一种tmc-435重要中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种TMC-435重要中间体的制备方法，其步骤为：1、化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C;2、化合物C经付克酰基化反应得化合物D;3、化合物D经铁粉还原为氨基化合物-中间体I;4、化合物E经羰基a-位溴化反应得化合物F;5、化合物F与硫脲环合得化合物G;6、化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H;7、化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J;8、化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体II;9、中间体II与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体I经f酰化反应得化合物L;10、化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A。本方法生产成本、设备要求低，工艺稳定性高。
【专利说明】-种TMC-435重要中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其是一种TMC-435重要中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] TMC-435重要中间体，化学名：4_羟基-2- (4-异丙基噻唑-2-基）-7-甲氧 基-8-甲基喹啉，美国化学文摘登录号CAS :923289-21-8,具有式A结构式：
[0003]
【权利要求】
1. 一种式A所示TMC-435重要中间体的制备方法，
其特征在于：（1)化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C :
(2) 化合物C经付克酰基化反应得化合物D :
(3) 化合物D经铁粉还原为相应的氨基化合物-中间体I :
(4) 化合物E经羰基α -位溴化反应得化合物F :
(5) 化合物F与硫脲环合得化合物G :
(6) 化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H :
(7) 化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J :
(8) 化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体II :
(9) 中间体II与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体I经N-酰化反应得化合 物L :
(10) 化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A :
〇
2.根据权利要求1所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述的方 法步骤为：（1)将化合物B和相转移催化剂加入到碱溶液中，搅拌下滴加硫酸二甲酯，常温 反应至结束，分离后得到固体状化合物C ; (2) 将化合物C溶解在无水有机溶剂中，冰浴条件下加入Lewis酸催化剂，搅拌均匀后 滴加乙酰氯，滴毕控温反应至结束；经萃取、分离，得到固体状化合物D ; (3) 在水、以及可与水混溶的有机溶剂中依次加入还原铁粉、氯化铵和化合物D，升温 回流反应至结束；分离、萃取，脱去萃取溶剂后得到粉末状中间体I ; (4) 将化合物E溶于有机溶剂中，冰浴条件下滴加溴素，控温反应至结束；经萃取、脱去 萃取溶剂后得到液态化合物F ; (5) 依次将硫脲、化合物F加入到有机溶剂中，升温回流反应至结束；脱除有机溶剂，力口 碱溶液调pH为碱性,经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物G ; (6) 将溴化物溶于有机溶剂中，冰浴条件下，依次滴加亚硝酸叔丁酯、化合物G，控温反 应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物H ; (7) 将化合物H溶于有机溶剂中，搅拌下加入氰化亚铜，高温反应至结束；经萃取、分 离、脱去萃取溶剂后得化合物I和J的混合液； (8) 将碱溶液加入到化合物I和J的混合液中，高温反应至结束；有机溶剂萃取、分液； 得到的水层调PH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得到液态化合物-中间体II ; (9) 将中间体II溶于有机溶剂中，低温条件下滴加酰氯试剂，反应至无气泡产生时升温 反应至结束，去除有机溶剂后得到化合物K ;化合物K溶于有机溶剂中，加入中间体I，控温 反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物L ; (10) 将化合物L溶于有机溶剂中，搅拌溶解后加入强碱，升温反应至结束；调pH为酸 性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物A。
3. 根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步 骤（1)中：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱溶液 的质量分数为5?30%;所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述化合物B、硫酸二甲酯、碱 与相转移催化剂的摩尔比为1. 〇: (1. 〇?5. 0) : (I. 0?5. 0) : (0· 01?0· 3); 所述步骤（2)中：所述酰基化反应温度为0?40°C，反应时间为4. 0?10. 0小时；所 述无水有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和硝基甲烷中的一种或几种；所述Lewis酸催 化剂为三氯化铝、三氯化铁和无水四氯化锡中的一种或几种；所述化合物C、乙酰氯与催化 剂的摩尔比为1. 〇: (I. 〇?5. 0) : (I. 0?5. 0); 所述步骤（3)中：所述还原反应在回流温度下进行，反应时间为0. 5?3. 0小时；所述 化合物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为I. 0: (2. 3?4. 0) : (2. 0?5. 0)。
