作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的氨基咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及组合以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病、特别是过度增殖和/或血管生成病症的药物组合物的用途，其中A、R1、R2、R3和R4如权利要求中所定义。
【专利说明】作为MKNK1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
[0001]本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的氨基咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
[0002]发明背景
[0003]本发明涉及抑制MKNKl激酶(还称为MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和MKNK2激酶(还称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号:MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b_型缺少位于C-端的MAP激酶结合域。MKNKl和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD (Asp-Phe-Asp)基元，其在其他蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人，Structured, 1559-1568，2005 以及 Jauch 等人，EMBO J25, 4020-4032，2006]。MKNKla结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNKl激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNKlb在所有条件下具有低活性，而MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性。[Buxade M 等人，Frontiers in Bioscience5359-5374, 2OO8 年 5 月 I 日]
[0004]MKNK已表现出磷酸化真核起始因子4E (eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白AlOmRNP Al)、多嘧啶片结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[Buxade M 等人,Frontiers inBioscience5359_5374, 2008 年 5 月 I日]。
[0005]eIF4E是在诸多癌症中被扩增的致癌基因，并且仅被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek 等人，Cell Cycle7:16，2466-2471，2008; Ueda 等人，Mol CellBiol24，6539-6549，2004]。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’ UTR区域而效率更低地被翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期素D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人，Cell Cycle7:16, 2466-2471，2008]。
[0006]MKNKl和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”更有效地被翻译的多核糖体形成(即，在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人，Frontiers inBioscience5359-5374, 2008 年 5 月 I 日]。或者，由 MKNK 蛋白磷酸化 eIF4E 可促进 eIF4E从5’帽释放，以至于48S复合物能沿“弱mRNA”移动，从而定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE, Nat Rev Clin Oncol.8 (5): 280-91，2011]。因此，增加的 eIF4E 磷酸化预示了小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res.16 (I): 240-8，2010]。其他数据表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNKl (而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人，GenesCellsl2, 1133 - 1140，2007]。此外，增加的MKNK磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的过表达相关[Chrestensen, C.A.等人，J.Biol.Chem.282，4243 - 4252，2007]。在将 E μ -Myc 转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化(而非激酶死亡)的MKNKl促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，实现了可比较的结果。S209D突变模拟了在MKNKl磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG 等人，Genes Dev.21 (24): 3232-7，2007]。阻断 eIF4E 磷酸化的选择性 MKNK 抑制剂诱导了细胞凋亡并体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek 等人，Cancer Res.71 (5): 1849-57，2011]。总之，经由 MKNK 蛋白活性的 eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。
[0007]W02007/025540A2 (Bayer Schering Pharma AG)涉及取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC Θ抑制剂。
[0008]W020 07/025090A2 (Kalypsis, Inc.)涉及杂环化合物，其可用作有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(Erk)激酶(缩写为“MEK”)的抑制剂。特别地，W02007/025090A2尤其涉及咪唑并[1，2_b]哒嗪。
[0009]W02007/013673A1 (Astellas Pharma Inc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“LCK”)的抑制剂。特别地，W02007/013673A1尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0010]W02007/147646A1 (Bayer Schering Pharma AG)涉及氧代取代的咪唑并[1，2_b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC Θ抑制剂。
[0011]W02008/025822A1 (Cellzome (UK) Ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生物。具体地，W02008/025822A1尤其涉及咪唑并[1，2_b]哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别是可诱导T细胞激酶(缩写为“Itk”)抑制剂。
[0012]W02008/030579A2 (Biogen Idec MA Inc.)涉及白介素-1 (IL-1)受体相关性激酶(缩写为“IRAK”)的调节剂。特别地，W02008/030579A2尤其涉及咪唑并[1，2_b]哒嗪。
[0013]W02008/058126A2 (Supergen, Inc.)尤其涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其作为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。
[0014]W02009/060197A1(Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas(CNIO))涉及咪唑并哒嗪，其用作蛋白激酶抑制剂，例如P頂家族激酶。
[0015]US4, 408, 047 (Merck&C0.，Inc.)尤其涉及具有3_氨基-2-0R-丙氧基取代基的咪唑并哒嗪，其具有β_肾上腺素能阻断活性。
[0016]W003/018020A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.)涉及针对 c-Jun N-端激酶的抑制剂，其包含尤其为咪唑并[l，2-b]哒嗪的化合物。
[0017]W02008/052734A1 (Novartis AG)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。特别地，所述化合物尤其为咪唑并[1，2-b]哒嗪。化合物可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病，并且还可用于治疗由PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。
[0018]W02008/072682A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited)涉及咪唑并[1，2_b]咕嗪衍生物，其具有抑制TNF-α产生的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型中发挥作用。
[0019]W02008/079880A1 (Alcon Research, Ltd.)涉及 6_ 氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪类似物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的P-激酶抑制剂。
[0020]W02009/091374A2 (Amgen Inc.)涉及稠合杂环衍生物。所选的化合物有效地预防和治疗疾病，例如肝细胞生长因子(“HGF”)疾病。
