溶剂得式(iv)所示的MT-N1 ； 优选地，步骤(2)是将步骤(I)中获得的MT-N1和K2CO3依次加至有机溶剂中，室温搅拌一定时间，然后加入式(ii)化合物或其盐酸盐的乙腈溶液，室温搅拌，反应完全后，过滤除去无机盐，蒸干溶剂，得式(V)所示的MT-N2粗品； 优选地，步骤(3)是将步骤⑵中获得的MT-队粗品溶于1，4_ 二氧六环中，然后加入NaOH水溶液，室温搅拌，反应一定时间，蒸除1，4- 二氧六环，加入石油醚，萃取，保留水层，调节PH值至8 9，蒸干溶剂，纯化，得终产物式(i)化合物。
4.权利要求3的制备方法，其中所述的NaOH水溶液浓度为0.0 0. 5g/ml，优选为.0.2 0. 3g/ml,进一步优选为 0. 2g/ml 或 0. 3g/ml ； 优选地，步骤⑴中加热的温度为95 110°C，优选为100-105°C ； 优选地，步骤(I)中浓盐酸的浓度为35 40%，优选为37% ； 优选地，加入的甲醇的量为40 60ml，优选为45 55ml，更优选为50ml ； 优选地，加入的无水硫酸钠的量为5 15g，优选为8 12g，更优选为10g。
5.权利要求3的制备方法，其中步骤(I)中所述的回流时间为4 10小时，优选为6 .8小时；所述的搅拌时间为6 14小时，优选为11 13小时； 优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂为乙腈与甲醇的混合液。
6.权利要求3的制备方法，其中所述的乙腈与甲醇的混合液中乙腈与甲醇的体积比为.4 11 : 1，优选为5 10 1，更优选为6 I。
7.权利要求3的制备方法，其中步骤(2)中所述的搅拌时间为8 16min，优选的搅拌时间为10 15min ;所述的反应时间为12 24h。
8.权利要求3的制备方法，其中步骤(3)中所述的反应时间为I 5小时； 优选地，步骤(3)中加入等溶液体积的石油醚； 优选地，步骤(3)中所述的萃取次数为I 5次，优选萃取2 4次，特别优选萃取3次； 优选地，步骤(3)中所述的PH调节剂为HC1，HC1优选的浓度为I 6N，更优选的浓度为2N; 优选地，步骤(3)中所述的纯化为快速柱层析梯度纯化。
全文摘要
本发明涉及式(i)所示的苦参酸衍生物的新制备方法，新的方法用料更节省，缩短了反应时间，合成收率进有所提高，并且反应中避免了应用黄色氧化汞，使得新方法更环保。该方法制备的化合物可用于预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。
文档编号C07D471/16GK102633796SQ20121010683
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者唐胜, 宋丹青, 彭宗根, 杜娜娜, 毕重文, 蒋建东 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所