4. 根据权利要求3所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤 (1)中：所述的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱溶液的质量分数为10?25%;所述化 合物B、硫酸二甲酯、碱与相转移催化剂的摩尔比为1. 0: (2. 0?4. 0) : (2. 0?4. 0) : (0. 1? 0.2)； 所述步骤（2)中：所述酰基化反应温度为0?30°C，反应时间为5. 0?8. 0小时；所述 无水有机溶剂为二氯甲烷和/或1，2-二氯乙烷；催化剂为三氯化铝和/或三氯化铁；所述 化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1. 0: (I. 0?4. 0) : (I. 0?4. 0); 所述步骤（3)中：所述可与水混匀的有机溶剂为小分子脂肪醇或四氢呋喃；所述化合 物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1. 0: (2. 5?3. 5) : (2. 5?3. 5)。
5. 根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤 (4)中：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；反应温度为O? 20°C ;反应时间为I. O?4. O小时；化合物E与溴素的摩尔比为L 0: (I. O?3. 0); 所述步骤（5)中：所述环合反应在回流温度下进行，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷 和乙酸乙酯中的一种或几种；反应时间为0. 5?3. 0小时；化合物F与硫脲的摩尔比为 1. 0: (I. 0 ?3. 0); 所述步骤￠)中：所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷和/或1，2-二氯乙烷；反应温度为 0?30°C ;溴化物为溴化铜和/或溴化亚铜；化合物G、溴化物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为 1. 0: (I. 0 ?2. 0) : (I. 0 ?2. 5)。
6. 根据权利要求5所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤 ⑷中：有机溶剂为甲醇和/或乙醇；反应温度为5?15°C ;反应时间为I. 0?3. 0小时； 化合物E与溴素的摩尔比为1. 0: (I. 0?2. 0); 所述步骤（5)中：所述环合反应在回流温度下进行，有机溶剂为甲醇和/或乙醇；反应 时间为0. 5?2. 0小时；化合物F与硫脲的摩尔比为1. 0: (I. 0?2. 0); 所述步骤（6)中：有机溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；溴化物为溴化铜；反应温度为0? 25°C ;化合物G、溴化物、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为L 0: (L 0?L 5) : (L 0?2. 0)。
7. 根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤 (7)中：所述反应在回流温度下进行，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和 /或四氢呋喃；反应时间为2. 0?6. 0小时；化合物H与氰化亚铜的摩尔比为1. 0: (I. 0? 4.0)； 所述步骤（8)中：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和甲醇钠中的一种或 几种；反应时间为2. 0?6. 0小时；化合物I与碱的摩尔比为1. 0: (8. 0?15. 0)。
8. 根据权利要求7所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步 骤（7)中：所述反应有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；反应时间为 3. 0?5. 0小时；化合物H与氰化亚铜的摩尔比为1. 0: (I. 0?3. 0); 所述步骤（8)中：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；反 应时间为3. 0?5. 0小时；化合物I与碱的摩尔比为1. 0: (9. 0?13. 0)。
9. 根据权利要求1 一 8任意一项所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征 在于，所述步骤（9)中：所述酰氯化反应阶段，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷和/或1，2-二氯 乙烷；酰氯试剂为草酰氯、三氯氧磷和/或氯化亚砜；反应时间为I. 〇?5. 0小时；中间体 II与酰氯试剂的摩尔比为1. 〇: (I. 〇?4. 0); 所述酰胺化反应阶段，反应温度为30?120°C;反应时间为0. 5?2. 0小时；中间体II 与中间体I的摩尔比为1. 〇: (〇. 5?3. 0); 所述步骤（10)中：所述反应在回流温度下进行，有机溶剂为叔丁醇、四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧 化钠和氢氧化钾中的一种或几种；化合物L与强碱的摩尔比为1. 0: (I. 0?3. 0)。
10. 根据权利要求9所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步 骤（9)中：所述酰氯化反应阶段的有机溶剂为甲苯和/或二氯甲烷；反应时间为1. 5?4. 0 小时；中间体II与酰氯试剂的摩尔比为1.0:(1. 5?3.0); 所述酰胺化反应阶段的反应温度为30?100°C ;反应时间为0. 5?2. O小时；中间体 II与中间体I的摩尔比为1. 〇: (〇. 8?1. 5); 所述步骤（10)中：所述有机溶剂为叔丁醇和/或四氢呋喃；所述强碱为叔丁醇钾和/ 或叔丁醇钠；化合物L与强碱的摩尔比为1. 0: (1. 5?2. 0)。
【文档编号】C07D417/04GK104211696SQ201410411979
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月20日 优先权日:2014年8月20日
【发明者】尚振华, 安辰红 申请人:河北科技大学