一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说是涉及一种嘧啶类化合物及制备方法、和应用。本发明的目的在于提供一种新的、工业化成本低且易于实现的，替卡格雷合成方法，通过创造性的选用式Ⅵ化合物合成替卡格雷，整个生产工艺效率高，反应副产物少，后期纯化工艺简单，工业化推广价值高。
【专利说明】一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说是涉及一种嘧啶类化合物及制备方法、和应用。
【背景技术】
[0002]替卡格雷是阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌吟2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再进行手术的病人尤为适用。
[0003]研究结果显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第二阶段试验针对的是冠状动脉搭桥患者的用药，结果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件发生率较高，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。
[0004]
【权利要求】
1.一种嘧啶类化合物，其特征是:所述嘧啶类化合物具有式VI所示结构，
2.—种权利要求1所述嘧啶类化合物的制备方法，其特征是，所述化合物VI的合成路线为:
3.一种嘧啶类化合物，其特征是:所述嘧啶类化合物具有式VIII所示结构，
4.一种权利要求3所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征是:所述化合物VIII的合成路线为:
5.一种权利要求1所述的嘧啶类化合物在制备替卡格雷中的应用，其特征是，由化合物VI制备化合物I的合成路线如下:
6.根据权利5所述的嘧啶类化合物在制备替卡格雷中的应用，其特征是反应的具体条件如下:(1)所述第一步中，将式VII化合物和式VI化合物溶于有机溶剂，在碱的存在下，于 0-50°C进行反应得到化合物V，其中式VII化合物:式VI化合物:碱的摩尔比为1:(1-2): (1-4);所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或几种；所述有机溶剂独立且任意的选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、DMS0、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈中的一种或相溶的几种；(2)所述第二步中，将亚硝酸化合物的水溶液加入式V化合物的溶液中，加入或者不加酸，在25-80°C进行反应得到式III化合物，其中式V化合物:亚硝酸化合物:酸的摩尔比为 I:(1-5):(0-10);所述亚硝酸化合物为亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯中的一种；所述酸为醋酸、 盐酸、硫酸中的一种；所述有机溶剂独立且任意的选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈中的一种或相溶的几种；(3)所述第三步中，将式化合物IV和化合物III溶于溶剂，在碱的存在，在10-80°C进行反应生成式II化合物，其中式III化合物:式IV化合物:碱的摩尔比为1:(1-2):(1-4);所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、 二异丙基乙胺中的一种或几种；所述有机溶剂独立且任意的选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈中的一种或相溶的几种；(4)所述第四步中，将式VI化合物溶于溶剂，在酸的存在下，在0-50°C进行；所述酸为盐酸、硫酸、醋酸、三氟甲磺酸等；所述有机溶剂独立且任意的选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、水中的一种或相溶的几种。`
【文档编号】C07D239/60GK103588712SQ201310555035
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日
【发明者】陈本顺, 周长岳, 江涛 申请人:南京欧信医药技术有限公司