一种福莫司汀的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，该方法包括：1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；反应介质包括水；将式(II)所示化合物进行亚硝化，得到福莫司汀。本发明所提供的方法可以制备收率大于25％、纯度高达99.73％的福莫司汀。此外，以卡莫司汀为原料，代替剧毒液体试剂2-氯乙基异氰酸酯原料，实现了福莫司汀的绿色合成，更适于工业化生产。
【专利说明】一种福莫司汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学【技术领域】，更具体地说，是涉及一种福莫司汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 福莫司汀，化学名称为（R，S)_二乙基{1-[3-(2_氯乙基）-3_亚硝基脲]乙基}磷 酸酯，英文名称为Fotemustine，商品名"武活龙"，分子式为C 9H19C1N305P，具有式（I)结构。
[0003]
【权利要求】
1. 一种福莫司汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a) 1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式（II)所示 化合物；所述反应介质包括水； b) 将式（II)所示化合物进行亚硝化，得到福莫司汀；
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应介质还包括有机溶剂。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋 喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的体积比为 (0· 1 ?10) :1。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述1-氨基乙基磷 酸二乙酯与所述卡莫司汀的摩尔比为（1?6) :1。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述胺解反应的反应 温度为20°C?65°C，反应时间为lh?10h。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述亚硝化的反应溶 剂为甲酸或乙酸。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述亚硝化的温度为 0°C?10°C，反应时间为0. 5h。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括：对所述福莫司 汀进行重结晶。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、丙 酮、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或多种。
【文档编号】C07F9/40GK104119381SQ201410369967
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】王淑娟, 贾志丹, 张华 , 徐昊, 柳大勇 申请人:国药一心制药有限公司, 长春工业大学