酰胺类化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一类式a的酰胺类化合物及其制备方法。所述的式a化合物(其中，R1同说明书中所述定义)为新化合物，是用于静脉栓塞相关疾病的化合物c在合成中产生的有关物质，可用作化合物c质量控制中有关物质的对照品或者标准品，从而有利于化合物c的药品质量控制。。
【专利说明】酰胺类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酰胺类化合物及其制备方法。属于医药合成领域。
【背景技术】
[0002] 深静脉栓塞形成大都发生于制动状态，尤其是骨科大手术。致病因素有血流缓慢、 静脉壁损伤和高凝状态三大因素。髋关节周围骨折术后和髋、膝关节置换术后易发生深静 脉血栓（DVT)，若治疗不及时，极有可能导致患者的下肢功能丧失，严重者可能会形成肺栓 塞（PE)而致死。因此，静脉栓塞相关疾病日益成为危害健康的疾病，抗凝治疗是必不可失 的措施。
[0003] 化合物c是由德国拜耳公司与美国强生公司联合开发研制的第一个口服直接Xa 因子抑制剂。已在欧盟、美国和中国等多个国家批准上市。临床上批准用于预防择期全髋 关节或全膝关节手术成年患者静脉血栓的形成，降低非瓣膜性房颤患者脑卒中风险，还可 用于治疗深静脉血栓（DVT)或肺栓塞（PE)以及预防DVT和PE复发。
[0004]
【权利要求】
1. 一种式a的化合物，
其中，Ri选自5_氣喔吩_2_撰基、4_氣喔吩_2_撰基、3_氣喔吩_2_撰基、4, 5_二氣 噻吩-2-羰基，并且&上的羰基与氮连接；优选地，&选自5-氯噻吩-2-羰基、4, 5-二氯 喔吩_2_撰基；更优选地，为5_氣喔吩_2_撰基。
2. 权利要求1所述的化合物的制备方法，包括将式b的化合物与式e的 4-{4-[(5S)-5-(氨甲基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐在溶剂 中和缩合剂存在下反应制得式a化合物的步骤，
其中，所述的&同权利要求1所述定义。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其中所述的缩合剂选自EDOHC1 (即1-(3-二甲 氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）、⑶I (即N，Ν' -羰基二咪唑）、HOBT (即1-羟基苯并 三唑）或DMAP (即4-二甲氨基吡啶）；优选地，所述的缩合剂为EDC · HC1。
4. 根据权利要求2 - 3所述的制备方法，其中所述的溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲 烷、甲苯、Ν，Ν-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或几种；优选所述的溶剂为二氯甲烷与 Ν，Ν-二甲基甲酰胺比例为1:1的混合溶剂。
5. 根据权利要求2 - 4所述的制备方法，其中，所述溶剂使用的量为lg化合物b采用 8-10mL 溶剂。
6. 根据权利要求2 - 5所述的制备方法，其中，所述化合物b/所述缩合剂的用量摩尔 比为 1:1-1:1. 2。
7. 根据权利要求2 - 6所述的制备方法，其中，所述化合物b/化合物e的摩尔比为 1:1。
8. 根据权利要求2 - 7所述的制备方法，其中，所述反应的反应温度为0°C -50°C，优选 反应温度为〇°C -25°C。
9. 根据权利要求2 - 8所述的制备方法，其中还包括由式c化合物制得式b化合物的 步骤，所述步骤中，式c化合物水解得到式d化合物，式d化合物酰胺化得到式b化合物，
其中，所述的Ri同权利要求1所述定义。
10. -种如权利要求1所述的式a的化合物的用途，其中，该化合物用作化合物c质量 控制中有关物质的对照品或者标准品。
【文档编号】C07D413/14GK104098558SQ201410351314
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月22日 优先权日:2014年7月22日
【发明者】王晓东, 潘璐, 屠永锐, 徐爱民, 纪九胜, 蒋天行, 张涛, 韩强, 钟静芬 申请人:常州市第四制药厂有限公司, 上海医药工业研究院