专利名称：一种盐酸丁咯地尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸丁咯地尔的制备方法。
背景技术：
盐酸丁咯地尔，别名赛莱乐，化学名称为2'，4'，6'-三甲氧基-4-( I-吡咯烷基)丁酰苯盐酸盐，是一种具有多种药理学作用的血管扩张剂，主要药理作用为抑制α肾上腺素受体、抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力、非特异性钙拮抗作用和增强氧的利用，从而改善缺血组织营养血流。Lafon公司报道了一种盐酸丁咯地尔合成路线，采用4-氯丁腈与吡咯烷缩合得4-吡咯烷基丁基，再与1，3，5-三甲基苯通过Houben-Hoesch反应得盐酸丁咯地尔。这条路线虽然工艺简单、步骤少，但是总收率较低，只有38-40%，且产品中杂质含量高，精制过程困难
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、收率高的盐酸丁咯地尔制备方法。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于包括以下反应步骤(1)室温下，在三口烧瓶内依次加入氯苯、1，3，5-三甲氧基苯，搅拌溶解，再加入吡咯烷丁腈和催化剂，对物料降温至0°C以下，保温，通入HCl气体，通气时间为2h ; (2)将步骤(I)所得反应料升温至25 3(TC，用纯化水萃取，取水层，将水层加热至50°C，水解反应lh，继续升温至100°C蒸馏除去水中残留的氯苯，蒸馏结束；(3)对蒸馏后的物料降温至室温，用氢氧化钠溶液调节PH至12-14，加入醚类萃取剂进行萃取，醚层用无水硫酸钠干燥24h，干燥后的醚层放入三口烧瓶中，加热回流后开始通入HCl气体，持续3h，析出大量固体，继续搅拌Ih后，抽滤，烘干得盐酸丁咯地尔。优选地，步骤(I)中所述催化剂为氯化锌，所述氯苯、1，3，5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈和氯化锌质量比为:10. 8 1 0. 91 0. 0023。优选地，步骤(2)中所述纯化水用量为氯苯体积的20 %。优选地，步骤(3)中所述氢氧化钠溶液浓度为60%，溶液pH为13，所述醚类萃取剂为甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的用量为氯苯体积的35%，所述的加热回流条件为55-58。。。本发明的优点在于
1、用氯化锌作为催化剂大大提高了反应的转化率；
2、去除水层中的氯苯不但减少了最终产品中氯苯的残留，而且也提高了产品的外观和晶形;
3、用甲基叔丁基醚萃取剂代替了现有报道工艺中常用的易燃易爆低沸点乙醚萃取剂，操作更安全；
4、对甲基叔丁基醚层的干燥，可以提高产品的收率。
具体实施例方式为了使公众能充分了解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面对本发明的具体实施方式
详细描述，但申请人对实施例的描述不是对技术方案的限制，任何依据本发明构思作形式而非实质的变化都应当视为本发明的保护范围。室温下，在IOOOml的三口烧瓶中，依次加入750ml氯苯、76. 5g L 3. 5-三甲氧基苯，搅拌至I. 3. 5-三甲氧基苯完全溶解后,搅拌溶解,加入69. 4g卩比咯烧丁腈和O. 18g氯化锌，对物料降温至0°C以下，保温，通入HCl气体，通气时间为2h ;物料升温至28°C用150ml纯化水萃取，用纯化水萃取，取水层，将水层加热至50°C,水解lh，水解反应lh，继续升温至100°C蒸馏除去水中残留的氯苯，蒸馏结束；对蒸馏后的物料降温至室温，用60%的氢氧化钠溶液调节pH=13，用260ml的甲基叔丁基醚对水溶液进行萃取，甲基叔丁基醚层用无水硫酸钠干燥24h，干燥后的甲基叔丁基醚层放入三口烧瓶中，搅拌下加热至回流 后开始通入HCl气体，持续时间3h，三口烧瓶内逐步会有大量的固体生成，通气结束后继续搅拌lh，降至室温，抽滤，烘干得盐酸丁咯地尔114. 6g，收率为73 %，外观呈白色粉末。
权利要求
1.一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于包括以下反应步骤(I)室温下，在三口烧瓶内依次加入氯苯、1，3，5-三甲氧基苯，搅拌溶解，再加入吡咯烷丁腈和催化剂，对物料降温至0°C以下，保温，通入HCl气体，通气时间为2h ； (2)将步骤(I)所得反应料升温至25 3(TC，用纯化水萃取，取水层，将水层加热至50°C，水解反应lh，继续升温至10(TC蒸馏除去水中残留的氯苯，蒸馏结束；(3)对蒸馏后的物料降温至室温，用氢氧化钠溶液调节pH至12-14，加入醚类萃取剂进行萃取，醚层用无水硫酸钠干燥24h，干燥后的醚层放入三口烧瓶中，加热回流后开始通入HCl气体，持续3h，析出大量固体，继续搅拌Ih后，抽滤，烘干得盐酸丁咯地尔。
2.根据权利要求I所述的一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述催化剂为氯化锌，所述氯苯、1，3，5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈和氯化锌质量比为10. 8 1 O. 91 0. 0023。
3.根据权利要求I所述的一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述纯化水用量为氯苯体积的20 %。
4.根据权利要求I所述的一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述氢氧化钠溶液浓度为60%，溶液pH为13，所述醚类萃取剂为甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的用量为氯苯体积的35%，所述的加热回流条件为55-58°C。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸丁咯地尔的制备方法，以氯苯、1,3,5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈为原料，在氯化锌催化剂作用下，通过如氯化氢气体反应，再经过纯化水萃取，加热水解后蒸馏出去残留氯苯，最后，由氢氧化钠调节pH，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，氯化氢气体回流反应，析出固体，抽滤，烘干得盐酸丁咯地尔。本发明的优点在于采用本发明制备方法操作简单、成本低、产品收率高，适用于工业化推广应用。
文档编号C07D295/104GK102898404SQ20121038341
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月11日 优先权日2012年10月11日
发明者唐子安 申请人:南通康鑫药业有限公司