[0021]名为“Structural Basis of Inhibitor Specificity of theProtooncogeneProviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1)Kinase”的文章在J.Med.Chem.，2005,48, 7604-7614中，并尤其公开了作为抑制剂结构用于其中所述的研究的咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0022]名为“Discoveryof Mitogen-Activated Protein Kinase-1nteractingKinaselInhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual ScreeningApproach”的文章在J.Med.Chem.，2010, 53, 6618-6628中，并尤其在表1中公开了一些作为被确认为MKNK-1抑制剂的化合物的具体咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0023]名为“Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinaseblockseukaryotic initiation factor4E phosphorylation and suppresses outgrowthofexperimental lung mestastases” 的文章描述在 Cancer Res,2011 年 3 月 I日，11，1849-1857中，并尤其公开了已知的抗真菌剂尾孢酰胺(Cercosporamide)是MKNKl抑制剂。
[0024]然而，上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的如本文所定义的本发明通式(I)的特定的取代的氨基咪唑并哒嗪化合物，即，咪唑并[I, 2-b]哒嗪基部分，其:`[0025]-在其3-位具有选自以下的任选取代的取代基:
[0026]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
2.权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: A表示选自下列的基团:
3.权利要求1或2的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: A表示选自下列的基团:
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: A表示选自下列的基团:
5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中:A表示选自下列的基团:
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其选自: (2R)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_6_基]氧基}丙-1-胺，(2S)-1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}-3_苯基丙-2-胺， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-2-胺， (2S)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基} 丁-1-醇， (2S)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙_1_胺， (2R)-1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙_2_胺， 2-氨基-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙-1-醇， 3-氨基-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙_1_醇， (2S)-1-{[3_(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}_3-(1Η-吲哚_3_基)丙-2-胺， 3-{[3-(1_苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}-2，2_二甲基丙_1_胺， 3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基} 丁-1-胺， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氧基}己-2-胺，2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}乙醇， 3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}丙-1-醇， 3-{[3-(1_苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基氟苯基)丙-1-醇， (2R)-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_6_基]氨基}丙-1，2-二醇， (2S)-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[ l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}丙-1，2-二醇， (IR)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}_1_苯基乙醇，(IS)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1-苯基乙醇，(lR)-2-{[3-(l-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}_1_(批啶-3-基)乙醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-2-苯基丙-2-醇， 2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1-(吡啶-2-基)乙醇， (+)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1_环丙基乙醇， (-)-2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1_环丙基乙醇， (+)-2-{[3-(1_苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1_(四氢-2H-吡喃-4-基)， (-)-2-{[3-(1_苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1_(四氢-2H-吡喃-4-基)， 1-环丙基-2-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1，2_b]哒嗪-6-基]氨基}乙醇， (IR)-2-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶_2_基)咪唑并[1，2_b]哒嗪_6_基]氨基} -1-苯基乙醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基} 丁-2-醇， 1-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_6_基]氨基}丁 -2-醇， 1-氨基-3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}丙-2-醇，2_{[3-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪_6_基]氨基}-1_(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-3_甲基丁-2-醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-3，3- 二甲基-丁 -2-醇， (IS)-2-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1，2_b]哒嗪_6_基]氨基} -1-苯基乙醇， 1-(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-2-羟基丙基)吡咯烷-2-酮， 2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1-环己基乙醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-3-(吗啉-4-基)丙-2-醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇， 1-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-3-(批咯烷-1-基)丙-2-醇，以及 2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-1-(4-氟苯基)乙醇。
7.制备权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤:使通式(V)的中间体化合物:
8.权利要求1-6中任一项的通式⑴的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
9.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
10.药物组合物，其包含: -一或多种选自权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及 -一或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。
11.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
12.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
13.权利要求8、11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1途径介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
14.通式(V)的化合物:
15.权利要求14的化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的用途。
【文档编号】C07D487/04GK103687858SQ201280035372
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月17日
【发明者】K·艾斯, F·普勒, L·措恩, A·肖尔茨, P·利瑙, M·J·格诺特, U·伯默, J·京特, J·方黑内尔, D·科尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司